Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2008

Без оценки нет прогресса.
Лорд Кельвин

Предпосылки исследования
Ближайшими (тактическими) целями лечения шизофрении являются нивелировка психопатологических симптомов (включая непсихотические и когнитивные), улучшение безопасности и переносимости, отдаленными (стратегическими) – поддержание и улучшение независимого бытового и социального функционирования пациента (выздоровление), удовлетворенность жизнью в целом и целевой помощью, в частности, снижение бремени заболевания на семью и общество вопреки и на фоне хронического заболевания, что определяет ресурсосберегающий потенциал (актуальный в свете огромного медико-социального бремени шизофрении) любого терапевтического вмешательства. Именно поэтому многоуровневая оценка результатов лечения шизофрении включает клинические (ремиссия, рецидив и регоспитализация, нежелательные действия), реабилитационные (уровень социально-трудового функционирования), гуманистические (качество жизни) и экономические аспекты (И.Я.Гурович, Е.Б.Любов, 2003; P.Lalonde, 2003; A.Lehman, 1999; R.Liberman и соавт., 2002; H.Nasrallah и соавт., 2005). Важным путем улучшения результатов психиатрической помощи служит сближение показателей действенности фармакотерапии, определяемой в “идеальной” среде рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и ее клинической эффективности (мало изученной) в условиях повседневной клинической практики. Научное решение проблем клинического управления психическоим расстройством вытекает из наблюдений в неэкспериментальных условиях, определяемых взаимодействием природы, людей, технологических артефактов. Хорошо спланированное наблюдательное исследование служит дополнением РКИ (NICE, 2002) и отражает реальное ресурсопотребление. Описательное (обсервационное) исследование направлено на определение клинической и экономической эффективности лечения (И.Я.Гурович, Е.Б.Любов, 2003; A.Healey и соавт., 2000).
The Electronic Schizophrenia Treatment Adherence Registry (e-STAR) – продолжающееся международное многоцентровое проспективное наблюдательное двухлетнее изучение клинической и экономической эффективности лечения больных шизофренией и шизоаффективным расстройством Рисполептом Конста (РК) и пероральными антипсихотиками (ПА), назначенных пациенту в обычных условиях психиатрической практики.
Цель исследования – создание обширной электронной базы данных о результатах долговременного лечения популяции больных, репрезентативной для повседневной практики, для фармакоэкономического анализа, разработки клинического алгоритма лечения шизофрении, основанного на доказательствах (анализ результатов, сравнение когорт и подгрупп пациентов объективизирует процесс принятия решения о выборе лечения), формирования стратегии целенаправленного внедрения новых ресурсосберегающих лекарственных стратегий в повседневную клиническую практику. Прагматическая информация о клинической эффективности и реальных затратах на лечение может указать пути снижения многообразного бремени шизофрении через рациональное распределении “всегда ограниченных” (тезис Всемирной организации здравоохранения) медицинских ресурсов (при снижении потребности в ресурсоемкой больничной помощи может быть улучшено обеспечение фармацевтического бюджета внебольничных психиатрических учреждений).

Материалы и методы
e-STAR использует надежную web-основанную технологию сбора данных в естественных условиях клинической практики (табл. 1).


Не предусмотрено формализованных диагностических процедур, жестких критериев включения и исключения, рандомизации, особых решений о лечении, клинической оценки, требующей особого обучения персонала, в связи с чем популяция репрезентативна для обычной клинической практики за счет охвата более широкой популяции больных разных стран и географических регионов с разными организацией психиатрической помощи и алгоритмами ведения больных, что отражается на модели фармакотерапии вне обычного проведения РКИ. Клиническое ведение больного и принятие решения об индивидуализированном выборе, применении или замене препарата возложены на лечащего врача в амбулаторных или стационарных условиях. Электронная база данных охватывает ретроспективно 12 мес до начала нового лечения и проспективно 24 мес лечения антипсихотическими препаратами. Изменения каждого пациента оцениваются через 3 мес. Фиксируются демографические характеристики пациентов, причины назначения (табл. 2) и отмены антипсихотического лечения, характеристики расстройства по шкалам CGI-S (клинического общего впечатления о тяжести расстройства), GAF (общая оценка функционирования) (табл. 4), параметры госпитализации (больничный или амбулаторный статус больного, частота и длительность стационирования, включая 12 мес до начала нового лечения).




