Психиатрия Дневник психиатра (психиатрическая газета)
№04 2013

В рамках 26-го Конгресса Европейской коллегии нейропсихофармакологии (ECNP), проходившем в октябре 2013 г. в Барселоне, компания «Сервье» организовала обучающий модуль «Головной мозг и депрессия: клиническое применение знаний о нейробиологических нарушениях при депрессии». В модуле было представлено три доклада ведущих специалистов в области нейробиологии депрессии. Первый доклад Кэттерин Хармер (C.Harmer) назывался «Клинические проявления нарушения формирования эмоций при депрессии». К.Хармер является главой Лаборатории психофармакологии и исследования эмоций в отделении психиатрии в Оксфорде. Исследовательские интересы К.Хармер посвящены поиску психологических механизмов действия антидепрессантов. Среди задач лаборатории – изучение нейробиологических механизмов переработки эмоций, создание модели действия антидепрессантов, а также разработка новых нелекарственных методов оценки эффективности антидепрессантов. Доклад К.Хармер был посвящен находкам лаборатории. Основой психологической модели депрессии является представление об ошибках восприятия, что влияет на формирование и переработку негативных эмоций. В исследованиях доктора Хармер было показано, что уже на ранних стадиях лечения благодаря повышению уровня серотонина антидепрессанты могут влиять на «эмоциональные ошибки», а следовательно, и улучшать настроение [1]. Для оценки восприятия негативных или позитивных эмоциональных стимулов в лаборатории доктора Хармер применяются следующие тесты: тест на распознавание выражений лица (facial expression recognition), воспоминание аффективно заряженных слов (memory for affect-laden words) и тест на эмоциональное потенцирование стартовой реакции1 (emotion-potentiated startle response). Известно, что при депрессии возникают ошибки восприятия: пациенты склонны лучше распознавать негативные эмоции на лицах, нежели позитивные, они лучше вспоминают стимулы, связанные с отрицательными эмоциями. Но могут ли антидепрессанты повлиять на эмоциональное восприятие? Группа ученых из Оксфорда под руководством профессора Guy Goodwin провела исследование на 42 здоровых добровольцах. Волонтеры были рандомизированы на 3 группы, участники в течение 7 дней принимали циталопрам в дозе 20 мг, ребоксетин – 8 мг/сут либо плацебо. В эксперименте было показано, что в течение 7 дней после начала приема антидепрессантов у здоровых волонтеров изменилось восприятие негативных эмоций. В тесте на восприятие эмоций на лицах в группе циталопрама и ребоксетина снизился уровень распознавания эмоций страха и гнева. А в тесте на эмоциональную память оба антидепрессанта способствовали лучшему воспроизведению эмоционально-позитивных слов. Циталопрам уменьшал выраженность стартовой реакции на картинки с неприятным содержанием. Данная работа была опубликована в «American Journal of Psychiatry» в 2004 г. [2].

Существует гипотеза, что раннее воздействие на переработку эмоций может являться механизмом действия антидепрессантов. Каковы же нейробиологические корреляты ранних эффектов антидепрессантов? В лаборатории доктора Хармер также изучалась реакция миндалины мозга на негативные выражения лиц. При этом антидепрессанты с разными механизмами действия (циталопрам, ребоксетин, миртазапин) на нейробиологическом уровне действовали одинаково, а именно снижали уровень ответа амигдалы на отрицательные стимулы. При этом в группе циталопрама данный эффект отмечался сразу после начала приема препарата. Но распространяется ли это все на пациентов с депрессией? Было проведено двойное слепое рандомизированное исследование, в котором пациенты, страдающие острой депрессией, в течение 7 дней получали 10 мг эсциталопрама или плацебо, в группу сравнения привлекались здоровые добровольцы. До приема препаратов проводилось фМРТ, в ходе которого регистрировался ответ миндалины на эмоции страха и радости на лицах. У пациентов с депрессией, как и ожидалось, наблюдался более выраженный ответ миндалины на негативные эмоции, но через 7 дней после приема эсциталопрама реакция миндалины мозга нормализовалась. Таким образом, процесс обработки эмоций меняется под воздействием антидепрессантов. Но остается один из основных практических вопросов: может ли данный эффект являться предиктором ответа на лечение? В ряде исследований, в которых пациенты с депрессией принимали ребоксетин и циталопрам в течение 6 нед, у респондеров уже на ранних стадиях лечения отмечались изменения в обработке эмоций на нейробиологическом уровне. Выяснилось, что только у респондеров на ранних стадиях лечения снижалась реакция миндалины на негативные эмоции на лицах. Таким образом, изменения восприятия эмоций наблюдаются на ранних стадиях лечения и могут являться предиктором ответа на лечение. Одной из задач лаборатории доктора Хармер является изучение действия новых антидепрессантов с помощью описанных методов оценки восприятия и переработки эмоций. Такому исследованию подвергся и агомелатин. Здоровые добровольцы были рандомизированы для получения агомелатина либо плацебо на протяжении 7 дней. На 8-й день проводилась оценка переработки эмоций. В ходе исследования выяснилось, что 25 мг агомелатина специфическим образом уменьшали восприятие выражения печали на лицах. В тесте на воспроизведение слов в группе агомелатина выявлялось улучшение запоминания слов с позитивным смыслом, а также снижался стартовый рефлекс.

