Психиатрия Дневник психиатра (психиатрическая газета)
№01 2013

Широкое применение антипсихотических препаратов при лечении шизофрении основывается на дофаминовой теории развития этого заболевания. Согласно этой концепции наблюдающаяся при шизофрении симптоматика связана преимущественно с патологией дофаминергической трансмиссии в головном мозге, что приводит к усилению активности в мезолимбической системе и развитию продуктивной симптоматики (бреда, галлюцинаций), а снижение активности мезокортикального пути, ведущего в лобную кору, сопровождается нарастанием негативных (апатия, ангедония, социальная отгороженность, обеднение мыслительной деятельности) и когнитивных расстройств (H.Jones, L.Pilowsky, 2002). Высокое сродство и антагонизм в отношении D2-рецепторов определяют клинический профиль действия «типичных» нейролептиков, которые эффективно редуцируют продуктивную симптоматику, но оказывают слабое влияние на негативные и когнитивные расстройства. Большинство «атипичных» антипсихотиков также действуют как антагонисты D2-рецепторов, хотя со значительными различиями в аффинитете. Клинико-фармакологические исследования последних лет, подкрепленные нейровизуализационными данными позитронно-эмиссионной томографии, свидетельствуют о том, что для проявления терапевтического эффекта при использовании антипсихотических средств необходимо достичь по меньшей мере 60% блокады дофаминовых рецепторов D2, притом что блокада 75% D2-рецепторов приводит уже к развитию экстрапирамидных побочных эффектов (ЭПР). Значительные проблемы переносимости, связанные с антагонизмом в отношении D2-рецепторов, а также ограниченность действия многих препаратов с данным механизмом действия способствовали разработке и исследованию эффектов частичных D2-агонистов в качестве потенциальной стратегии, направленной на поддержание антипсихотического действия и ослабления или нивелирования ряда нежелательных явлений, вызванных полным антагонизмом к D2-рецепторам. Амдоал (арипипразол) – препарат из класса квинолинона, рецепторная фармакология которого отличается от таковой других антипсихотиков последних поколений.

Уникальность действия арипипразола заключается в том, что он обладает эффектом частичного агонизма к D2-рецепторам и рецепторам серотонина 5HT1А (P.Buckley, S.Sebastian, 2007). Поскольку частичные антагонисты обладают промежуточной способностью к стимуляции рецепторов [взаимодействие препарата с рецептором может приводить к отсутствию развития эффекта (полный антагонизм), развитию полноценного эффекта (полный агонизм) или действия, занимающего промежуточное положение между двумя указанными вариантами (частичный агонизм)], степень проявления внутренней активности арипипразола к рецептору определяется конкурентным окружением. Это свойство позволяет препарату оказывать модулирующее или стабилизирующее действие на дофамино-серотониновую систему головного мозга (P.Buckley,S.Sebastian, 2007). При шизофрении в зонах избыточного содержания дофамина, например, в лимбической коре, арипипразол будет действовать в качестве антагониста, а в условиях недостаточной экспрессии дофамина, например, во фронтальной коре, данный препарат проявит свойства частичного агониста. При терапии арипипразолом в дозе 2 мг/сут происходит блокада 70–80% стриарных D2-рецепторов. При увеличении дозы препарата до 30 мг/сут блокада D2-рецепторов достигает 95% (S.Kapur и соавт., 2000). Такая высокая степень взаимодействия с D2-дофаминовыми рецепторами наряду с отсутствием клинических проявлений ЭПР и повышения уровня пролактина также соответствует представлению об арипипразоле как о частичном агонисте дофаминовых рецепторов. Кроме того, частичный агонизм в отношении 5HT1А-серотониновых рецепторов обусловливает анксиолитические и антидепрессивные свойства арипипразола, а антагонизм в отношении 5НТ2А-рецепторов также способствует положительному влиянию на негативные проявления шизофрении, включая уменьшение выраженности когнитивных и депрессивных нарушений (Л.С.Канаева, 2009). При взаимодействии с другими нейрорецепторами арипипразол проявляет минимальный антагонизм в отношении гистаминовых, мускариновых и a1-адренорецепторов (S.Kasper и соавт., 2006). Таким образом, способность к промежуточному сродству или внутренней активности по отношению к специфическим рецепторам подчеркивает уникальные фармакологические свойства арипипразола и позволяет некоторым авторам классифицировать данный препарат как нейромодулятор (P.Buckley, S.Sebastian, 2007), способный в сравнении с иными «атипичными» антипсихотиками в наибольшей степени влиять на непсихотические симптомы шизофрении, связанные с нарушением обмена других нейротрансмиттеров (М.Ю.Дробижев, А.А.Овчинников, 2012).