Проспективно оцениваются приверженность лечению (комплаенс), применение дополнительных лекарственных средств, клиническое ухудшение, удовлетворенность лечением пациента и врача, переносимость и безопасность лечения.

Социально-демографические и клинические характеристики
Начало набора пациентов (не завершен) – октябрь 2003 г. Амбулаторные и больничные пациенты (в базе данных более 4000) австралийской, бельгийской, испанской, канадской, голландской, немецкой, шведской когорт. Средний возраст пациентов в когортах – около 40 лет, чаще (до 70%) мужчины, больные шизофренией (75–85%) с длительностью процесса после верификации диагноза около 10 лет (N.Costigan и соавт., J.Olivares и соавт.; J.Pecenak и соавт.) с умеренными отличиями когорт. Наиболее отличны доли больничных пациентов при назначении РК: более 50% в бельгийской и австралийской когортах (J.Olivares и соавт.; J.Peuskens и соавт.), тогда как канадская когорта (N.Costigan и соавт.) состоит из амбулаторных больных. Начальные показатели CGI-S и GAF пациентов указывают на выраженную умеренную тяжесть расстройств и серьезное снижение социально-трудового функционирования, включая проблемы обучения (N.Costigan и соавт.; J.Olivares и соавт.; J.Pecenak и соавт.; J.Peuskens и соавт.). Так, судя по обобщенным данным 6 стран, показатели CGI-S и GAF соответствовали 4,61±1,0 (5–7 баллов у 54% пациентов) и 46,9±14,9 балла (40–50 баллов: серьезное нарушения функционирования) соответственно (J.Olivares и соавт.).
Пациенты, получающие РК, дольше страдали шизофренией, чем получающие пероральные формы нейролептиков в испанской когорте (J.Olivares и соавт., 2007); часто (не менее 3 раз в последние 4 года) были госпитализированы, инвалидизированы (J.Dies и соавт.). В Австралии незанятые мужчины, не соблюдающие режим лечения (обычно пероральные атипичные антипсихотики – АА), умеренно тяжелая шизофрения или шизоаффективное расстройство, госпитализированные в последние 12 мес (T.Lambert и соавт.). Большинство пациентов до перехода на РК лечились АА или депонированными формами нейролептиков (ДФН): в Австралии, например, 80% (29% более чем одним) и 34% соответственно (T.Lambert и соавт.).
Через 12 мес 65% пациентов когорты Чехии и Словакии, через 3 мес 90% пациентов канадской когорты получали неизменные дозы РК. Средняя доза РК через 12 мес лечения в австралийской когорте составила 40 мг. Следует отметить, что фактически не применяются дозы РК 75 мг, увеличивающие риск экстрапирамидных расстройств (ЭПР) без прироста эффективности по сравнению с дозой 50 мг (S.Keith и соавт., 2004; N.Keks и соавт., 2007) табл. 3.