Таким образом, эффект агомелатина на эмоциональное восприятие был сопоставим с действием других антидепрессантов. Специфическое влияние агомелатина на восприятие эмоции печали/тоски может говорить о более специфичном действии препарата по сравнению с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. Оценка ранних изменений эмоционального восприятия может пролить свет на механизм действия как традиционных, так и новых антидепрессантов. Описанные методы оценки формирования эмоций можно использовать для ранней диагностики ответа на антидепрессанты, а также для оценки эффективности новых антидепрессантов. Второй доклад – «Влияние антидепрессантов на головной мозг» – представил французский исследователь Филипп Фоссати (Philippe Fossati), он работает в больнице Сальпетриер в Париже. В его научные интересы входит исследование самовосприятия через изучение автобиографической памяти и нарушения самовосприятия при эмоциональных расстройствах. Влиянию антидепрессантов на структуры мозга, ответственные за восприятие себя и других, и был посвящен его доклад. Известно, что при депрессии восприятие человеком самого себя меняется. На это могут указывать такие классические симптомы, как идеи вины и малоценности, кроме того, для депрессии характерна повышенная фокусировка на себе и социальная отгороженность. В своем докладе доктор Фоссати отметил, что люди в депрессии склонны воспринимать на свой счет любые внешние стимулы. Патологическое же восприятие себя можно разделить на количественное (фокусировка на оценке себя, что может проявляться руминациями, идеями самообвинения) и качественное, которое проявляется в изменении абстрактного мышления (активизация схемы, связанной с потерями и отвержением). Иллюстрацией этого могут служить результаты исследований восприятия изображений людей у пациентов с депрессией по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с депрессией отмечается сосредоточенность на изображениях одиноких людей, тогда как здоровые больше реагируют на изображение группы людей. Также доктором Фоссати были представлены результаты двойного слепого рандомизированного исследования влияния агомелатина на процессы восприятия себя и окружающих у пациентов с депрессией при использовании данных магнитно-резонансной томографии (фМРТ). Участники были разделены на 3 группы: пациенты с депрессией, получающие плацебо (n=12) или 25 мг агомелатина (n=13), и здоровые добровольцы, получающие плацебо (n=14). Оценка изменений проводилась на 7-й день исследования и через 6–7 нед. На 7-й день исследования в группе агомелатина отмечалось снижение реактивности миндалины мозга на негативные стимулы. Кроме того, отмечалось изменение активности вентролатеральной префронтальной коры справа. Вентролатеральная префронтальная кора отвечает за фокусировку визуального внимания на значимых объектах, запоминание лиц и сложных визуальных сцен, запоминание и формирование связи между объектами, а также конфигурации ассоциативных связей между визуальными образами и реакцией на них. На 7-й (56%) неделе приема препарата у респондеров отмечались уменьшение активности в дорсолатеральной префронтальной коре справа2 и увеличение активности в вентральной части поясной извилины3. При этом ранние изменения в области вентролатеральной префронтальной коры коррелировали с более поздними (7-я неделя) изменениями в вентральной части поясной извилины.

