Психиатрия Дневник психиатра (психиатрическая газета)
№03 2014

Наличие в отечественной клинической практике внушительного набора различных антипсихотиков, отличающихся по химическому строению и рецепторному профилю взаимодействий, определяет актуальность проблемы выбора оптимального средства для фармакотерапии больных с разными формами и стадиями шизофрении.
Данные рандомизированных исследований свидетельствуют о сопоставимости показателей эффективности антипсихотиков разных поколений. Однако накопленный опыт клинического применения нейролептиков противоречит представлению об их эквивалентности по всем основным параметрам, включая степень редукции симптомов острого психоза, в рамках любой дименсиональной категории шизофрении (позитивные, негативные, когнитивные, аффективные расстройства), а также спектру нежелательных эффектов. В связи с этим сохраняется необходимость восполнения и совершенствования научной информации в аспекте сравнительных характеристик различных антипсихотиков и подходов к дифференцировке показаний для назначения каждого из них. Для этих целей продолжают осуществляться натуралистические (в том числе масштабные: CATIE, SOHO) сравнительные исследования в условиях, приближенных к рутинной клинической практике.
В результате проведения большого количества исследований (II–III фазы) накоплены данные, которые свидетельствуют о значительной, по крайней мере не уступающей традиционным нейролептикам, эффективности оланзапина в отношении продуктивной (позитивной) симптоматики при лечении больных шизофренией. Однако данные об эффективности генерического препарата Парнасан в сравнении с традиционными антипсихотиками в литературе не представлены.
Таким образом, актуальным становится проведение комплексного исследования, направленного на сравнительное изучение эффективности и толерантности купирующей терапии Парнасаном и нейролептиками I поколения острых психотических расстройств при шизофрении.
Цель натуралистического открытого сравнительного фармакотерапевтического исследования – сравнение эффективности и переносимости атипичной (оланзапин) и традиционной (галоперидол) антипсихотической терапии при купировании острого шизофренического психоза в стационарных условиях.
Препаратами сравнения были выбраны оланзапин (Парнасан) и классический нейролептик I поколения галоперидол, принципиально отличающиеся как по химической структуре, так и по спектру рецепторного взаимодействия.
Галоперидол преимущественно блокирует D2-дофаминовые рецепторы и s1-рецепторы. Оланзапин также является антагонистом D2-дофаминовых рецепторов, а также 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6,5-HT7-серотониновых и H1-гистаминовых рецепторов.
Работа проведена в 2013–2014-е годы на базе отделений клинической базы кафедры психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФПК МР РУДН (заведующая кафедрой – профессор Н.Л.Зуйкова), МБУЗ ГПБ №13
г. Москвы (главный врач – А.Ю.Исраелян).

Дизайн исследования

В исследование включались пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 45 лет, соответствующие диагностическим критериям МКБ-10 для обострения шизофрении (F20), диагностированной (включая шизотипическое расстройство – F21) не менее 5 лет назад, и имеющие не менее 14 баллов по подшкале позитивных расстройств шкалы PANSS, но не более 6 баллов по шкале CGI.
Критерии исключения: регулярный прием любых психотропных препаратов (включая пролонгированные формы антипсихотиков, антидепрессантов) в течение 6 нед до госпитализации, индивидуальная непереносимость оланзапина или галоперидола в анамнезе; высокий суицидальный риск (по шкале суицидального риска), зависимость от психоактивных веществ, беременность, лактация; органическое поражение центральной нервной системы (эпилепсия, деменция, новообразования, рассеянный склероз и т.п.), пролактинзависимые новообразования (пролактинома гипофиза и рак молочной железы), феохромоцитома, сопутствующий прием агонистов дофамина.
В основной группе больных купирование психоза проводилось оланзапином (Парнасан) в дозировке до 20 мг/сут внутрь; в группе сравнения – галоперидолом до 20 мг/сут внутрь. Титрация доз осуществлялась в обеих группах одинаково: 10 мг/сут препарата в 1-й день, 20 мг/сут – со 2-го дня терапии. Прием препарата осуществлялся 1–4 раза в сутки с учетом индивидуальной переносимости. Длительность терапии составляла 8 нед (56 дней).
Оценка эффективности терапии проводилась на плановых визитах: неделя (Н) 0 (состояние до начала лечения), Н1, Н2, Н4, Н6, Н8.
Инструментами сравнения и основными критериями эффективности наряду с клинической оценкой являлись редукция симптоматики по шкалам PANSS и CGI. Для респондеров критериями эффективности купирующей терапии считалось снижение суммы баллов по подшкале позитивных расстройств PANSS на 50% и более. Для оценки влияния терапии на повседневное функционирование использовалась шкала функционирования GAF.
Безопасность и переносимость терапии оценивались на основании спонтанных жалоб больного, шкалы побочных эффектов (UKU) и данных клинических и параклинических соматических исследований, включающих регистрацию основных гемодинамических показателей, в том числе электрокардиографию (ЭКГ), клинический и биохимический анализы крови, индекс массы тела.
Для изучения влияния терапии на вторичные негативные расстройства (нейролептическая депрессия, паркинсоническая заторможенность и др.) на каждом визите применялись шкалы HADS и Симпсона–Ангуса. Для сравнения влияния препаратов на когнитивные функции использовалась батарея специализированных тестов (тесты беглости речевых ответов, Струпа и на ассоциативные ряды).

