Психиатрия Дневник психиатра (психиатрическая газета)
№02 2014

История введения в клиническую практику различных антидепрессантов отражается в том обширном их арсенале, которым располагает психиатрия в настоящее время (рис. 1). Несмотря на многообразие антидепрессантов, наибольшей популярностью среди психиатров пользуются ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов и особенно избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС). Представители других групп применяются в клинической практике реже или почти не используются.
Создание ингибиторов обратного нейронального захвата серотонина стало возможным благодаря установлению в 1968 г. Арвидом Карлссоном и соавт. способности трициклических антидепрессантов (ТЦА) блокировать обратный захват серотонина в головном мозге и формулированию в 1969 г. советскими психофармакологами Изяславом Лапиным (см. фото) и Григорием Оксенкругом основ серотонинергической теории патогенеза депрессии (в противовес катехоламинергической теории, которая появилась несколькими годами ранее). Эти достижения стимулировали исследователей к поиску новых средств для лечения депрессий. В результате впервые в истории психофармакологии новая группа антидепрессантов – ингибиторов обратного нейронального захвата серотонина – была создана при помощи целенаправленных нейрохимических исследований, а не благодаря случайности, как это произошло ранее при появлении ингибиторов моноаминоксидазы и средств трициклического ряда.
Первые публикации, посвященные ингибиторам обратного нейронального захвата серотонина, появились в периодической печати 40 лет назад. В 1974 г. в журнале «Life Sciences» последовательно было представлено несколько статей, в которых описывалась способность вещества «Lilly 110140» (патент на его изобретение был получен в этом же году) подавлять обратный захват серотонина в головном мозге лабораторных животных. В дальнейшем ему было присвоено название «флуоксетин». Несколькими годами позже были опубликованы данные о серотонинергической активности двух других химических соединений, названных впоследствии «зимелидин» и «флувоксамин» (патенты на их изобретение были получены в 1971 и 1975 гг.). Именно они (а не флуоксетин) были введены в клиническую практику в качестве первых антидепрессантов
с избирательным серотонинергическим действием в 1982 и 1983 гг. Через год после появления на фармацевтическом рынке зимелидин был запрещен для широкого использования из-за наблюдения случаев развития синдрома Гийена–Барре (интересно, что спустя несколько десятилетий было высказано мнение о переоценке значения этого осложнения в ограничении использования зимелидина). Флувоксамин, первоначально разрешенный для лечения депрессий в Швейцарии, в дальнейшем получил широкое распространение по всему миру, кроме США, где он применяется только для лечения некоторых форм неврозов (обсессивно-компульсивное расстройство).
Несмотря на то что флуоксетин был первым средством, которое рассматривалось на роль серотонинергического антидепрессанта, период его исследований продлился 12 лет. В клинической практике он начал применяться только в 1986 г. в Европе и спустя год – в Северной Америке. В 1989 г. арсенал антидепрессантов – ИОЗС – дополнился циталопрамом, первоначально разрешенным для использования в Дании. В начале 1990-х годов в Швеции и Великобритании для использования были разрешены пароксетин и сертралин. Наконец, в 2001 г. в Швеции появился последний представитель группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) – эсциталопрам (один из энантиомеров циталопрама), на создание которого потребовалось всего
4 года. Интересно, что он был введен в практику уже после появления первых представителей нового поколения антидепрессантов – ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина – ИОЗСН (венлафаксин, милнаципран), что, однако, не отразилось на широте его использования.
Дальнейшие попытки расширения группы антидепрессантов, избирательно угнетающих обратный захват серотонина, были сокращены. Одно из последних средств – дапоксетин – оказалось неэффективным для лечения депрессий из-за очень быстрого периода элиминации, но нашло свое применение для коррекции преждевременной эякуляции. В 2013 г. в европейскую и североамериканскую практику был введен вортиоксетин, одобренный для лечения депрессий и генерализованного тревожного расстройства. Однако кроме способности блокировать обратный захват серотонина, этот антидепрессант обладает прямым модулирующим действием на различные подтипы серотониновых рецепторов.
Появление ИОЗС стало важным этапом развития психофармакотерапии психических расстройств. В 1980–90-х годах широко распространилось мнение о высокой эффективности этой группы антидепрессантов, которая оценивалась как сопоста-
вимая с эффективностью их предшественников – средств три- циклического ряда. Одновременно хорошая переносимость и
безопасность ИОЗС вывела их в ранг препаратов первого ряда при лечении депрессий и некоторых форм неврозов. Однако дальнейшая история развития психофармакологии антидепрессантов и психофармакотерапии депрессий привела к некоторой переоценке значения селективных серотонинергических средств среди их конкурентов.
