Психиатрия Дневник психиатра (психиатрическая газета)
№01 2014

В современных наиболее часто употребляемых классификациях закреплено разделение рекуррентного депрессивного расстройства (РДР) и биполярного аффективного расстройства (БАР). В последние десятилетия все большую популярность приобретает концепция, отделяющая РДР от спектра биполярных расстройств по целому ряду патогенетических и клинических показателей, что связано как с анализом накопленного клинического материала, так и с успехами биологических исследований.
Наряду с этим в литературе описана возможность перехода от монополярного к биполярному течению. Около 20% рекуррентных депрессий (РД) трансформируется в биполярный вариант аффективного расстройства. Самостоятельное существование маниакального униполярного расстройства считается маловероятным, а частота последующих депрессивных и смешанных эпизодов повышается с возрастом.
У мужчин БАР начинается раньше, чем у женщин, при этом 1-й фазой у них чаще бывает маниакальная, а у женщин – депрессивная. В течение болезни эта зависимость сохраняется: доля маниакальных эпизодов у мужчин больше, чем у женщин. У женщин манифестация заболевания часто связана с менструально-генеративной функцией и периодами гормональной перестройки в организме (пубертат, послеродовой период, климактерий).
Несмотря на то что присутствие гипоманиакальных/маниакальных эпизодов является ключевым феноменом в клинике БАР, большую часть времени эти больные проводят именно в депрессивном состоянии. Возможно, этим объясняется то, что БАР II типа (БАР II) чаще диагностируется у женщин, а БАР I одинаково часто встречается как у женщин, так и у мужчин. Соответственно, чем дольше клинически выраженная мания не попадает в поле зрения врача, тем дольше эти пациенты (чаще женщины) будут получать тактически неверное лечение.
Предотвращение очередного приступа/рецидива и БАР, и РД является основной задачей поддерживающей терапии (ПТ). Соблюдение режима назначенной ПТ очевидно является основным условием успешной профилактики. Проблеме вовлечения пациентов в долгосрочные профилактические программы посвящено достаточно много работ. Около 1/2 пациентов не придерживаются назначенного лечения (non adherent), другие 1/2 – придерживаются частично (partially adherent). По другим данным, процент несоблюдения режима ПТ среди пациентов с БАР варьирует в пределах от 12 до 64%. Наиболее частые причины отказа от длительного лечения: увеличение массы тела, излишняя седация, плохая совместимость с оральными контрацептивами, молодой возраст и низкий уровень образования. Исходя из этого следует заключить, что дополнительными задачами и целями ПТ должны быть повышение приверженности лечению, поддержание удовлетворительного качества жизни (КЖ), минимизация риска нежелательных явлений (НЯ).
Эффективность, необходимость и безопасность применения антидепрессантов при БАР является одним из наиболее дискутируемых в литературе вопросов на протяжении нескольких десятков лет. Их эффективность при РД как для купирующей, так и профилактической терапии не подвергается сомнению, несмотря на явную генетическую и этиопатогенетическую близость этих заболеваний.
Рекомендации Британской ассоциации психофармакологов указывают на необходимость комбинации селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и противоманиакальных препаратов (литий, вальпроаты, атипичные нейролептики) при любой тяжести депрессии с самого начала терапии. Эксперты Американской ассоциации психиатров считают литий и ламотриджин препаратами 1-й линии для непсихотических биполярных депрессий. Дополнительное назначение антидепрессантов рекомендовано только в случаях очень тяжелой депрессии.