Результаты лечения
Существенное уменьшение тяжести расстройства (от тяжелого и умеренного до умеренного и легкого), достигнутое в первые 3 мес лечения (N.Costigan и соавт.; J.Pecenak и соавт.; J.Peuskens и соавт.), сохранено в последующие 15 мес (J.Peuskens и соавт.). Доли тяжелых и очень тяжелых пациентов (CGI-S, 5–7 баллов) снижены с 53 до 18%, а легкобольных (CGI-S, 1–3 балла) – увеличена с 13 до 49% за то же время. В течение 12 мес лечения РК произошло существенное снижение выраженности заболевания с 4,7 до 3,0 (J.Pecenak и соавт.). Ремиссия в настоящее время определена легкой выраженностью (не более трех баллов по шкале PANSS) ключевых симптомов шизофрении (бред, необычное содержание мыслей, галлюцинаторное поведение, концептуальная дезорганизация, манерность и поза, уплощенный аффект, социальная отгороженность, аспонтанность) или ниже уровня, необходимого для диагностики расстройства по DSM-IV, не нарушающих мышление, социальные связи и поведение, т.е. общее функционирование пациента в течение 6 мес и более (N.Andreasen и соавт., 2005). Вероятность ремиссии снижается при длительном течении шизофрении, но риск рецидива сохраняется и по достижении ремиссии. Более короткая продолжительность заболевания, враждебное поведение, злоупотребление психоактивными веществами (ПАВ) связаны с большим риском рецидива. За 12 мес доля ремиттированных больных (включая изначально стационированных) возросла с 2 до 38% без существенного прироста после 3-го месяца; с учетом временного критерия 22% к концу 12 мес (1% в начале лечения) при кумулятивном увеличении доли между 9 и 12-м месяцем (J.Pecenak и соавт.). В обширном проспективном наблюдательном европейском исследовании Schizophrenia Outpatient Health Outcomes (SOHO) 65% пациентов ремиттированы в течение 3 лет катамнеза (J.Haro и соавт., 2006). Сходные результаты (21–31% стабилизированных пациентов достигали ремиссии в течение 12 мес лечения РК) получены ранее в открытых исследованиях (W.Kissling и соавт., 2005; R.Lasser. и соавт., 2005). Повышение шанса выписки пациента из больницы и сокращения лечения в стационаре отмечены в первые 3 мес терапии (N.Costigan и соавт.). Уровень регоспитализации на фоне РК составляет 17% в течение 18 мес лечения РК (J.Peuskens и соавт.), менее чем при лечении пероральными АА в “идеальных” условиях РКИ (S. Leucht и соавт., 2003). Снижение риска регоспитализаций происходит в течение 12 мес лечения (J.Pecenak и соавт., 2007). В австралийской когорте 30 и 83% пациентов госпитализированы за последние 3 и 12 мес до начала лечения РК соответственно, причем 41% неоднократно. Доля госпитализированных к началу лечения составила 48%, лишь 17% больных находились в больнице в течение первых 3 мес лечения РК, снижены длительность госпитализации в пересчете на амбулаторного пациента с 6 до 3 дней и частота регоспитализаций с 1,3 за год до начала лечения до 0,6 в течение 12–18 мес лечения РК (B.Emmerson и соавт.; T.Lambert и соавт.).
Суицидальные идеи, насилие и самоповреждения – серьезные последствия шизофрении, и любое вмешательство, снижающее их риск, связано с пользой для пациента, психиатрических служб и общества (табл. 5).


Более половины больных думали о прекращении жизни или совершали попытки самоубийства и 10% его совершают. Пожизненный риск суицидов – 10–15% (V.Kontaxakis и соавт., 2005); каждый пятый стационарный больной острой шизофренией отмечает суицидальные мысли в последние 2 нед (Haw и соавт., 2005), что строго связано с депрессией. Тенденция к самоповреждению – предиктор суицида (Haw и соавт., 2005). Проявления насилия как результат взаимодействия клинических, межличностных, социально-средовых факторов стигматизируют больных и болезнь. Насилие как нередкое основание госпитализации и принудительного лечения увеличивает медицинские и социальные потери. Несоблюдение режима лечения повышает риск этих поступков.
Склонность к самоповреждению в когортах невысока изначально, в отличие от агрессивного и суицидального поведения. Улучшение отмечено по достижении РК терапевтического уровня (ранний этап терапии) и кумулируется в дальнейшем.
Сравнение РК с ПА проведено на материале испанской когорты (J.Dies и соавт.) пациентов, получающих РК (1333, или 83%) и ПА (268, или 27%). Существенно больше получающих РК продолжают 12-месячное лечение, чем ПА (84 и 60% соответственно), причем риск прекращения терапии на фоне ПА выше более чем в 3 раза; длительность госпитализации больше на 19 дней при лечении ПО, выше риск регоспитализации; преимущества РК выявлены в аспекте улучшения функционирования с 6-го месяца и нарастают при продолжении лечения (J.Dies и соавт.).
Функционирование больных улучшено до удовлетворительного уровня за 18 мес лечения РК (J.Peuskens и соавт., 2007), особенно в первые 3 мес (N.Costigan и соавт.; J.Pecenak и соавт.; J.Peuskens и соавт., 2007) с выходом на плато в дальнейшем. Подчеркивается взаимосвязь симптоматического и функционального улучшения (R.Liberman и соавт., 2002; H.Nasrallah, R.Lasser, 2006). Дальнейшее улучшение происходит при подключении целевых реабилитационных мероприятий (заложены как интегральная часть современных алгоритмов биопсихосоциального лечения шизофрении).

