Психиатрия Дневник психиатра (психиатрическая газета)
№02 2014

Прошло около 50 лет с момента появления антидепрессантов – ингибиторов обратного захвата моноаминов, которые широко назначаются и являются препаратами выбора при лечении депрессивных расстройств. Несмотря на все положительные качества этих средств, они не лишены существенных недостатков, таких как медленное начало действия (недели и месяцы) и низкие показатели эффективности (на первоначальное лечение отвечают приблизительно 1/3 пациентов). В связи с этим существует высокая потребность в более эффективных и быстродействующих средствах с новыми механизмами действия.
Здесь мы обсудим несколько избранных направлений работы над лекарственными препаратами и их мишенями, которые сложились на основании совокупности данных нейробиологических и клинических исследований. Эти направления открывают перспективу создания новых быстродействующих средств, призванных усилить фармакологический арсенал для лечения депрессий.

Воздействие на глутаматергическую систему: кетамин и быстродействующие антидепрессанты

В течение двух десятилетий фармакологические средства, влияющие на глутамат, – важнейший возбуждающий нейротрансмиттер головного мозга – находились в разработке для лечения большинства основных психических расстройств и многих неврологических состояний, однако только в последнее время был реализован их потенциал в лечении депрессии.
Во многом эти успехи основаны на исследованиях кетамина, глутаматергического агониста рецепторов N-метил-d-аспартата (NMDA), который оказывает быстрый (в течение часов) антидепрессивный эффект при лечении пациентов с резистентной депрессией [1], что стало одним из наиболее значимых открытий в области депрессии с момента появления ингибиторов обратного захвата моноаминов. Эта важная клиническая находка стимулировала последующие исследования нейробиологических механизмов, лежащих в основе действия кетамина, в результате которых был установлен ряд мишеней для новых антидепрессантов, более селективных и имеющих меньшее число побочных эффектов, чем кетамин.
Более всего в этом отношении заслуживают внимания мишени, обнаруженные в системе нейротрансмиттера глутамата [2]. Посредством блокады NMDA-рецепторов кетамин вызывает быстрое транзиторное повышение уровня внеклеточного глутамата в префронтальной коре (ПФК); при этом его антидепрессивное действие блокируется в случае предварительного приема антагониста рецептора a-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) [2, 3]. Предполагается, что «шквал» глутамата, вызванный кетамином, возникает в результате растормаживания ГАМКергических вставочных нейронов тонической импульсации, приводящего к повышенной глутаматной нейротрансмиссии [4]. Повышение глутаматной активности сопровождается повышением численности и функции шипиковых синапсов и быстрой редукции эффектов хронического стресса [3]. Более того, кетамин стимулирует мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR), сигнальную систему, контролирующую трансляцию синаптических белков. Важно отметить, что синаптогенные и поведенческие эффекты кетамина блокируются введением селективного ингибитора mTOR [3]. Предполагается, что эти эффекты лежат в основе антидепрессивного действия кетамина, который блокирует или компенсирует дефицит синаптических связей, вызванный стрессом или депрессией, и восстанавливает таким образом нормальный контроль настроения и эмоций [2].
На основании этих исследований кетамина было установлено несколько мишеней для анти-
депрессантов в глутаматной системе.
Во-первых, имеются данные о том, что NR2B является релевантным подтипом рецепторов, опосредующим действие кетамина. Фундаментальные научные исследования показывают, что селективный антагонист NR2B-рецепторов Ro 25-6981 также оказывает быстрые поведенческие антидепрессивные эффекты, повышает функцию mTOR и уровень синаптических протеинов в ПФК [3]. Существуют также предварительные данные о том, что селективный антагонист NR2B-рецепторов CP-101,606 способен оказывать быстрый антидепрессивный эффект на субъектов с депрессивной симптоматикой, хотя и не так быстро, как кетамин [2].
Во-вторых, вероятной мишенью являются пресинаптические ауторецепторы к глутамату – подтипы метаботропного глутаматного рецептора 2/3 (mGluR2/3), так как их блокада контролирует высвобождение глутамата. Эта гипотеза получила поддержку в исследованиях, демонстрирующих, что антагонисты mGluR2/3 (LY341495 и MGS0039) оказывают быстрое антидепрессивное действие в поведенческих моделях, включая тест принудительного плавания [2]. LY341495 также продуцирует быстрый ответ в рамках парадигмы стресс-ангедонии (ангедонии, индуцированной хроническим непредсказуемым стрессом), которая считается одной из лучших моделей депрессии. Она также является одной из наиболее точных для тестирования быстродействующих средств, поскольку типичные антидепрессанты в этой парадигме эффективны только при хроническом (3 нед) употреблении [5]. Вероятность того, что эти препараты действуют посредством механизмов, аналогичных кетамину, подкрепляется данными о том, что лечение антагонистом mGluR2/3 повышает передачу mTOR в ПФК, а антидепрессивные поведенческие эффекты блокируются предварительным приемом селективного ингибитора mTOR.
В-третьих, основываясь на данных о том, что кетамин повышает уровень глутамата и что поведенческие эффекты блокируются антагонистами AMPA-рецептора, можно думать, что средства, потенцирующие работу AMPA-рецепторов, также могут иметь антидепрессивный эффект. Об этих препаратах, разработанных для использования в качестве когнитивных стимуляторов, сообщалось, что они эффективны в отношении депрессии в лабораторных моделях [2]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, приводят ли AMPA-потенцирующие средства, а также антагонисты NR2B- и mGluR2/3-рецепторов к быстрой индукции синаптических связей у крыс в лабораторных моделях, и чтобы установить их клиническую эффективность у пациентов с депрессией.