Период полувыведения арипипразола составляет около 75 ч (оптимальная кратность назначения – 1 раз в сутки, препарат можно принимать как во время еды, так и в промежутках между приемами пищи). Метаболизм арипипразола происходит в печени при участии печеночной ферментной системы, и поэтому на него могут оказывать влияние межлекарственные взаимодействия и метаболизм других средств. Имеются данные, подтверждающие умеренное повышение концентрации арипипразола в плазме в присутствии препаратов – ингибиторов цитохрома Р-450 CYP3 (N.Jayaram и соавт., 2011). В метаболизме арипипразола также участвует ферментная система CYP2D6. Следует учитывать необходимость снижения дозы арипипразола при сопутствующем приеме средств – ингибиторов CYP2D6, например пароксетина (G.Kovács, 2010). 

В соответствии с результатами регистрационных исследований доза арипипразола в пределах 15–30 мг/сут является эффективной при терапии шизофрении. При этом до настоящего времени отсутствуют указания на то, что терапия арипипразолом с использованием дозы 30 мг/сут является более эффективной. В исследовании BETA (Broad Effectiveness Trial of Aripiprazole) данных, свидетельствующих о дозозависимой ответной реакции на назначение арипипразола, также не обнаружено (J.Wolf и соавт., 2007). Таким образом, доза арипипразола, равная 15 мг/сут, рекомендуется и в качестве стартовой, и как поддерживающая. Несколько лет назад на совещании ежегодного съезда Американской психиатрической ассоциации (АПА) была предпринята попытка эмпирически определить эквивалентность дозы арипипразола к дозе рисперидона, равной 4 мг/сут. Как эквивалентную дозе рисперидона 4 мг/сут 41% участников расценивали дозу арипипразола 15 мг/сут, а 33% – 20 мг/сут (J.Manning, S.McElroy, 2009).

В литературе представлены данные многочисленных регистрационных IV фазы натуралистических сравнительных исследований, подтверждающих эффективность арипипразола в качестве антипсихотического средства. При этом терапевтический эффект препарата и его хорошая переносимость особо подчеркиваются как важнейшие факторы приверженности терапии при длительном лечении шизофрении. Так, в 26-недельном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (T.Pigott и соавт., 2003) больные шизофренией, находящиеся в состоянии симптоматической ремиссии на протяжении последних 3 мес (средний балл по PANSS составил 81,8) и получавшие поддерживающее лечение не менее 2 лет, были переведены на лечение арипипразолом в дозе 15 мг/сут или плацебо. В группе пациентов, получавших арипипразол, рецидивов зарегистрировано меньше, чем в группе плацебо. В другом исследовании, длившемся в течение 1 года, сравнивали эффективность использования арипипразола в дозе 30 мг/сут и галоперидола в дозе 10 мг/сут (J.Kane и соавт., 2009). У пациентов, получавших галоперидол, отмечали больше случаев декомпенсации. Лечение арипипразолом продолжили значительно больше больных (52% против 44% пациентов, получавших галоперидол). Помимо этого арипипразол превосходил галоперидол по способности ослаблять негативные проявления шизофрении и уменьшать выраженность депрессивных симптомов. Число больных, полностью завершивших исследование, оказалось достоверно больше в группе арипипразола (43%) по сравнению с группой галоперидола (30%; p<0,001), а длительность его приема до отмены по любым причинам превосходила галоперидол (p=0,0001). Опубликованы данные крупного (n=1600) открытого исследования BETA с использованием арипипразола (J.Wolf и соавт., 2007). На момент завершения исследования средняя доза арипипразола составляла 19,9 мг/сут (47% больных получали препарат в дозе 15 мг/сут). В соответствии с оценкой предпочтения препаратов, проведенной среди пациентов и лиц, осуществлявших уход, большинство больных предпочли арипипразол предшествующему или альтернативному антипсихотическому средству. В литературе также имеются ссылки на результаты 5-летней терапии арипипразолом (R.Findling и соавт., 2009). На протяжении периода лечения эффективность и профиль переносимости препарата оставались стабильными и сравнимыми с данными, полученными в краткосрочных исследованиях.