Канадские рекомендации
(CANMAT guidelines) по лечению биполярной депрессии при БАР I сходны с первыми двумя. Препаратом 1-й линии при депрессии в рамках БАР II эти авторы считают кветиапин, эффективность и хорошая переносимость которого подтверждена многими исследованиями. Комбинированная терапия нормотимиками и антидепрессантами рекомендуется при его неэффективности. Монотерапия антидепрессантами рассматривается экспертами ISBD и
CANMAT как возможный вариант лечения для особой группы пациентов – с редкими гипоманиями, как правило, не приводящими к проблемам в социальном или медицинском понимании.
С введением в клиническую практику антидепрессантов было замечено, что назначение трициклических антидепрессантов (ТЦА) опасно в плане развития мании или перехода заболевания к быстроциклическому варианту течения. По данным T.Wehr и соавт., вероятность причинной связи между развитием быстрых циклов в популяции пациентов с БАР и назначением ТЦА составляет 20%. Большое количество исследований убедительно показывает эффективность и безопасность краткосрочной комбинированной терапии (нормотимик + антидепрессант) депрессии как в рамках БАР I, так и БАР II.
В ряде работ показано, что СИОЗС, венлафаксин и бупропион могут применяться при БАР II как стабилизаторы настроения при ПТ, так как монотерапия этими препаратами заметно эффективнее плацебо, но и не более опасна в плане развития расстройства противоположного полюса. Сравнения в этих исследованиях проводились с нормотимиками и комбинированной терапией, что позволяет говорить о необходимости дифференцированного подхода к терапии БАР, учитывающего особенности течения болезни у каждого отдельного пациента.
Современные исследования все больше подтверждают, что нарушениями в моноаминергической системе нельзя полностью объяснить все наблюдаемые клинические феномены расстройств настроения и эффективность разных по механизму действия препаратов, применяемых для их лечения. Теоретически нарушение биологических ритмов, в частности циркадианных, может быть центральным звеном в этиопатогенезе разных вариантов депрессий.
Агомелатин, недавно вошедший в клиническую практику, является агонистом мелатонинергических рецепторов МТ1- и МТ2- и антагонистом серотониновых 5НТ2С-рецепторов. Механизм его действия объединяют нейроэндокринные и моноаминергические взаимодействия. За счет антагонизма к 5НТ2C-рецепторам он повышает уровень норадреналина и дофамина в префронтальной коре, а стимуляция мелатониновой системы усиливает антидепрессивный эффект, так как восстанавливает нарушенные циркадианные ритмы, повышает стрессоустойчивость и регулирует сон.
Агомелатин не повышает внеклеточный уровень серотонина, в связи с чем не вызывает побочных эффектов, свойственных СИОЗС (тошнота, диарея, половые дисфункции, диссомния). Кроме того, этот препарат не обладает аффинитетом к гистаминергическим Н1-, a1-адренергическим и мускариновым рецепторам, поэтому не имеет побочных эффектов, характерных для ТЦА. Опыт применения агомелатина при БАР крайне ограничен. Нами проведено сравнительное исследование эффективности агомелатина для купирования депрессивного приступа в рамках РД и БАР. В ходе этого исследования было показано, что данный препарат абсолютно
безопасен относительно возникновения НЯ, риска инверсии фазы и/или возникновения транзиторной гипомании, что позволяет использовать его не только для купирующей, но и длительной ПТ, в том числе при БАР.
Полученные данные свидетельствуют о быстром и достаточно выраженном антидепрессивном эффекте агомелатина, проявляющемся с 1-й недели терапии одновременно с нормализацией циркадианных ритмов. Результаты исследования позволили предположить, что при БАР I в отличие от БАР II более эффективно использование агомелатина в сочетании с нормотимиками (валь-проаты и ламотриджин). При анализе имеющихся литературных данных не было обнаружено работ, описывавших эффекты от длительной ПТ агомелатином как при РД, так и при БАР.



Цель исследования – сравнение эффективности и переносимости агомелатина на этапе ПТ у пациентов с РДР и БАР II.