Вскоре после появления в последнем десятилетии XX в. – в первом десятилетии XXI в. полуселективных ИОЗСН (венлафаксин, дулоксетин и милнаципран) стала широко освещаться точка зрения об их большей эффективности по сравнению с избирательными ИОЗС (без значительного различия в показателях переносимости и безопасности). Одновременно утверждалось, что они так же эффективны, как средства трициклического ряда. Таким образом, возникла парадоксальная ситуация, при которой результаты одних исследований свидетельствовали о равной эффективности селективных серотонинергических средств и ТЦА, других – о равной эффективности полуселективных ИОЗСН и ТЦА, третьих – о превосходстве эффективности полуселективных ИОЗСН над эффективностью селективных серотонинергических средств. Описанная ситуация, которая первоначально не получила сколь-либо значимой критической оценки в научном мире, стала довольно опасной для клинической практики. Практикующие врачи оказались фактически беспомощными при выборе терапии. При ее назначении они были вынуждены либо ориентироваться на популяризируемые результаты тех или иных клинических исследований, либо следовать собственному опыту, либо выбирать антидепрессант эмпирически. В результате возникла вероятность драматического предпочтения той или иной группы антидепрессантов в ущерб состоянию больных.
Описанное противоречие не разрешено до сих пор. Отчасти его решению способствует все более распространяющееся мнение о сопоставимости эффективности СИОЗС и ТЦА только при депрессиях легкой и средней тяжести и более высокой эффективности средств трициклического ряда при тяжелых депрессиях. Однако если ранее широко высказывалась точка зрения о том, что эффективность полуселективных ИОЗСН превосходит эффективность серотонинергических средств, то в настоящее время результаты сравнения отдельных представителей этих групп антидепрессантов выглядят довольно противоречивыми (например, опубликованы данные о большей, равной и меньшей эффективности милнаципрана по сравнению с флуоксетином или флувоксамином).
Интересно, что результаты почти всех исследований свидетельствуют о равной или даже большей эффективности эсциталопрама по сравнению с ИОЗСН. В одном из метаанализов, результаты которого в последнее время широко освещались в периодической печати, показано, что эсциталопрам, сертралин, миртазапин и венлафаксин более эффективны, чем дулоксетин, флувоксамин, флуоксетин и пароксетин. Однако это утверждение нельзя считать окончательным, а разрешение описанных противоречий, вероятно, является делом будущего. Определено, что венлафаксин, дулоксетин и милнаципран пока не смогли значительно потеснить своих предшественников при лечении депрессий. Во многих стандартах терапии указывается на их взаимозаменяемость с СИОЗС.
Довольно обширный арсенал ингибиторов обратного нейронального захвата серотонина, доступный для применения в настоящее время, не является избыточным для клинической практики. Несмотря на то что флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам обладают большим сходством нейрохимической и клинической активности, между ними существуют определенные различия, которые представляют интерес для экспериментальной науки и определяют возможность дифференцированного выбора терапии в условиях клинической практики.
Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют, что ИОЗС различаются по мощности основного нейрохимического эффекта. Показано, что сила угнетения обратного захвата серотонина убывает в ряду «пароксетин–сертралин–флуоксетин» и «эсциталопрам–циталопрам–флувоксамин». Одновременно установлено различие селективности этих средств в отношении подтипов моноаминергической системы (рис. 2). Например, эсциталопрам обладает наибольшей селективностью действия по сравнению с другими антидепрессантами этой группы, т.е. в наименьшей степени влияет на норадреналинергическую, дофаминергическую и «немоноаминергические» нейротрансмиттерные системы. Напротив, пароксетин является наименее селективным средством, обладая сравнительно высоким сродством к дофаминергической и норадреналинергической системам.
Несмотря на указанные особенности фармакодинамики ИОЗС, пока до конца неясно, насколько они определяют различие клинических эффектов отдельных их представителей. Наиболее активные споры ведутся в отношении различия эффективности этой группы антидепрессантов. Хотя высказывается мнение о равенстве силы их антидепрессивной активности, результаты многочисленных сравнительных исследований свидетельствуют об обратном. Разобраться в них, особенно специалисту-практику, чрезвычайно сложно, поскольку результаты сравнения порой прямо противоположны. Наибольший консенсус в настоящее время достигнут в отношении эффективности эсциталопрама. Считается, что он обладает более выраженной антидепрессивной активностью, чем другие представители ИОЗС. Безапелляционным считается преимущество эсциталопрама над циталопрамом. Это объясняется тем, что R-энантиомер, входящий в состав циталопрама, слабо влияет на обратный захват серотонина и одновременно блокирует сильную серотонинергическую активность S-энантиомера. Поскольку молекула эсциталопрама состоит только из
S-энантиомера циталопрама, сила его антидепрессивной активности более высока.