Другие мишени, связанные с кетамином

Исследования кетамина и других быстродействующих средств позволили выделить дополнительные мишени для разработки лекарственных препаратов.
Одна из них – мозговой нейротрофический фактор (BDNF), играющий важную роль в выживании нейронов во взрослом мозге, а также в процессах нейропластичности и синаптогенных ответах в моделях научения и памяти. Фундаментальные научные исследования демонстрируют, что поведенческие эффекты кетамина блокируются у мышей с мутантным BDNF, включая мышей-носителей человеческого полиморфизма Val66Met, блокирующего выработку BDNF [2]. Дальнейшие клинические исследования показали, что депрессивные пациенты-носители метионинового аллеля BDNF имеют значительно более слабый ответ на кетамин. Эти исследования также указывают на то, что агонист BDNF мог бы вызывать быстрое и эффективное антидепрессивное действие, хотя разработка малой молекулы такого агониста BDNF до сих пор не увенчалась успехом.
Другая мишень, установленная в исследованиях кетамина, – киназа-3 гликогенсинтетазы (GSK-3). Показано, что антидепрессивные эффекты кетамина не развиваются у мышей с мутацией GSK-3, блокирующей кетамининдуцированное фосфорилирование и ингибирование этой киназы [2]. Это позволяет предположить, что ингибитор GSK-3 может иметь быстрый антидепрессивный эффект в поведенческих моделях, хотя для строгой проверки этой гипотезы в «хронических» моделях необходимы дополнительные исследования. В дополнение имеются данные о том, что комбинация низких доз кетамина и лития, ингибитора GSK-3, оказывает дополнительный антидепрессивный и синаптогенный эффект; схожие эффекты наблюдаются у селективного ингибитора GSK-3 [6]. Эти находки указывают на то, что более низкие и безопасные дозы кетамина в комбинации с литием могли бы использоваться для быстрого и продолжительного лечения депрессии. Также возможно, что литий или другой ингибитор GSK-3 может поддерживать эффекты действия кетамина дольше 1–2 нед – периода, после которого у депрессивных пациентов обычно наступает рецидив.
Имеются данные о том, что скополамин, неселективный антагонист мускариновых рецепторов, также оказывает быстрое антидепрессивное действие на пациентов с депрессией [7]. Фундаментальные исследования показывают, что скополамин, кроме того, усиливает передачу mTOR и синаптогенез в ПФК, и что поведенческие эффекты скополамина блокируются либо антагонистом AMPA, либо ингибитором mTOR [8]. Эти исследования также демонстрируют, что скополамин повышает уровень внеклеточного глутамата в ПФК. Вместе с результатами исследований кетамина эти данные указывают на общий путь для антидепрессантов быстрого действия. В настоящее время идут исследования, направленные на определение подтипа мускариновых рецепторов (всего их 5), который опосредует эффекты скополамина, что позволит выделить мишень для разработки селективного антагониста с меньшим количеством побочных эффектов, чем скополамин.