Оптимизация фармакотерапии
“Ключевые” симптомы шизофрении нередко связаны с тревожными и депрессивными расстройствами. По определению, в структуру шизоаффективного расстройства входит аффективный регистр поражения, в связи с чем наряду с антипсихотиками клинически оправдано назначение антидепрессантов, нормотимиков (входят в алгоритм лечения шизоаффективного расстройства), бензодиазепинов. Последние, как и корректоры, назначаются и в связи с ЭПР. Полифармация распространена в повседневной практике в разных странах (табл. 6).


Количество психотропных препаратов различных классов косвенно отражает полиморфизм состояния пациента (И.Я.Гурович, Е.Б.Любов, 2003), но чаще нерациональную фармакотерапию в повседневной практике. Вместе с тем применение АА, возможно, с более широким спектром симптоматического эффекта и низким риском ЭПР гармонизирует терапию (И.Я.Гурович, Е.Б.Любов, 2003), что снижает риск межлекарственного взаимодействия, упрощает схему приема препаратов (потенциал повышения комплаенса) и удешевляет лечение. Снижение частоты полифармации отмечено при лечении РК в течение 12 мес (J.Pecenak и соавт.).
Доля сопутствующих РК антипсихотиков закономерно снижена, так как, по рекомендациям применения РК (http://emc.medicines.org.uk/emc/industry/default.asp.page=displaydoc.asp&documentid=9939), “прикрытие” пероральными формами рекомендовано в первые 3 нед после назначения РК с последующей их отменой. В течение 18 мес лечения РК 41% пациентов австралийской когорты получали дополнительно антипсихотики (в начале лечения 79%), возможно, в связи с изначально малой дозой РК (B.Emmerson и соавт.). Через 6 мес доля монотерапии РК была увеличена в объединенной когорте на 50%, происходит достоверное снижение потребности в психотропных препаратах (помимо антипсихотиков) с 3-го месяца лечения РК, но затем определенные классы препаратов более востребованы. В открытых исследованиях или в повседневной практике большинство пациентов получают дополнительные психотропные препараты (W.Fleischhacker и соавт., 2005; M.Olfson и соавт., 2007). Рост потребления антидепрессантов происходит по мере удлинения курса лечения, возможно, в связи с выявлением депрессии при редукции более тяжелых (психотических) расстройств. Частота назначений соматотропных препаратов указывает на физическую отягощенность пациентов, избегаемых РКИ.

Удержание пациентов на лечении (табл. 7)