Таким образом, агомелатин на ранних стадиях лечения оказывает влияние на миндалину и вентролатеральную часть префронтальной извилины мозга, а поздние изменения отмечаются в дорсолатеральной части префронтальной извилины и вентральной части передней поясной извилины. Мишени влияния агомелатина могут указывать на положительное влияние препарата на социализацию пациентов с депрессией. Третий доклад – «Восстановление нормальной эмоциональности и улучшение функционирования: клинические аспекты» – представил немецкий профессор Goran Hajak. Доктор Hajak занимается изучением нейропсихиатрической основы аффективных, соматоформных расстройств, нарушений сна, механизмов нейропластичности и связей внутри мозга. В своем докладе доктор Hajak осветил проблему нарушения социального функционирования при депрессии и его восстановления во время лечения. В работе Sheline и соавт. [3] показано, что на фМРТ в состоянии покоя у пациентов с депрессией отмечается увеличение количества связей между разными структурами мозга по сравнению со здоровыми. Это приводит к сложностям в дифференциации процесса переработки эмоций и процессов переработки двигательных, визуальных, лингвистических стимулов, таким образом, сложности сегрегации приводят к взаимосвязи аффективных нарушений с опытом, когницией и поведением. Каким же образом антидепрессанты могут повлиять на процесс дифференциации? В этой связи изучалось влияние агомелатина на разные аспекты восприятия и переработки информации. Агомелатин оказывал влияние на процесс переработки эмоций, что было показано в эксперименте по распознаванию эмоций (лучшее узнавание эмоции печали). Агомелатин в этом эксперименте был более эффективен, чем эсциталопрам, кроме того, он оказывал более эффективное влияние на восстановление нормальной аффективности. В ходе исследования пациентам предлагалось согласиться или не согласиться со следующими утверждениями: «мои эмоции не такие яркие» и «вещи, которые имели для меня значение раньше, больше не кажутся мне такими важными». После прохождения лечения в группе агомелатина с первой фразой согласились 28% пациентов, а со второй – 16%; в группе эсциталопрама – 60 и 53% соответственно. Агомелатин более эффективно, чем эсциталопрам, влиял и на улучшение когнитивных функций [4]. В исследовании на сравнение агомелатина и венлафаксина на 8-й неделе лечения агомелатин в большей степени уменьшал ангедонию, чем венлафаксин (ангедония оценивалась по шкале удовольствия Снайта–Гамильтона – Snaith–Hamilton Pleasure Scale, SHAPS), при этом воздействие агомелатина на ангедонию происходило уже на 1-й неделе лечения [5]. Но влияют ли эти изменения на ежедневную жизнь? По данным разных исследователей, агомелатин оказывал положительное воздействие на показатели работоспособности и активности по шкале депрессии Гамильтона, агомелатин улучшал показатели социального функционирования, оцениваемые по шкале дезадаптации Шихана (Sheehan Disability Scale), и, что особенно важно, улучшение социального функционирования отмечалось и у людей пожилого возраста (65 лет и старше). Улучшения отмечались и с точки зрения пациентов и клиницистов. Каковы же возможные механизмы получения данных эффектов? Агомелатин является агонистом MT1/MT2-рецепторов и антагонистом 5HT2С-рецепторов, таким образом, он обладает антидепрессивными и противотревожными свойствами, не оказывая при этом влияния на сексуальную функцию. Благодаря антагонизму к 5HT2С-рецепторам он способствует высвобождению норадреналина и дофамина во фронтальной коре головного мозга. Интересно, что агомелатин способствовал изменению хронотипа у пациентов-респондеров с депрессией. Известно, что генетически люди делятся на «сов» и «жаворонков», при этом у «сов» выше риск развития депрессии, в этой популяции чаще диагностируется острая и рекуррентная депрессия. В группе пациентов-респондеров на агомелатин за 8 нед лечения процент «жаворонков» возрос с 28 до 48%. Итак, агомелатин влияет на ангедонию и способствует ее уменьшению, при приеме агомелатина не отмечается эмоционального уплощения, что можно наблюдать при приеме других антидепрессантов, а кроме того, он улучшает социальное функционирование.