Бесспорно, что при индивидуальном выборе терапии чрезвычайно важным фактором является быстрота достижения терапевтической дозы препарата. В этом смысле для лечения депрессий наиболее удобны пароксетин, флуоксетин, циталопрам и эсциталопрам, поскольку их лекарственные формы содержат среднетерапевтическую дозу антидепрессанта и обычно назначаются в виде однократного приема. Напротив, частая необходимость постепенной титрации дозы флувоксамина и сертралина иногда приводит к неоправданному затягиванию подбора терапии. Это событие может стать драматичным для больных с низкой индивидуальной чувствительностью к антидепрессивной активности серотонинергических антидепрессантов, поскольку способствует повышению риска формирования терапевтической резистентности (из-за увеличения продолжительности фактически нелеченной депрессии) и нарушению терапевтического сотрудничества между больным и врачом (из-за разочарования больного в успехе терапии).
Представители ИОЗС различаются по длительности действия, которая зависит от длительности периода полувыведения препарата и его активных метаболитов. Периоды полувыведения пароксетина, циталопрама и эсциталопрама составляют немногим более 24 ч. Это определяет возможность их использования в виде однократного суточного приема. Биотрансформация флуоксетина и сертралина происходит с образованием активных метаболитов, период полувыведения которых составляет несколько дней, поэтому их применение позволяет снизить риск потери эффективности терапии в случае нерегулярных пропусков приема лекарства больным, но одновременно повышает риск развития затяжных побочных эффектов. Период полувыведения флувоксамина, который составляет немногим более 12 ч, определяет необходимость его кратного суточного назначения, что снижает удобство приема терапии и может привести к потере ее эффективности при нежелании больного лечиться.
Таким образом, наиболее значимыми для практики особенностями различных представителей СИОЗС являются сила антидепрессивной активности, длительность действия и быстрота достижения терапевтической дозы препарата. Эти различия внутри одной группы антидепрессантов обусловливают возможность их эффективного применения в зависимости от особенностей той или иной клинической ситуации. Однако нельзя забывать, что в условиях повседневной практики успех терапии зависит не только от этих характеристик, но и от ряда других факторов. В этой связи имеет значение феномен «новизны» антидепрессанта. Нередко возникает ситуация, при которой больные крайне неохотно соглашаются принимать препараты, появившиеся много десятилетий назад, считая их «старыми». Отрицательные отзывы, почерпнутые из средств массовой информации, которых тем больше, чем длительнее история использования антидепрессанта, усугубляют негативное отношение к лечению. Напротив, назначение антидепрессантов, введенных в практику одними из последних, воспринимается такими больными благожелательно и способствует укреплению терапевтического сотрудничества.
В этом смысле внимание привлекает наиболее новый представитель СИОЗС – эсциталопрам. Примечательно, что этот антидепрессант появился позже, чем не только другие ИОЗС, но и популярные в настоящее время ИОЗСН (венлафаксин, милнаципран). В России для применения доступны генерики эсциталопрама, один из которых – Ленуксин («Гедеон Рихтер») – хорошо зарекомендовал себя не только полной эквивалентностью с оригинальным препаратом, но и ценой, которая примерно втрое ниже.
В заключение необходимо отметить, что современная психиатрия располагает широким арсеналом антидепрессантов, различающихся по механизму действия, особенностям фармакокинетики и профилям клинической активности. СИОЗС занимают среди них довольно прочное положение. Однако история психофармакотерапии не раз свидетельствовала о неоправданном забвении некоторых групп психотропных средств или их отдельных представителей в связи с появлением препаратов новых поколений. Такая ситуация, например, была пережита в отношении типичных нейролептиков и ТЦА, которые в последнее время вновь стали довольно широко использоваться в клинической практике и даже потеснили «новые» психотропные средства. Остается надеяться, что подобная судьба не постигнет СИОЗС, по крайней мере до момента создания средств с неоспоримо более высокой эффективностью и не менее благоприятными профилями переносимости и безопасности.