Психиатрия Дневник психиатра (психиатрическая газета)
№01 2014

Нейоронаука - классификация в психиатрии, основанная на информации: мы все еще там?


В течение последних 10 лет мы стали свидетелями значительного прогресса в области нейронаук и генетики, который внушил надежду в отношении разработки новых подходов к диагностике психических расстройств, базирующихся на биологии. Принимая во внимание эти высокие ожидания, процесс работы над пересмотром DSM, конечно, не мог просто пройти мимо этих достижений. Здесь уместно задаться вопросом: почему сейчас, когда DSM уже опубликована и стала бестселлером, эти споры никак не утихают?
Классификация DSM-5 появилась в мае 2013 г. Обзор этого руководства показывает, что в него было внесено множество важных изменений, которые удовлетворили многих. По-видимому, им больше всего импонирует то, что прогресс в области диагностики и классификации происходит постепенно, а использованные диагностические принципы оста-ются достаточно гибкими. Информация, полученная за последние 20 лет активного развития нейронаук и генетики, дает нам понимание того, что основные расстройства, с которыми мы сталкиваемся в практике, являются сложными болезнями мозга и поведения. Понимание этого было и десятилетие назад, что, в частности, нашло отражение в монографии, где был представлен исследовательский план развития DSM-5 (D.Kupfer, 2002). Несколько позже были изложены многие концептуальные вопросы новой DSM (D.Regier, 2011). В обеих книгах четко прослеживается тенденция создать классификацию, которая во многом базируется на достижения биологии.
Этот подход развивался и в дальнейшем. Так, между 2003 и 2008 г. в разных странах мира совместными усилиями Национального института здоровья (NIH), Всемирной организации здравоохранения и Американской психиатрической ассоциации было организовано 13 международных конференций. Основное внимание на них уделялось изучению тех разделов традиционных диагностических групп, где было возможно введение дименсиональных принципов диагностики, а не только определению различий между отдельными категориями. В качестве примера использования новых принципов можно назвать выделение «психозов деконструкции (deconstructing)». Помимо акцента на надежности конкретных различий между диагностическими категориями большое внимание уделялось описанию инструментов проверки (валидаторов), в частности разработки порогов для определения чувствительности и специфичности. Вне зависимости от сложности методологии, используемой для идентификации биомаркеров и оценки размера их эффекта, для разработки диагностических критериев конкретных расстройств целесообразно применение байесовского (Bayesian) принципа. Также, если мы не будем постоянно задавать определенные пороговые величины включения, нам, по-видимому, будет сложно создать точные диагностические критерии.
Кроме того, было достаточно ясно, что структура организации DSM-5 должна отличаться от того, что было сделано в предыдущих версиях. В качестве сильной стороны новой классификации также можно рассматривать сопоставимость ее глав с тем, что принято в Международной классификации болезней (МКБ). Хотя МКБ-11 еще не опубликована, очень вероятно, что структура ее глав в целом будет похожа на то, что сделано в DSM-5. Эти изменения диктуют необходимость объединения или разделения конкретных расстройств. Также следует объединить главы в кластеры, а внутри категорий выделить подгруппы на основе принципов общей нейробиологической уязвимости по отношению к факторам риска и нейробиологии. Не менее важно при работе над особенностями организации глав было придерживаться принципа нейропсихического развития.
Помимо основного раздела, состоящего из 20 глав, в руководство была включена новая секция 3. Непосредственно для тех, кто интересуется дименсиональной оценкой и особенностями «связи» с биологическими процессами, были введены специфические домены для оценки психозов – дименсии тяжести психотических симптомов с 8-ю специфическими доменами, которые оцениваются клиницистами. Подобные оценки улучшат наше понимание степени когнитивного и/или нейробиологического дефицита. Еще одним разделом в секции 3 являются состояния, требующие дальнейшего изучения, которые рекомендовано исследовать в будущем. Одним из этих состояний, упомянутым в DSM-5, является аттенуированный (attenuated) психотический синдром, выделение которого важно как с научной, так и с клинической точек зрения, так как позволяет оценить степень риска развития психотического расстройства и целесообразность назначения раннего лечения. Национальный институт психического здоровья США (NIMH) выделяет значительные средства на изучение этой проблемы.
В последние месяцы активно дискутируется вопрос о том, насколько DSM-5 может воспрепятствовать научному прогрессу, в частности исследованиям в области нейронаук. Хотя неоднократно говорилось о том, что DSM-5 никогда не сможет достичь того уровня конкретизации (reification) в описании расстройств, который был в DSM-IV, это не остановило критику в адрес новой систематики. Более того, в последнее время в качестве альтернативы DSM-5 было предложено несколько различных концепций, которые лучше подходят для изучения биомаркеров психических расстройств и позволят лучше понять принципы работы нейрональных сетей. Хотя эти концепции, в первую очередь RDoC, получили большую поддержку, здесь мы должны предостеречь от чрезмерного энтузиазма. Хотя никто не говорил, что появление DSM-5 даст окончательные ответы на многочисленные вопросы, эта классификация в целом отражает тот уровень знаний, который вполне достаточен для разработки диагностических критериев или выделения биомаркеров. Примеры этого можно найти в главах, посвященных расстройствам сна и нейрокогнитивным заболеваниям. «Критика» DSM за то, что в ней не нашли отражения достижения нейронауки, несостоятельна, так как последние, к сожалению, по большей части вносят сумятицу в общенаучное поле и не могут смоделировать всю сложность расстройств, с которыми мы имеем дело.
С другой стороны, у нас нет необходимости ждать еще 20 лет, пока выход DSM-6 разрешит все противоречия. Есть все основания считать новую классификацию неким «живым (living) документом», а в течение последующих 5–10 лет вполне возможно внести изменения в те ее части, где будут продемонстрированы убедительные научные данные считать конкретные биологические показатели объективными критериями расстройств. Шансы на успех можно значительно увеличить, если вся эта энергия «критики» будет направлена на то, чтобы придумать и провести исследования, включающие как клинические, так и нейробиологические показатели. Конечно, эту задачу нельзя осуществить быстро или одной группе исследователей, или при использовании единственной диагностической концепции. Подобные стратегии требуют привлечения совместного финансирования из государственных и негосударственных источников, а также кропотливой и длительной работы.

