Психиатрия Дневник психиатра (психиатрическая газета)
№01 2013

Большая депрессия является главной причиной преждевременной смертности и инвалидизации. Несмотря на спорность терапевтических преимуществ антидепрессантов при легких депрессиях, в целом клиническая польза препаратов и психотерапии для пациентов с депрессией не вызывает сомнений. Положительные эффекты лечения включают снижение частоты самоубийств, повышение работоспособности, редукцию вторичного злоупотребления алкоголем и другими психоактивными веществами, снижение риска сердечно-сосудистой патологии и, благодаря более регулярному и широкому использованию адекватных медицинских служб, дестигматизацию депрессии и тревоги. Длительная терапия антидепрессантами часто является ключевым компонентом лечения пациентов с тяжелой депрессией, что стимулирует разработку препаратов с улучшенными профилями безопасности. Хотя новейшие антидепрессанты имеют клинически значимые различия в эффективности и переносимости, в разработке большинства препаратов основным направлением было воздействие на одни и те же моноаминовые мишени (например, серотонин, норадреналин или дофамин). В последнее время значительно пополнились наши знания о биологии циркадианной системы, клиническом значении нарушений суточных ритмов, неблагоприятном влиянии многих антидепрессантов на циркадианные циклы и архитектуру сна, а также механизмах, за счет которых литий оказывает глубокое влияние на циркадианную биологию. В свете разработки аналога мелатонина с подтвержденным антидепрессивным эффектом – Вальдоксана, эти достижения привели к смещению приоритетов на потенциальную клиническую пользу манипуляций циркадианной системой.

Циркадианная система является центральным звеном в поддержании суточного цикла «сон– бодрствование» и общего благополучия. Эта система координирует ключевые физиологические функции, включая цикл «сон– бодрствование», терморегуляцию, эндокринную, иммунную, сердечно-сосудистую и метаболическую системы (см. рисунок). Хотя циркадианные ритмы нарушаются при многих нейропсихических расстройствах (например, психотические расстройства, постинфекционные заболевания, состояния хронической слабости и хроническая боль), их нарушения приобретают фундаментальный характер при большой депрессии, атипичной депрессии и сезонном аффективном расстройстве. Значительные флуктуации также тесно связаны с разными фазами биполярного аффективного расстройства.

Установлены тесные связи между циркадианными нарушениями и некоторыми наиболее типичными симптомами клинической депрессии, включая задержку начала сна, беспокойный сон, ранние утренние пробуждения, слабость в дневное время, уплощение или реверс утренних пиков субъективного настроения, энергии и бдительности. Профили циркадианных нарушений варьируют в широких пределах: у некоторых пациентов наблюдается смещение фазы на более раннее время (проявляется ранним засыпанием, ранним пробуждением и смещением на более раннее время ритмов секреции мелатонина, кортизола и норадреналина), тогда как у других выявляется задержка фазы (позднее засыпание, отставленное утреннее пробуждение). Также отмечается снижение амплитуды суточных колебаний других ключевых параметров, включая температуру тела и плазменные концентрации кортизола. В условиях внутренней десинхронизации несколько циркадианных ритмов (например, температура тела, плазменные концентрации мелатонина и кортизола, «сон–бодрствование») утрачивают соответствие по фазе как друг с другом, так и с окружающей средой. На наш взгляд, такое нарушение внутренних связей между ключевыми физиологическими циклами сна, настроения, когнитивных функций и др. приводит к формированию полифазных профилей сна, чрезмерной сонливости или слабости в состоянии бодрствования, депрессивному настроению и нарушениям нейрокогнитивных функций. У большинства пациентов с депрессией отмечаются увеличение латентности сна и высокая частота пробуждений в течение ночи. Соответственно, развиваются выраженная гиперсомния, слабость в дневное время или дремота. Кроме того, у пациентов с депрессией выявляются полисомнографические изменения архитектуры сна, включая сокращение времени медленноволнового сна, редукцию периодов парадоксального (REM) сна, сокращение латентности первого эпизода REM-сна и увеличение количества I и II стадий сна. Если не-REM-сон (стадия I, стадия II и медленноволновой сон) регулируется преимущественно гомеостатической системой, то REM-сон регулируется циркадианной системой. Целью терапии антидепрессантами является не только восстановление нормального профиля цикла «сон–бодрствование», но также ресинхронизация циркадианно зависимой биологии и ее связей с внешней средой.