Результаты исследования

Общее число пациентов, включенных в основную группу, составило 50, в группу сравнения – 56. Из основной группы к моменту завершения исследования выбыли 10 (20%) пациентов, из группы сравнения – 16 (28,6%; р<0,001).



Таким образом, как и предполагалось дизайном исследования, в окончательный анализ результатов были включены данные
40 больных из каждой группы. Отсутствие достоверных отличий по основным социодемографическим и клиническим показателям (табл. 1) позволяет рассчитывать на валидность полученных данных.
Согласно шкале CGI к окончанию терапии уменьшение тяжести состояния больного в основной группе достоверно превосходит таковое в группе сравнения
(-14,9% vs -8,6%; р<0,05).
Число больных в «очень тяжелом» и «тяжелом» состоянии в основной группе к окончанию исследования снижается в обеих группах практически одинаково (-79,5% vs -83,5%). Число пациентов-респондеров по установленным в исследовании критериям
в основной группе составило
30 (75%) наблюдений, в группе сравнения – 34 (85%). При этом оланзапин (Парнасан) оказался достоверно эффективнее у больных с первым психотическим эпизодом: 22 (75,9%) из 29 наблюдений (р<0,001), а галоперидол – с повторными обострениями:
23 (82,1%) из 28 наблюдений (р<0,001).
Динамика состояния больных по шкале PANSS представлена на рис. 1–4.
Как видно из рис. 1, снижение общего суммарного балла по шкале PANSS к окончанию 8-й недели лечения в основной группе (-31,1%) достоверно превосходит этот показатель в группе сравнения (-23%; р<0,001).
Из представленных на рис. 2 данных видно, что при купировании продуктивной симптоматики, начиная со 2-й недели терапии, применение оланзапина (Парнасана) на уровне тенденции превосходит терапию в группе сравнения. К окончанию исследования редукция баллов по подшкале продуктивной симптоматики PANSS в основной группе достигла 60,7%, в группе сравнения – 57,5%.
Динамика негативных и когнитивных расстройств по шкале PANSS (см. рис. 3) отражает разнонаправленное действие антипсихотиков двух поколений. При терапии оланзапином (Парнасаном) фиксируется непрерывное уменьшение выраженности негативных проявлений (на 22% за 8 нед), в то время как при применении галоперидола степень редукции расстройств составляет лишь 4,7% (р<0,001). При этом на фоне приема традиционного нейролептика на 2 и 8-й неделях лечения отмечается тенденция к увеличению выраженности негативной и когнитивной симптоматики. Последнее может быть обусловлено как непосредственным антагонизмом препарата к s1-рецепторам, снижением нейропластичности мозга и ухудшением когнитивных показателей, так и постепенным развитием нейролептической заторможенности и депрессии.
На это же указывают и результаты обследования пациентов по когнитивным тестам, шкалам HDRS, Симпсона–Ангуса и UKU.
Влияние оланзапина (Парнасана) на общие (по PANSS) психопатологические симптомокомплексы статистически значимо превосходило галоперидол, начиная с 4-й недели терапии. К завершению исследования в основной группе средний балл редуцировался на 21%, в группе сравнения – на 13,8% (р<0,001).
Более детальная посимптомная (по PANSS) оценка спектра действия оланзапина и галоперидола представлена в табл. 2.
Между препаратами существовали различия в спектрах психотропной активности. Оланзапин (Парнасан) достоверно эффективнее купировал возбуждение, подозрительность, персекуторные бредовые идеи, тревогу и напряженность, уменьшал выраженность притупленного аффекта, эмоциональной отгороженности, некоммуникабельности, нарушений абстрактного мышления, внимания, воли, реже вызывал моторную заторможенность, симптомы депрессии. В то же время препарат в меньшей степени, чем галоперидол, нивелировал галлюцинаторную и парафренную симптоматику.