Исследовательские критерии доменов: по направлению
к будущей психиатрической классификации

Всего за 1 нед до выхода Руководства по диагностике и статистике психических расстройств Американской психиатрической классификации (DSM-5) в мае 2013 г. в Интернете развернулась бурная дискуссия, которая последовала вслед за публикацией в блоге директора NIMH Thomas Insel, в которой он осветил круг проблем, связанных с валидностью использования категорий DSM в исследованиях по генетике психических расстройств и нейронауках. Там он также писал, что «NIMH встанет на путь переориентации исследований с категорий DSM» к проекту NIMH по исследовательским критериям доменов (RDoC). Хотя многие восприняли этот пост как критику DSM и существующей психиатрической практики, Insel позднее прояснил, что «по правде говоря, там я лишь констатировал тот факт, что мы как ученые не смогли выработать объективные критерии для постановки диагноза, как это случается во всех остальных областях медицины (Th.Insel, 2013).
Другими словами, «то, что сейчас вполне пригодно для практических врачей, больше недостаточно для исследователей» (Th.Insel, J.Lieberman, 2013). Интересно отметить, что психиатрия проигрывает другим областям медицины в отношении прогресса в области диагностики и лечения.
В таких областях, как рак, диабет и муковисцидоз, точная медицина быстро продвигается вперед, вследствие чего лечебные стратегии там соответствуют диагнозу, а структура клинических исследований меняется в зависимости от получения новых данных. В отличие от этого общие принципы исследований в психиатрии – генетических, патофизиологических, клинических, – а также одобрения регулирующих органов все еще базируются на категориях DSM/МКБ, которые имеют сомнительную валидность, значительно гетерогенны и не способствуют многоуровневым (stratified) подходам к диагностике и оказанию помощи, как это происходит в других областях медицины. Исследования, которые хотят создать научный фундамент для развития новых подходов к психиатрической классификации, неизбежно должны выйти за пределы существующей парадигмы. Этот принцип лег в основу развития проекта RDoC.
RDoC основан на признании того факта, что психические расстройства можно рассматривать как нарушения конкретных функций в результате воздействия конкретных нейрональных систем и сетей. Например, появление страха и его регуляция связаны с функционированием известных нейрональных сетей в амигдале, гиппокампе и вентромедиальных префронтальных областях коры, в то время как рабочая память включает в себя группу нервных узлов, охватывающих префронтальную кору, базальные ганглии и таламические ядра. В целом структура RDoC выделяет 5 основных доменов функционирования: системы негативной валентности (т.е. ответ на ситуации, вызывающие отрицательные реакции), системы позитивной валентности, когнитивные системы, системы социальных процессов и активирующие/модулирующие системы. Каждый домен состоит из нескольких конкретных дименсий, основанных на нейрональных сетях (названные термином «конструкции» – constructs для того, чтобы подчеркнуть их статус как функциональных моделей, чье понимание улучшается по мере появления новых данных), которые в совокупности характеризуются системой измерений на основе множественных единиц анализа. Эти компоненты включают гены, молекулы, клетки, сети, физиологию (например, частота сердечных сокращений, преимпульсное ингибирование), поведение и самоотчеты. Последние две категории содержат компоненты, которые в основном используются для описания симптомов. Важно заметить, однако, что их структура по определению является трансляционной. Конструкции не являются самостоятельными расстройствами/дисфункциями. Их функционирование лучше рассматривать в контексте нормального, адаптивного поведения. Патофизиологию же лучше описывать в терминах нарушений и дисрегуляции при выполнении нормальной работы. Этот подход по сути поддерживает дименсиональный взгляд на психопатологию, так как степень снижения можно объяснить на основе концепции континуума.
RDoC задумана скорее как интегративная, чем редукционистская система. Единицы анализа следует воспринимать как группу признаков, которые в совокупности дают общее представление о конструкциях и позволяют оценить их клиническое значение. Этиология (causation) связана не только с молекулярными/клеточными уровнями, но и с особенностями взаимодействия разных механизмов на социальном, психологическом и биологическом уровнях. Предлагая другой подход к диагностике, RDoC нацелена не просто на введение в нее аппарата нейронаук, но также на то, чтобы улучшить понимание и специфичность измерения симптомов, так как выделение многих симптомов в DSM/МКБ основано на интуиции и не может быть определено количественно. Например, «депрессивное настроение», будучи критерием депрессии, может быть связано с различными механизмами.