Накапливается все больше доказательств того, что нарушения циркадианной функции могут быть главным фактором риска нейропсихических расстройств. В этом контексте нарушения циркадианных ритмов (независимо от клинического диагноза) реализуются в фенотипе, который характеризуется депрессивным настроением, слабостью в дневное время, снижением концентрации, скелетно-мышечными болями и аномальными суточными колебаниями в субъективных оценках уровня энергии. Первичные циркадианные расстройства и первичные аффективные расстройства имеют общие генетические факторы риска и одинаковые детерминанты окружающей среды. Значимые внешние факторы включают длительное нарушение режима сна, злоупотребление алкоголем и другими психоактивными веществами, путешествия с пересечением меридианов или сменную работу, другие общемедицинские заболевания (например, острую инфекцию). Поведенческие или фармакологические методы терапии, направленные на нормализацию циркадианной функции, способствуют не только значительному улучшению настроения, но и существенному улучшению когнитивных функций и редукции слабости в дневное время.

На протяжении более 50 лет мишенью терапии большой депрессии были моноаминергические системы. Многие трициклические антидепрессанты прошлого поколения оказывают благоприятное влияние на засыпание и длительность сна (преимущественно через гистаминергические механизмы), но при этом подавляют REM-сон. Более того, способность подавлять REM-сон раньше рассматривалась как облигатное свойство антидепрессантов. Наиболее широко используемые в современной практике селективные ингибиторы обратного захвата серотонина часто нарушают медленноволновой сон и циклы REM-сна (как минимум при кратковременной терапии) и не всегда восстанавливают нормальную циркадианную функцию. Эти побочные эффекты новых антидепрессантов часто приводят к необходимости сопутствующей терапии седативными средствами. Для современной терапии тяжелой депрессии типично присоединение антипсихотиков II поколения с выраженными седативными или нормотимическими свойствами (например, оланзапин или кветиапин). Снотворные средства, которые просто сокращают время засыпания или число ночных пробуждений, не лечат депрессию. Сходным образом чистые седативные препараты лишь в ограниченной степени способны корректировать хронобиологические нарушения, а их длительное применение сопряжено с риском развития толерантности и зависимости. Нормализация хронобиологии все чаще рассматривается как маркер эффективности терапии антидепрессантами. Неудача в попытках нормализации ритмов сопряжена с повышением риска резидуальных симптомов или ранних рецидивов. 

Циркадианная направленность терапии депрессии предусматривает не только восстановление нормальных суточных колебаний в пределах цикла «сон–бодрствование», но также восстановление и ресинхронизацию других ключевых нейрогормональных (например, колебания плазменных концентраций мелатонина и кортизола), физиологических (например, температура тела) и нейрокогнитивных (например, бдительность) функций. Предпосылкой такого подхода служит перенастройка циркадианной системы под влиянием стимулов внешней среды. Разработано несколько стратегий достижения этой цели, включая адекватный распорядок воздействия ярким белым или голубым светом, терапию мелатонином и перестройку распорядка сна и бодрствования. В одном из исследований установлен положительный эффект комбинации психофармакотерапии и циркадианных методов терапии (например, депривация сна, воздействие ярким светом и смещение фазы сна на более раннее время) в редукции депрессивных симптомов у пациентов с биполярным расстройством. У пациентов, которым в результате рандомизации была назначена дополнительная циркадианная терапия (n=32), отмечался достоверно более выраженный антидепрессивный эффект через 48 ч после начала лечения (размер эффекта 0,56; p=0,03), который стойко сохранялся до 7-й недели терапии (0,51; p=0,02), в сравнении с пациентами, которые получали только фармакотерапию (n=17). Некоторые антидепрессанты улучшают некоторые показатели сна, включая эффективность сна и увеличение количества REM-сна, другие (например, трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) оказывают негативное влияние на архитектуру сна, сокращают длительность REM-сна и увеличивают латентность REM-сна. Поскольку REM-сон регулируется циркадианной системой, увеличение его латентности скорее свидетельствует об изменениях в циркадианной системе, нежели в гомеостатической системе сна. Нарушения других параметров, связанных с циркадианной системой, включая мелатонин, температуру тела и кортизол, также типичны для пациентов с депрессией, поэтому терапия антидепрессантами должна быть нацелена и на эти аспекты депрессивного расстройства. Подобных эффектов следует ожидать от препаратов, связывающихся с мелатонинергическими рецепторами.

