Психиатрия Дневник психиатра (психиатрическая газета)
№01 2013

Применение противопаркинсонических (холинолитических) препаратов в качестве корректоров побочной экстрапирамидной симптоматики имеет такую же 60-летнюю историю, как и нейролептики. Однако если за этот период арсенал антипсихотиков, широко применяемых в клинической практике, пополнился несколькими десятками новых наименований, то использование антипаркинсонических корректоров в нашей стране свелось к единственному препарату – циклодолу, хотя среди холинолитиков есть более безопасные препараты. Несмотря на введение в клиническую практику новых атипичных нейролептиков, в гораздо меньшей степени вызывающих острую экстрапирамидную симптоматику, поиск и выбор наиболее эффективных и безопасных препаратов-холинолитиков по-прежнему остается актуальной задачей (большинство больных с эндогенными заболеваниями принимают традиционные антипсихотики). Если рассматривать в целом проблему применения антипаркинсонических средств, в ней следует выделить два наиболее существенных аспекта. Первый вытекает из различных существующих в литературе точек зрения на целесообразность их профилактического использования. Второй аспект, объясняющий первый, связан с потенциальной токсичностью этих препаратов, а следовательно, с выбором наиболее безопасного из них. Противоположные представления о необходимости профилактического применения антипаркинсонических средств высказываются многими авторами. Одни из них считают, что нет необходимости назначать холинолитики как препараты, связанные с возникновением множественных нежелательных эффектов, до появления экстрапирамидной симптоматики, тем более что в ряде случаев эта симптоматика не возникает вовсе. Другие авторы, подчеркивая пользу профилактического применения антипаркинсонических препаратов, указывают на тот факт, что раннее назначение этих средств уменьшает частоту экстрапирамидной симптоматики. При этом улучшается взаимопонимание между больным и врачом, облегчается получение согласия пациента на продолжение нейролептической терапии. Это является одним из факторов, предупреждающих развитие рецидивов заболевания, помогающих избежать дифференциально-диагностических трудностей, связанных со сходством ряда экстрапирамидных расстройств с неврологической и психопатологической симптоматикой (например, акатизия и тревога, акатизия и обострение психоза). Обзор 6 исследований профилактического назначения холинолитиков, выполненных в разных странах, показал противоречивые результаты. Авторы 3 из них пришли к выводу об отсутствии необходимости профилактического назначения антипаркинсонических препаратов, а остальные исследователи, наоборот, сочли, что такое лечение эффективно и обоснованно. Учет этих крайних точек зрения необходим прежде всего для разработки более дифференцированного подхода к назначению холинолитиков с выделением групп риска (больные с ограниченной предиспозицией, мужчины молодого возраста, острые дистонии в анамнезе, начало терапии с высоких доз мощных нейролептиков и др.), требующих проведения профилактического лечения, а также определения научно обоснованных сроков постепенной отмены антипаркинсонических средств. Более остро стоит проблема выбора наиболее безопасного препарата из группы холинолитиков, поскольку их назначение связано с риском развития тардивной дискинезии, нарушения мнестических функций, чрезмерной седации, центральных и периферических атропиноподобных эффектов, гипертермических состояний, злоупотребления, изменения концентрации нейролептиков в плазме крови. Причем более часто эти нежелательные явления возникают при применении тригексифенидила (циклодола). Неслучайно этот препарат практически не применяется в странах Западной Европы и в США. На смену ему давно пришли более безопасные препараты, к которым относится бипериден (акинетон). Безопасность акинетона связана с селективным воздействием на определенный подтип мускариновых рецепторов. Известно, что подтип I мускариновых рецепторов (mI), локализующийся преимущественно в полосатом теле головного мозга, ответствен за появление центральных холинолитических эффектов, тогда как подтип II (mII), расположенный в гладких и сердечных мышцах, связан с возникновением нежелательных периферических атропиноподобных эффектов. По данным H.Ebel, степень селективности