Материалы и методы исследования
Исследование проводилось в амбулаторных и стационарных условиях на базе Университетской клинической больницы №3 (Клиника психиатрии им. С.С.Корсакова) Первого МГМУ им. И.М.Сеченова с 2009 по 2013 г.
Критерии включения: наличие ремиссии после купирования депрессивного эпизода агомелатином в рамках БАР II или РД; возраст старше 18 лет.
Критерии исключения: наличие шизофрении, органических психических нарушений; пациенты с БАР I; возраст моложе 18 лет.
Схема исследования представлена в табл. 1.
Эффективность ПТ определяется в первую очередь продолжительностью и КЖ, продолжительностью, степенью тяжести и частотой рецидивов, КЖ пациентов в ремиссии. В немалой степени имеет значение влияние терапии на повседневную социальную активность, сочетаемость с привычным образом жизни и распорядком дня всех действий, которые необходимо предпринимать для соблюдения ПТ.
Оценка эффективности и переносимости терапии проводилась клиническим методом с использованием психометрических инструментов для подтверждения продолжающейся ремиссии: 17-пунктовой шкалы депрессии Гамильтона (HAMD-17), шкалы мании Янга (YMRS), шкалы оценки общего клинического впечатления для оценки тяжести заболевания (CGI-S) и улучшения (CGI-I).
Возникновение НЯ фиксировалось отдельно в течение всего периода исследования.
Для получения сопоставляемых и обобщаемых результатов по КЖ пациентов был использован опросник EQ-5D-5L.
Статистическая обработка материала проводилась с использованием программы Microsoft Office Excel 2003.
Конечная выборка для оценки эффективности агомелатина составила 78 наблюдений (43 – с БАР II по DSM-IV-R, 35 – с РД). Соотношение мужчин и женщин в обеих группах достоверно не различалось, средний возраст на момент включения в исследование также не отличался (43,3±5,7 и 42,4±7,3 года). Обе выборки достоверно различались по возрасту начала заболевания, соотношениям разных типов личности в преморбидном состоянии и степени тяжести депрессии в течение заболевания. Обе группы не имели достоверных различий по основным социодемографическим характеристикам, в том числе по среднему возрасту включения в исследование.
Лечение агомелатином проводилось на протяжении всего периода наблюдения. В ремиссии препарат назначался в дозе
25 мг/сут, при обострении состояния доза увеличивалась до 50 мг/сут.
Результаты
Основные результаты исследования представлены в табл. 2. Длительность лечения агомелатином до наступления ремиссии достоверно не различалась в обеих группах (рис. 1) и составила в среднем 6,4±1,5 нед для БАР II и 6,8±1,7 нед для РД (р<0,05). Были сопоставлены данные о лечении трех последовательных эпизодов депрессии у
30 пациентов с РД и у 35 – с БАР II, принимавших агомелатин с 2009–2010 гг. Обнаружена динамика снижения не только продолжительности эпизода до наступления ремиссии, но и снижения тяжести каждого последующего приступа (рис. 2).
Полной ремиссии достигли большинство пациентов: в группе с БАР II – 90,7%, в группе с РД – 82,9%. В случае неполной ремиссии в группе с БАР II остаточная симптоматика была представлена упорно сохраняющимися суточными колебаниями состояния. Все пациенты, принимавшие агомелатин, оставались в ремиссии в течение полугода. После 8 мес ПТ в группе с РД у
1 пациента был отмечен рецидив депрессивной симптоматики. После 1 года приема ПТ только
2 (5,7%) пациента с РД и 3 (7%) пациента с БАР II были в депрессии. Доли пациентов в ремиссии в разные сроки наблюдения представлены на рис. 3. На графике видно, что более 1/2 пациентов обеих групп достигли ремиссии длительностью 2 года.
Основываясь на анализе данных больных, перенесших три депрессивных эпизода за период наблюдения, можно сделать вывод о наличии тенденции к увеличению продолжительности ремиссии при длительном приеме агомелатина. Так, в группе пациентов с БАР II, перенесших два депрессивных эпизода за период наблюдения, 2-я ремиссия по продолжительности превышала 1-ю в среднем на 3,9±1,5 мес.
В группе с РД этот показатель увеличился на 3,5±1,8 мес.
Что касается динамики показателей для РД, то, как уже отмечалось, достоверно выше эта группа оценивала свою дневную активность в ремиссии – 86,2±4,5; этот показатель равномерно возрастал по мере увеличения срока наблюдения.
Отдельно был проведен анализ КЖ с использованием EQ-5D-5L. Все пациенты оценивали свое КЖ по 5-пунктовой системе на первый уровень, т.е. самый высокий: 11111 – у 39 (90,7%) пациентов с БАР II и у 32 (91,4%) – с РД. По EQ-VAS, представляющей собой Визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) для оценки состояния здоровья на момент осмотра по 100-балльной системе, состояние пациентов с БАР II оценивалось в 79,3±1,2 пункта, а пациентов с РД – в 82,4±3,1. При сопоставлении данных физикального обследования в разные периоды наблюдения не было выявлено влияния агомелатина на массу тела, показатели артериального давления (АД). Показатели общих анализов мочи, крови, биохимических исследований крови (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрасфераза, g-глутамилтрансфераза, уровень билирубина, холестерина, глюкозы крови) также не претерпели значимых изменений.

Заключение
Результаты настоящего исследования свидетельствуют о высокой профилактической эффективности агомелатина как у пациентов с РД, так и с БАР II. При обоих заболеваниях наблюдается сходная тенденция к удлинению периода ремиссии и снижению тяжести и продолжительности очередного депрессивного эпизода. Пациенты обеих групп демонстрируют высокое КЖ в течение ПТ, отличную переносимость терапии, склонность соблюдать режим лечения. Препарат безопасен относительно возникновения НЯ независимо от продолжительности терапии и дозы препарата. На протяжении всего исследования не отмечено клинически значимых проявлений инверсии аффекта у пациентов с БАР II.
Длительная поддерживающая монотерапия агомелатином может быть рекомендована как при БАР II, так и при РД. Комбинированная терапия с ламотриджином показана при недостижении пациентом полной ремиссии в целях стабилизации настроения.