Психиатрия Дневник психиатра (психиатрическая газета)
№01 2012

Разработка антидепрессантов 1 и 2-го поколения была основана преимущественно на моноаминовой гипотезе, в соответствии с которой ключевым фактором патогенеза депрессии является дисбаланс серотонинергических, норадренергических и дофаминергических влияний. Однако накоплен большой объем данных, свидетельствующих, что клиническая депрессия представляет собой намного более сложное расстройство, в патогенезе которого участвуют множественные физиологические, средовые и психологические факторы. На протяжении многих лет было известно, что пациенты, страдающие депрессией, обнаруживают разнообразные нарушения циркадианного ритма, включая нарушения цикла «сон–бодрствование». Несмотря на применение стратегий, учитывающих нарушения циркадианного ритма, стандартная фармакологическая терапия часто не достигает поставленной цели. Несмотря на несомненную терапевтическую пользу антидепрессантов, влияющих на уровни нейротрансмиттеров, окончательный терапевтический эффект этих препаратов нередко оказывался неудовлетворительным. Данные исследований и клинический опыт свидетельствуют, что достаточно большое число пациентов либо преждевременно прекращают лечение, либо нарушают предписанный режим терапии. В совокупности эти данные свидетельствуют, что современные антидепрессанты в некоторых случаях не обеспечивают удовлетворительного результата в кратковременной и длительной терапии пациентов с большим депрессивным расстройством. В таких случаях регуляция серотонинергической и норадренергической нейротрансмиссии, хотя и представляется важной, но явно недостаточна. Соответственно, необходимо воздействовать на другие терапевтические мишени для обеспечения более быстрой и полной редукции симптомов, а также длительной ремиссии заболевания. Нарушения циркадианного ритма могут иметь фундаментальное значение в патофизиологии депрессии у некоторых пациентов, а нормализация циркадианных ритмов может рассматриваться как перспективная мишень для терапии депрессии. Связь между дисрегуляцией циркадианного ритма и тяжестью депрессии прослеживается на всех этапах заболевания, включая продромальный период, предшествующий появлению симптомов депрессии. Депривация сна и светотерапия обеспечивают быструю ремиссию симптомов депрессии. В многочисленных исследованиях с участием тысяч пациентов показана возможность быстрой редукции симптомов депрессии методами депривации сна. Кроме того, показано, что мелатонин эффективно купирует нарушения сна при аффективных расстройствах. Мелатонин также обнаруживал определенный эффект на некоторых моделях депрессии у животных и тестах отчаяния, однако в клинических исследованиях не удалось подтвердить антидепрессивный эффект мелатонина. Вальдоксан, первый мелатонинергический антидепрессант, обладает инновационным фармакологическим профилем: агонист мелатонинергических рецепторов (MT1/MT2) и антагонист 5HT2С-рецепторов без значимого аффинитета к большому числу других рецепторов. Антидепрессивный эффект Вальдоксана подтвержден на моделях депрессии у животных и в плацебо-контролируемых и сравнительных клинических исследованиях. Кроме того, в результате метаанализа объединенных данных плацебо-контролируемых исследований показано, что антидепрессивный эффект Вальдоксана увеличивается по мере нарастания тяжести депрессии. Более быстрая коррекция нарушений функционирования в дневное время показана в сравнении с венлафаксином и сертралином. Более того, достоверное превосходство над плацебо отмечается уже на 1-й неделе терапии, подтверждая быстрое развертывание эффекта Вальдоксана. Наконец, в 6-месячном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, специально разработанном для оценки рецидивов, поддерживающая терапия Вальдоксаном обеспечивала достоверное снижение риска рецидивов у пациентов с умеренной и тяжелой депрессией. Соответственно, антидепрессивный эффект Вальдоксана реализуется на всех этапах терапии депрессии. Считается, что антидепрессивный эффект Вальдоксана основан на ресинхронизации циркадианных ритмов, которые нарушаются у большинства пациентов с депрессией. Например, в моделях у грызунов Вальдоксан индуцировал постепенное смещение фазы активности к началу наступления темноты (раннее смещение фазы). Вальдоксан влиял на направление перенастройки, причем такой эффект был дозозависимым. У здоровых добровольцев Вальдоксан индуцировал смещение фазы начала секреции мелатонина с наступлением сумерек. У пациентов с большим депрессивным расстройством однократное назначение Вальдоксана сопровождалось улучшением архитектуры сна и смещением на более раннее время начала сна. Эти данные подтверждают, что назначение Вальдоксана в определенное время суток способствует коррекции внутренних часов пациентов с депрессией. В недавно проведенном исследовании с участием пациентов с большим депрессивным расстройством установлен быстрый благоприятный эффект Вальдоксана на циркадианный цикл «отдых–активность/сон–бодрствование» через 1 нед терапии в сравнении с сертралином. Причем этот эффект сопровождался быстрой редукцией симптомов депрессии, в 2 раза больше на 2-й неделе лечения, а также более высоким антидепрессивным и анксиолитическим эффектом через 6 нед терапии в сравнении с сертралином. На основании клинической динамики состояния у пациентов, получавших Вальдоксан, некоторые психиатры схематично характеризуют эффект Вальдоксана как более быстрый и ровный в сравнении с другими антидепрессантами. Антидепрессивный эффект Вальдоксана может быть обусловлен синергическим взаимодействием препарата с мелатонинергическими и 5HT2С-рецепторами. Действительно, ни MT1/MT2-агонизм, ни 5HT2C-антагонизм в отдельности не обеспечивают нейрохимических и молекулярных эффектов Вальдоксана. Поскольку переносимость непосредственно и значительно влияет на приверженность пациентов терапии, очень важно подчеркнуть, что по показателям переносимости и частоты преждевременного прекращения терапии Вальдоксан сопоставим с плацебо. В первую очередь следует отметить половую функцию, которая часто ослабляется при терапии другими антидепрессантами: показано, что половая функция остается интактной у пациентов, получающих Вальдоксан, в отличие от пациентов на терапии венлафаксином, обнаруживающих выраженные половые дисфункции. Наконец, симптомы отмены, возникающие после резкой остановки приема большинства антидепрессантов, включая пароксетин, не возникают у пациентов, прекращающих прием Вальдоксана. Вальдоксан является инновационным мелатонинергическим антидепрессантом с уникальным фармакологическим профилем. В плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях показано, что Вальдоксан является эффективным антидепрессантом, обеспечивающим быструю редукцию симптомов депрессии, быстрое восстановление нормального функционирования и профилактику рецидивов. Антидепрессивный эффект Вальдоксана может обеспечиваться синергическим воздействием на мелатонинергические и 5HT2C-рецепторы, которое приводит к ресинхронизации циркадианных ритмов, нарушенных у многих пациентов с депрессией. Поскольку Вальдоксан эффективен на всех этапах лечения депрессии, можно предположить, что он позволяет решить часть актуальных проблем терапии пациентов с депрессией.