В настоящее время выбор терапии депрессии в основном базируется на методе «проб и ошибок» и предпочтениях врача, хотя ее конкретные проявления нуждаются в выборе более прицельной терапии, которая может появиться в будущем. Даже такой более специфичный симптом, как ангедония, может включать несколько различных компонентов, причем как на функциональном уровне, так и на уровне нейрональных сетей, что и нашло отражение в ее особом статусе внутри такого домена RDoC, как позитивная валентность. Некоторые важные клинические симптомы вовсе не нашли отражения в схеме, например слуховые вербальные галлюцинации при психозах. Многие рассматривают это как недостаток всей концепции. В то же время RDoC рассматривает этот феномен в терминах нарушения функционирования, связанного с работой одной (или более) нейрональной системы. Так, данный подход позволяет понять этот симптом с учетом разной степени выраженности галлюцинаций в популяции, а также дает возможность изучить гетерогенность его компонентов. Таким образом, ключевой компонент использования RDoC включает акцент на интерпретации симптомов в контексте их связи с дисфункцией одного или более значимых механизмов.
RDoC базируется также на взгляде на психические заболевания как на расстройства психического развития и стремится развить это положение путем распространения этой позиции на изучение процессов психического развития и особенностей их взаимодействия с внешними/социальными процессами. С учетом появления новых знаний о механизмах нейропластичности эта область становится достаточно значимой в плане профилактики психических расстройств. Даже при болезнях психического развития, появляющихся в раннем возрасте, таких, например, как аутизм, поведенческая терапия демонстрирует лучшие на сегодняшний день результаты. В будущем, когда улучшится наше понимание механизмов действия специфических генетических факторов риска, это сможет привести к появлению более индивидуализированной комбинированной терапии. При этом лекарства (или точная стимуляция мозга), действующие на конкретные функциональные пути или синаптические механизмы, можно будет использовать вместе со стратегиями, направленными на функционирование нейрональных сетей, что в конечном итоге улучшит понимание болезней или сможет предотвратить их манифестацию в дальнейшем. В то же время понятно, что эти подходы только тогда будут иметь успех, когда нам удастся построить точную иерархию (stratification) системы, основанную на понимании генетических механизмов, работы нейрональных сетей и функциональных аспектов поведения.
Подобные размышления наводят на мысль о необходимости внести изменения в принципы проведения клинических исследований, как это случилось в других областях медицины. Следует напомнить, что ранее уже предпринимались попытки применить этот подход к пониманию психических расстройств (например, проект MARTICS для исследования когнитивного функционирования при шизофрении). Акцент проекта RDoC на механизмах развития расстройств потребует проведения более интенсивных консультаций, и NIMH уже инициировал диалог в этом аспекте с американским Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA).
RDoC является долговременным исследовательским проектом, нацеленным на создание некоей научной базы, которая больше будет использоваться при ревизиях DSM или МКБ в будущем, а не в клинической практике в настоящее время. Хотя некоторые открытия могут быть внедрены в практику достаточно быстро (в соответствии с тем, что DSM-5 постулируется как «живой документ»), пока слишком рано спекулировать относительно того, насколько быстро это может случиться. Став первой ласточкой применения точной медицины в психиатрии, эта система поневоле является экспериментальной, хотя и базируется на консолидированном мнении многих ученых относительно природы психических расстройств. Хотя в будущем в нее неизбежно будут вноситься некоторые изменения, есть все основания полагать, что ее основная структура станет надежным фундаментом, который поможет сделать много важных открытий на основе фундаментальных и трансляционных исследований в нейронауках и науке о поведении.

Реферат подготовил А.В.Павличенко, кафедра психиатрии и медицинской психологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России n