Систематическое лечение АА с их, возможно, более широким симптоматическим эффектом способствует достижению ремиссии (выздоровлению) больных шизофренией (R.Liberman и соавт., 2002; H.Nasrallah, R.Lasser, 2006), но прекращение терапии – ключевой фактор риска рецидива (обострения) шизофрении, тогда как удержание больных на лечении – ключевое требование поддерживающей терапии, снижающей риск рецидивов, улучшить долговременный прогноз лечения (H.Nasrallah, 2007), открывая шлюзы психосоциальным реабилитационным программам (И.Я.Гурович и соавт., 2004; H.Nasrallah, 2007).
Результаты терапии шизофрении в РКИ традиционно сфокусированы на изменениях показателей измерительных шкал. Альтернативный подход общей оценки эффективности – уровень обрыва терапии как интегрированного результата решения врача и пациента применен в рандомизированном длительном изучении ряда ПА CATIE (J.Lieberman и соавт., 2005) с минимальными критериями исключения, позволяющими рассматривать выборку более репрезентативной для повседневной практики, чем традиционные РКИ. Пациенты испанской когорты (J.Olivares и соавт.) существенно дольше лечились РК, чем ПА: в течение 1 и 2 лет (исследование завершено) – 86 и 82% и 77 и 63% соответственно. Различия в удержании больного на лечении РК и ПФ отмечены рано и нарастают по мере увеличения периода лечения. Если в исследовании CATIE кумулятивный показатель прекращения или изменения терапии за 18 мес лечения достиг “заоблачных” 74%, то в нерандомизированном e-STAR за то же время он составил 17% для РК и 31% для ПА. Пациенты, получающие последние, в 2,3 раза вероятнее прервут лечение, чем принимающие РК, и в 6 раз вероятнее в связи с проблемами комплаенса. Факторами риска обрыва терапии служат применение антидепрессантов в начале лечения (депрессия – известный фактор несоблюдения режима лечения), функциональные расстройства (непрямой показатель выраженности когнитивных расстройств), количество изменений антипсихотиков за 1 год до начала данного лечения (косвенно свидетельствует о низкой клинической эффективности фармакотерапии). Данные соответствуют открытым исследованиям в Европе и Канаде: 65% из 615 стабилизированных больных шизофренией получали РК в течение 1 года (W.Fleischhacker и соавт., 2003).
Различия в уровнях прекращения лечения могут быть связаны с различиями пациентов в начале лечения, лечебной практикой. Риск обрыва лечения в австралийской когорте повышен у молодых (до 30 лет) пациентов, при клиническом ухудшении в первые 90 дней лечения; умеренную роль имеет больничный или амбулаторный статус пациента (B.Emmerson и соавт.).
Четверть отсева связана с неудовлетворительным эффектом лечения РК в Австралии и Испании (J.Olivares и соавт.), но на порядок меньшим в Бельгии (J.Peuskens и соавт.). Однако следует отметить незначительную роль непереносимости препарата во всем дозовом диапазоне и несоблюдения режима лечения, что показательно в связи с большой долей некомплаентных больных, включенных в исследование (табл. 8).






Особенно высока доля некомплаентных и интолерантных больных в Австралии, причем в последней при проведении исследования РК не был доступен на фармацевтическом рынке, что, возможно, отразилось на навыках практических врачей.

Безопасность и переносимость
Данные не указывают на риск межлекарственных взаимодействий при лечении РК. Не отмечено неожиданных (не выявленных в более ранних исследованиях) нежелательных явлений, не обнаруженных в менее продолжительных РКИ и открытых исследованиях.
Относительно раннее “расслоение” когорт на группы пациентов с благоприятным (стабилизация и углубление ремиссии при улучшении функциональных возможностей) и неблагоприятным (отсев, рецидив) результатом требует прицельного анализа для выделения субпопуляций-мишеней применения РК и уточнения дифференцированного (индивидуализированного) дозового режима препарата.

Особые субпопуляции пациентов
Управление психиатрической помощью означает распределение затрат на ведение отдельных групп пациентов, сообразно их многосторонним потребностям. Определенные субпопуляции требуют особого подхода при выборе фармакотерапии (И.Я.Гурович, Е.Б.Любов, 2003).
Первый эпизод психоза (не более 5 лет после верификации диагноза). Ранее показано, что РК хорошо переносим и эффективен на ранних фазах шизофрении и шизоаффективного расстройства (E.Parellada и соавт., 2005). Проведен сравнительный анализ промежуточных результатов лечения РК больных с первым эпизодом (1-я группа) с таковыми у больных с большим “стажем” или 2-й группой в объединенной когорте Австралии, Бельгии и Испании (J.Olivares и соавт.).
В группах средняя доза РК не превышала 25 мг, более 80% соблюдали режим лечения в течение 12 мес и менее 20% пациентов прервали лечение за тот же период (через 171 и 186 дней соответственно). Показатели госпитализации были существенно сниженными, сблизились в обеих группах, причем риск пребывания в стационаре в большей мере уменьшился при “ранней шизофрении”, и тяжесть расстройства соответствовала легкому умеренному уровню в большей мере в 1-й группе: отмечено увеличение доли “легкобольных” с 20 до 52% (во 2-й группе – с 13 до 46%). Наблюдалось значительное улучшение функционирования больных (по направлению к легкой-умеренной степени выраженности). Снижение доли антидепрессантов можно объяснить не столько прямым антидепрессивным действием РК (как и других АА), но и “очищением” ремиссии от остаточных (субпсихотических) расстройств, с которыми тесно связаны аффективные. Возможный нормотимический эффект РК, как и его перорального аналога, объясняет снижение потребности в стабилизаторах настроения, а бензодиазепинов – уменьшением частоты ЭПР и “психотической бессонницы”. Следует отметить изначально относительно невысокую долю назначений корректоров в 1-й группе.