По материалам 26- и 52-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований арипипразола и оланзапина (W.Chrzanowski и соавт., 2006; W.Fleischhacker и соавт., 2009) установлено, что эффективность обоих препаратов сопоставима в отношении всех клинических проявлений, однако у пациентов, получавших арипипразол, более выраженное улучшение отмечается со стороны вербальной памяти. В 26-недельном многоцентровом рандомизированном натуралистическом открытом исследовании STAR сравнивали арипипразол и стандарт терапии (рисперидон, оланзапин и кветиапин). В конце лечения арипипразол показал более высокую эффективность по оценочному опроснику исследователя (IAQ) в сравнении с больными, получавшими стандарт терапии (p<0,001). Особенно заметны были различия (свыше 10%) по пунктам «негативные симптомы», «сонливость», «повышение массы тела», «когнитивные функции», «активность» и настроение. Динамика показателей качества жизни по таким критериям, как межличностные отношения, адаптация в быту, психическое здоровье и активность (шкала QLS), также свидетельствовала о преимуществах арипипразола уже на 8-й неделе, а также 18 и 26-й неделях лечения по сравнению с контрольной группой (p<0,01–0,001) (D.Taylor и соавт., 2008; R.Kerwina и соавт., 2008).

На ранних этапах терапии арипипразолом может отмечаться бессонница или седативный эффект. Изменение времени приема препарата либо небольшое снижение дозы помогают большинству пациентов справиться с возникшими трудностями. Информация о способности арипипразола сравнительно редко вызывать развитие ЭПР содержится в ряде работ (O.Markovic и соавт., 2005; H.Matsunaga и соавт., 2011; W.Kang и соавт., 2012). В длительных исследованиях, проводившихся с использованием арипипразола, тремор отмечался лишь у 7% больных (T.Anandarajan и соавт., 2012). Частота развития акатизии, по данным клинических исследований, составляла 5% (S.Kuperman и соавт., 2011). Согласно современным данным вероятность увеличения массы тела при терапии арипипразолом меньше, чем при назначении других препаратов, используемых для лечения шизофрении (J.Guirguis-Blake, 2010). В сравнительном исследовании арипипразола и галоперидола в качестве поддерживающей терапии (продолжительность – 1 год) увеличение массы тела в 2 группах пациентов было минимальным (N.Jayaram и соавт., 2011). Сравнительное 26-недельное исследование арипипразола и оланзапина продемонстрировало менее выраженное влияние на массу тела и метаболические параметры арипипразола – 14% больных, по сравнению с оланзапином – 37% пациентов (G.Colombo и соавт., 2008). Более того, согласно данным сравнительного исследования рисперидона и арипипразола, у пациентов, получавших арипипразол, в целом наблюдалось снижение массы тела, в то время как у больных, принимавших рисперидон, – ее повышение (S.Ono и соавт., 2012). Кроме того, в исследовании STAR у меньшего числа больных, получавших арипипразол, обнаруживали рост липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и общего холестерина в сравнении со стандартной терапией. Число пациентов с клинически значимым повышением уровня пролактина в крови было более чем в 3 раза выше в группе пациентов, получавших стандартную терапию (D.Taylor и соавт., 2008). По заключению Американской диабетической ассоциации (ADA), АПА и Американской ассоциации клинических эндокринологов, которые представили итоговые данные по современным антипсихотическим препаратам, способствующим развитию диабета, при использовании арипипразола риск развития болезни ниже, чем при терапии другими антипсихотиками последнего поколения. К аналогичным выводам приходят и итальянские исследователи (G.Colombo и соавт., 2008). Арипипразол не вызывает повышения уровня пролактина (J.Kane и соавт., 2009). Также нет никакой информации о клинически значимом увеличении интервала Q–Tc в период терапии арипипразолом. Таким образом, длительная терапия шизофрении арипипразолом (Амдоал), учитывая особенности его фармакологического действия и благоприятный профиль переносимости, открывает широкие перспективы для улучшения состояния пациентов и качества их жизни.