Вальдоксан является уникальным препаратом, поскольку действует как селективный агонист MT1- и MT2-рецепторов и антагонист 5HT2C-рецепторов. Вальдоксан быстро всасывается: время до максимальной концентрации в крови составляет 45–90 мин после однократной пероральной дозы 25–50 мг. После приема внутрь Вальдоксан подвергается интенсивному первичному печеночному метаболизму, который соучаствует в значительной вариабельности межиндивидуальной биодоступности. В циркулирующей крови Вальдоксан в большей части связывается протеинами плазмы (более 90%) и почти полностью метаболизируется (до 80% дозы выводится с мочой в форме метаболитов). Средний период полужизни составляет 140 мин. Вальдоксан повышает концентрации дофамина и норадреналина в префронтальной коре вследствие антагонизма к 5HT2С-рецепторам. Наряду с ожидаемыми на основании механизма действия хронобиотическими эффектами Вальдоксан также является клинически значимым антидепрессантом и обладает анксиолитическими свойствами. Предполагается, что эти психотропные эффекты обусловлены синергизмом между мелатонинергическими (MT1-, MT2-рецепторы) и моноаминергическими (5HT2C-рецепторы) эффектами. Антидепрессивный эффект Вальдоксана также может быть связан с другими нециркадианными механизмами, такими как стимуляция выработки нейротрофического фактора головного мозга. Назначение Вальдоксана молодым мужчинам перед сном приводит к смещению на более раннее время циркадианной фазы ритмов температуры тела и мелатонина, а также более раннему снижению частоты сердечных сокращений. Также отмечается смещение на раннее время окончания периода сна и REM-сна в отсутствие других изменений в показателях сна. Выраженные эффекты смещения фазы также зафиксированы в другом исследовании с участием здоровых пожилых мужчин – смещение на более раннее время ритмов температуры тела и кортизола под действием Вальдоксана, вновь без влияния на параметры сна. Подобные антидепрессивным эффекты Вальдоксана подтверждены в исследованиях на животных. У человека выполнена экстенсивная программа рандомизированных контролируемых исследований. Стандартные терапевтические дозы Вальдоксана в этих исследованиях составили 25–50 мг. В качестве препаратов сравнения использовались известные антидепрессанты, включая флуоксетин, пароксетин, сертралин и венлафаксин. В исследованиях с активными препаратами сравнения Вальдоксан (25–50 мг) был сопоставим по эффективности с венлафаксином (75–150 мг; форма замедленного высвобождения – 150 мг) и превосходил по эффективности флуоксетин (20–10 мг) и сертралин (50–100 мг). Достоверно более выраженное улучшение показателей сна, включая повышение качества сна (среднее различие 5,63; 95% ДИ 0,85–10,41; p=0,021), редукцию ночных пробуждений (среднее различие 4,86; 95% ДИ 0,23–9,49; p=0,040) и инсомнии (среднее различие 0,37; 95% ДИ 0,01–0,72; p=0,044) отмечалось при терапии Вальдоксаном в сравнении с венлафаксином. В длительном исследовании профилактики рецидивов депрессии частота рецидивов на 24-й неделе при терапии Вальдоксаном составила 20,6% в сравнении с 41,4% для плацебо (разница в 20,8%; 95% ДИ 11-0-30-0), а через 10 мес исследования – 23,9% для Вальдоксана против 50,0% для плацебо (разница в частоте рецидивов 26,4%; 95% ДИ 12-7-39-0). Наконец, в отличие от пароксетина Вальдоксан не вызывает симптомы отмены. Поскольку Вальдоксан не повышает уровни серотонина, он не вызывает побочных эффектов, типичных для других новых антидепрессантов (прежде всего гастроинтестинальные расстройства, головные боли, половые дисфункции, психомоторная ажитация, прибавка в массе тела), а также серьезных нежелательных явлений (таких, как серотониновый синдром или серотониновые симптомы отмены). Тошнота, головокружение и головная боль были наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, получавших терапию Вальдоксаном, однако частота этих побочных эффектов была такой же, как у пациентов, получавших плацебо. Профиль побочных эффектов Вальдоксана не отличается от профиля плацебо по показателям многих типичных для антидепрессантов нежелательных явлений, включая прибавку в массе тела, половые дисфункции и эффекты отмены.

Аналоги мелатонина обладают новым и эффективным механизмом, обеспечивающим смещение фазы у человека. Хотя эти препараты исследовались преимущественно при расстройствах сна, они имеют потенциал для применения в качестве главных или дополнительных средств терапии широкого круга нейропсихических расстройств, сопровождающихся стойкими циркадианными нарушениями. Важно, что только Вальдоксан (который также связывается с 5HT2C-рецепторами) оказывает клинически значимый антидепрессивный эффект. Благодаря благоприятному профилю побочных эффектов и безопасности и способности восстанавливать нормальную циркадианную функцию между депрессивными эпизодами, этот препарат может занять уникальное место в терапии некоторых пациентов с тяжелой депрессией и другими развернутыми аффективными расстройствами.