Cопутствующее злоупотребление ПАВ
Более половины больных шизофренией злоупотребляют алкоголем. Чаще это молодые мужчины с ранним началом процесса, что связано с неудовлетворительным прогнозом лечения, в частности, из-за проблем комплаенса и плохой переносимостью терапии (L.Dixon и соавт., 1999). Злоупотребление ПАВ обычно служит критерием исключения из РКИ. Два из пяти (40%) пациентов испанской когорты (J.Olivares и соавт.) лечения РК злоупотребляли ПАВ, включая психотропные препараты (1-я группа), 60% – нет (2-я группа).
Доля наиболее тяжелых пациентов (5–7 баллов CGI-S) после 6 мес лечения в группах снижена наполовину; улучшение функционирования отмечено в равной степени. Наиболее важно снижение потребления бензодиазепинов и корректоров с потенциалом зависимости. Монотерапия РК предпочтительна пациентам с проблемами комплаенса и риском злоупотребления ПАВ.
Пациенты с проблемами комплаенса – разнородная группа. Обычно отказывающиеся от лечения пациенты в большей мере требуют ограничения, изоляции, длительной госпитализации, выявляя тяжелую психопатологию (Е.И.Бугрова, 2007; K.Kasper и соавт., 1997). Несоблюдение режима терапии (явное или скрытое) препятствует ремиссии, и ДФН – препараты традиционного выбора в этих случаях. Поэтому РК, сочетающий достоинства АА и ДФН, перспективен как средство повышения шанса становления и поддержания высококачественной ремиссии. Избегаемые в РКИ некомплаентные больные широко представлены в исследовании в связи с ожидаемым профилем действия РК. В результате 81% пациентов, получавших РК в Бельгии, неукоснительно придерживались лечения РК (не пропускали инъекции с двухнедельным интервалом) в течение 18 мес (J.Peuskens и соавт.); 85% (еще 10% – удовлетворительно) – в течение 12 мес в Австралии (B.Emmerson и соавт.; H.Hustig и соавт.); 85% – в течение первых 3 мес в Канаде (N.Costigan и соавт.).
Фармакоэкономическая позиция РК, как и других представителей разнородного класса АА, требует дальнейшего уточнения в повседневной клинической практике каждой страны и каждого лечебного учреждения. Вторичный фармакоэкономический анализ в русле e-STAR, по-видимому, будет проведен по его завершении. Пока же накоплены данные, указывающие на то, что при различиях структуры и моделей психиатрической помощи в стоимостных показателях в разных странах бЧльшая стоимость РК в пересчете на день лечения по сравнению с лечением АА или ДФН компенсирована снижением затрат на больничную помощь (G.BartkЧ, L.FehОr, 2005; A.Haycox, 2005). Представленные выше долгосрочные благоприятные результаты с позиций пациента, психиатрических служб и общества в целом указывают на возможные ресурсосберегающие преимущества РК (при его рациональном выборе и применении) по сравнению с “типичной практикой” лечения АА и ДФН.
Ограничения результатов вытекают из дизайна: натуралистическое исследование без контроля вмешивающихся факторов. Качественный контроль оценок направлен на сокращение потенциальных информационных смещений, тогда как упрощенный дизайн уравновешивает эффект Hawtorne на любой натуралистический результат (так, комплаенс отражается на клинической эффективности). Вместе с тем полученные данные не противоречат результатам проведенных ранее контролируемых исследований.

Заключение
Предварительные и промежуточные результаты лечения РК в разных странах с различной организацией психиатрической помощи и опытом работы с препаратом обнадеживают. Систематическое лечение РК в условиях повседневной практики улучшает долгосрочные клинико-функциональные результаты фармакотерапии шизофрении и имеет ресурсосберегающий потенциал.