к mI-рецепторам как отражение нарастания безопасности препаратов повышается в ряду циклодол–конетин–акинетон. Последний проявляет наименьшую периферическую активность и, следовательно, реже вызывает атропиноподобные эффекты, отражающиеся в нарушениях функции различных органов. Кроме того, у препарата отсутствует седативный компонент действия, следствием чего является меньшее влияние на когнитивные функции (память, внимание) и отсутствие потенцирования седативного эффекта нейролептиков. В связи с некоторым психоактивирующим действием препарата рассматривается вопрос о целесообразности его применения при шизофрении, протекающей с преобладанием негативной симптоматики. Подчеркивается безопасность назначения акинетона больным пожилого возраста и отягощенным органической недостаточностью из-за меньшего по сравнению с циклодолом риска возникновения спутанности, холинолитического делирия. Злоупотребление акинетоном возникает, по данным K.Bezchlibnyk, G.Remington, реже, чем циклодолом, что является чрезвычайно важной особенностью препарата. В связи с необходимостью научно обосновать степень безопасности холинолитиков было проведено открытое перекрестное клиническое исследование акинетона и циклодола с оценкой их профилактической активности и влияния на когнитивные функции (память, внимание). В исследование включали больных от 18 до 45 лет, которых лечили мощными антипсихотическими препаратами (галоперидол, мажептил, триседил, пипортил и др.). Критериями исключения больных из исследования являлись гипертрофический простатит, беременность, почечная недостаточность, закрытоугольная глаукома, тахикардия, миастения, хронические заболевания легких. Изучены 30 больных шизофренией (7 женщин, 23 мужчины), состояние которых (подострое и острое) требовало назначения нейролептиков. Девятнадцать больных принимали галоперидол в дозе 9–15 мг, 6 – трифлуперазин в дозе 40–60 мг, 5 – мажептил в дозе 30–40 мг. Дозы нейролептиков не менялись на протяжении всей терапии. Первую группу составили 10 больных с преобладанием акинеторигидного синдрома, 2-ю группу – 10 пациентов с преобладанием акатизии, 3-ю группу – 10 больных с риском развития острых дистонических реакций. Программа изучения препаратов у больных первых 2 групп включала их 6-недельное применение в следующей последовательности: циклодол–акинетон– циклодол (по 2 нед каждый) с проведением еженедельных обследований (всего 6 обследований), состоящих из клинико-психопатологической оценки состояния, оценки по шкалам непроизвольных патологических движений (AIMS), акатизии и паркинсонизма (Симпсона), оценки когнитивных функций – кратковременной памяти и внимания (тест Бушке, тест Шульте). Больным 3-й группы с целью профилактики острых дистонических реакций в течение недели назначался акинетон (5 больных) в сравнении с циклодолом (5 больных) с дальнейшим лечением в течение 5 нед этими же препаратами. Больным 1 и 2-й группы циклодол назначался по 6 мг в день (3-кратный прием), а акинетон, учитывая более длительный период полувыведения, в такой же дозировке (6 мг в день) в утренние часы. Больным 3-й группы назначали 6 мг циклодола или внутримышечно 5 мл акинетона с последующим переводом на таблетированную форму (6 мг/сут). Результаты исследования показали большой процент редукции симптомов акатизии и паркинсонизма (см. таблицу) в процессе терапии акинетоном по сравнению с циклодолом. Так, постепенное уменьшение побочных явлений вследствие нейролептической терапии после 2-недельного приема циклодола сменялось ускорением темпа их редукции при применении акинетона и незначительным усилением экстрапирамидных расстройств при замене акинетона циклодолом. Эти различия, хотя и не являются статистически достоверными, однако позволяют оценивать мощность антихолинергического действия акинетона как не уступающего циклодолу. При сохранении описанной общей тенденции в динамике экстрапирамидных расстройств у больных 1 и 2-й группы отмечались различия в общей эффективности терапии, при которой наилучшие результаты достигались у пациентов с явлениями паркинсонизма (1-я группа) по сравнению с акатизией (2-я группа). При оценке по шкале AIMS только у 3 (15%) больных во время первого и второго обследований были отмечены различной степени выраженности непроизвольные патологические движения, причем эти пациенты