Как уже было отмечено, по одному из наиболее важных для рутинной практики критерию – «отмена по любой причине» терапия оланзапином (Парнасаном) достоверно превосходила лечение галоперидолом. В частности, из-за нежелательных явлений (НЯ) досрочно выбыли 6 пациентов только из группы сравнения.
Во всех случаях причиной смены терапии явились выраженные и длительно не купировавшиеся ЭПР. Среди завершивших исследование пациентов потребность в назначении корректоров ЭПР возникала в 12 (30%) наблюдениях в основной группе и в 32 (80%) в группе сравнения (р<0,001).
Оценка безопасности терапии с применением психометрической шкалы Симпсона–Ангуса также указывает на достоверное (p<0,05) превосходство оланзапина (Парнасана) над галоперидолом, начиная с 1-й недели терапии до окончания исследования.
Среди других наиболее частых НЯ нейролептической терапии в литературе указывается развитие депрессивной симптоматики. В настоящем исследовании были получены данные о разновекторном эффекте действия антипсихотиков двух поколений (табл. 3; рис. 5).
В основной группе тяжесть депрессивной симптоматики незначительно увеличивалась к концу 2-й недели терапии, затем прогрессивно снижалась (-10,3% от исходного уровня). В группе сравнения динамика депрессивной симптоматики носит ремиттирующий характер с тенденцией к увеличению (+80,3% от исходного уровня; р<0,001).
Аналогичным образом менялась выраженность когнитивных расстройств у пациентов обеих групп. По большинству показателей терапия оланзапином (Парнасаном) достоверно превосходила лечение галоперидолом. Кроме того, в группе сравнения по отдельным параметрам зарегистрирована отрицательная динамика когнитивного функционирования (см. табл. 3).
По показателю увеличения массы тела пациенты обеих групп существенно не отличались: за 8 нед терапии средняя прибавка составила 1,8 и 1,4 кг в основной группе и группе сравнения соответственно. Также не выявлено статистически значимых отличий между группами по основным гемодинамическим показателям, уровню липидов и глюкозы в крови.
Спектр НЯ при краткосрочной купирующей терапии в 2 группах оказался во многом сходным. При этом выраженность большинства НЯ в основной группе на момент окончания исследования была достоверно меньшей.
Повседневное функционирование пациентов в основной группе улучшилось на 61,5% от исходного vs 43,7% в группе сравнения (р<0,001).
Оценка качества повседневного функционирования больного, обобщающая показатели эффективности и переносимости антипсихотической терапии, отражающая вероятность дальнейшего комплаенса и приверженности лечению, достоверно свидетельствует о превосходстве купирующей 8-недельной терапии атипичным антипсихотиком над монотерапией традиционным нейролептиком.
Полученные в ходе натуралистического сравнительного 8-недельного психофармакотерапевтического исследования эффективности и переносимости купирующей антипсихотической монотерапии обострения шизофрении указывают на то, что оланзапин (Парнасан 20 мг/сут) может рассматриваться в качестве препарата выбора для купирования острого психотического эпизода (особенно развившегося впервые), впервые возникшего с преобладанием в клинической картине бредовых расстройств, подозрительности, симптомов тревоги и ажитации, а также при наличии первичных или вторичных негативных и депрессивных расстройств, в том числе у пациентов со склонностью к развитию ЭПР. Клинические эффекты и невысокая степень выраженности НЯ допускают при необходимости 1–2-кратное назначение препарата в течение суток.



Совокупность высокой эффективности и хорошей переносимости терапии оланзапином (Парнасаном) способствует улучшению повседневного функционирования больных и потенциально сопряжена с более высокими показателями комплаенса, приверженности терапии и качества жизни.