Инфламмасомы и провоспалительные цитокины

Другой перспективной областью научного интереса является воспаление и блокада провоспалительных цитокинов. Накоплены согласующиеся между собой данные о повышении уровней провоспалительных цитокинов у депрессивных пациентов, включая интерлейкин-1b (ИЛ-1b), ИЛ-6 и фактор некроза опухоли a (ФНО-a). Более того, фундаментальные научные исследования стали проливать свет на воспалительные процессы, которые лежат в основе синтеза и высвобождения этих цитокинов.
В этих исследованиях показано, что стресс повышает синтез и высвобождение про-ИЛ-1b, ИЛ-6 и ФНО-a в микроглии мозга, а также переход про-ИЛ-1b в зрелую форму посредством активации каспазы-1 [9]. Указанный процесс включает стимуляцию пуринергического рецептора, P2X7, расположенного в микроглии и макрофагах, что приводит к активации инфламмасомы и про-каспазы-1.
Потенциальная роль провоспалительных цитокинов при депрессии подкрепляется несколькими линиями доказательных данных фундаментальных научных исследований [9]. Во-первых, назначение антагониста
ИЛ-1b или нейтрализующего антитела вызывает антидепрессивный эффект в модели стрессиндуцированной ангедонии. Во-вторых, назначение антагониста P2X7-рецептора также приводит к антидепрессивному ответу в модели хронического стресса, а также в других стандартных парадигмах антидепрессантов и тревоги.
В-третьих, предварительные исследования показывают, что мыши с мутацией одного из компонентов инфламмасомы (NLRP3) устойчивы к эффектам хронического стресса [9].
Потенциальное влияние этой новой области исследований отмечено еще и данными о том, что инфламмасома и провоспалительные цитокины вовлечены в метаболические (диабет) и сердечно-сосудистые заболевания, имеющие высокие показатели коморбидности с депрессией.
Эти находки позволяют предположить, что инфламмасома-провоспалительные цитокины могут представлять собой общее звено для стресса, сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических нарушений, лежащих в основе или вносящих вклад в эти коморбидные заболевания.

Направления будущих исследований

Новые мишени, обнаруженные в результате исследований быстродействующих антидепрессантов и провоспалительных цитокинов, вселяют оптимизм в отношении появления новых, быстрых и более эффективных методов лечения с принципиально новыми механизмами. Вероятно, в будущих исследованиях нейробиологических механизмов, лежащих в основе депрессии и терапевтических эффектов, будут выявлены новые мишени. Большого и стремительного прогресса удалось добиться благодаря использованию новых техник, таких как оптогенетическая стимуляция нейронных цепей и методы тонкого анализа, с помощью коннектома при расстройствах настроения [10, 11].
В совокупности эти исследования предоставляют изящные подходы к определению специфических субпопуляций нейронов, продуцирующих антидепрессивные эффекты у крыс в лабораторных моделях, а также к изучению расширенных нейронных сетей, участвующих в формировании этих эффектов. В будущем это обеспечит дальнейшее описание характеристик нейротрансмиттерных систем и межклеточных сигнальных путей, регулирующих эти нейроны и сети, и тем самым предоставит новые мишени для разработки антидепрессантов, которые смогут корректировать эти нарушенные при депрессии пути.