входили во 2-ю группу с преобладанием явлений акатизии. В процессе терапии акинетоном у одного больного полностью редуцировалась экстрапирамидная симптоматика, а у другого – уменьшилась степень ее выраженности. Повторное назначение циклодола привело к незначительному усилению выраженности непроизвольных патологических движений у одного больного. Следует отметить, что независимо от применяемого препарата количество больных, у которых отмечалась эта нежелательная симптоматика, не увеличивалось. Рассматривая сравнительную эффективность терапии обоими изученными препаратами у больных 1 и 2-й группы, следует отметить большую эффективность терапии у пациентов с преобладанием акинеторигидного синдрома. Полученные результаты соответствуют данным литературы, в соответствии с которыми акатизия по сравнению с паркинсонизмом расценивается как более рефрактерный к терапевтическому воздействию холинолитическими препаратами синдром. В соответствии с этой точкой зрения терапевтическому лечению холинолитическими препаратами поддается только та акатизия, которая сопровождает акинеторигидный синдром и связана с ним общими патогенетическими механизмами. По данным M.Tonda и S.Guthrie, эта особенность отчетливо проявляется при лечении акатизии, вызванной галоперидолом, так как именно этот нейролептик отличается необычно слабым собственно холинолитическим действием, что диктует необходимость повышения его дозировок. При сравнительной оценке влияния изученных препаратов на когнитивные функции различия между ними оказались более существенными (см. рисунок). Количество запоминаемых слов примерно на 30% возрастало при применении акинетона, а функции внимания, оцениваемые по времени выполнения задания, повышались примерно на 20%. 

Несмотря на то что в спектре психофармакологической активности обоих препаратов присутствует психоактивирующий компонент действия, свойственный пиперидиновым соединениям, когнитивные функции при применении акинетона нарушались в меньшей степени, что можно отнести к значимому для клинической практики преимуществу препарата. Следует отметить, что выявленные различия во влиянии на когнитивные функции препаратов не отличались в 2 группах больных, т.е. не зависели от типа экстрапирамидной симптоматики. Сравнительная оценка акинетона и циклодола в качестве средств профилактики острых дистонических реакций (3-я группа) показала выраженную превентивную активность обоих препаратов: ни у 1 из 10 больных, относящихся к группе риска, не возникли острые экстрапирамидные симптомы. Неслучайно профилактическое значение холинолитических средств у этой группы больных W.Fleischhacker и соавт. оценивают как необходимое условие нейролептической терапии, позволяющее установить согласие между врачом и больным, а также избежать отказа пациентов от приема препаратов. Таким образом, проведенное сравнительное исследование антихолинергической активности циклодола и акинетона показало их одинаковую эффективность при терапии острых дистонических реакций, явлений паркинсонизма и акатизии. Наилучшие результаты терапии обоими препаратами наблюдались при острых дистонических реакциях и паркинсонизме. Несколько меньшая эффективность отмечалась при явлениях акатизии. Отличия между акинетоном и циклодолом были выявлены при оценке когнитивных функций, снижение которых наиболее отчетливо наступало при назначении циклодола. Следует подчеркнуть, что разнообразие лекарственных форм акинетона (ампулированная и таблетированная) позволяет использовать этот препарат и с целью экстренной терапии (в случае острых дистонических реакций), и с целью купирования и профилактики акинеторигидного синдрома и акатизии. Суммируя данные, полученные в настоящем исследовании и в источниках литературы, можно рекомендовать более широкое использование в психиатрической практике акинетона как более безопасного препарата по сравнению с циклодолом. Учитывая распространенность в нашей стране циклодоловой токсикации, при которой прием 8–10 мг препарата (4–5 таблеток) на фоне алкоголя уже вызывает состояние эйфории, а при больших дозах – интоксикационный психоз с галлюцинациями, дезориентировкой, возбуждением, замена циклодола на более безопасный акинетон представляет собой не только более правильный терапевтический выбор, но и одно из решений социальной проблемы токсикомании.