Психиатрия Дневник психиатра (психиатрическая газета)
№01 2015

Петр Викторович Морозов: Сергей Борисович, во-первых, большое спасибо, за то, что Вы нашли время для интервью психиатрической газете. Я начну с того, что у Вас весьма впечатляющая карьера, которая во многом состоялась на моих глазах, потому что мы практически ровесники. Я знаю, что Вы начинали работать санитаром медсанчасти. Ведь так? Это было очень, очень давно, и сейчас Вы директор Института фармакологии, академик Российской академии наук, лауреат госпремий, причем как СССР, так и российской, премий Закусова, Кравкова, учредитель и создатель первой кафедры фармакогенетики в родном вузе. К тому же у Вас огромное количество публикаций, более 50 Российских патентов и несколько патентов зарубежных, научных работ, страшно сказать, более 350, и так далее. Но не этим, конечно, все исчисляется. В первую очередь важен огромный вклад в науку, который Вы внесли. И вот поэтому сначала вопрос такой: что для Вас сейчас, глядя ретроспективно, самое главное, чем Вы можете гордиться прежде всего?
С.Б.Середенин: Думаю, что самое главное – это выбранное в начале 1970-х годов направление научных исследований, связанное с персонализацией фармакотерапии и индивидуальным применением лекарственных средств. Это не я придумал, но я организовал первую в Советском Союзе лабораторию фармакогенетики, первую кафедру фармакогенетики и занимался именно под этими лозунгами наукой до момента, пока фармакогенетику начала вытеснять фармакогеномика, которая во многих случаях усилиями неспециалистов превращается в научную профанацию. Эйфорические ожидания, возникшие после раскрытия генома человека, исследования последних 15-ти лет не подтвердили. И поэтому несколько лет назад я закрыл кафедру фармакогенетики, понимая, что это научное направление должно быть частью фармакологии.
П.М.: То есть, такой принципиальный подход?
С.Б.: Да.
П.М.: Но это всегда было свойственно Вам.
С.Б.: Я просто понял, что попытки типировать по гену, генам, полному геномному анализу, состояние или попытки типировать характер ответа на лекарства по этим параметрам для мультификториальных заболеваний теоретически не обоснованы. Но это не значит, что данные исследования не нужны, они позволяют создать некую гипотезу, с которой необходимо работать в патофизиологических и фармакологических исследованиях. Но я считаю, что современная фармакология без фармакогенетики сегодня не существует (до этого наука уже дошла), а вопросы индивидуализации фармакотерапии должны решаться выявлением маркеров, и для этого необходимо создание трансляционных моделей, и именно геномные исследования могут быть базой построения гипотез и их разработки.
П.М.: Я понял, спасибо.
С.Б.: Вторая моя позиция, это то, что я собственно делаю последние пятнадцать лет, это разработка лекарств со сходным действием, направленным на клинически сходную картину, но реализующим эффект через различные механизмы, с пониманием того, что сходная клиническая картина может иметь в основе совершенно разные патогенетические механизмы.
П.М.: Известно, что Вы много и давно работаете с психиатрами и разработали очень многие и очень важные для нас психотропные средства. В частности, обосновали проблему фармакогенетики стрессовых реакций. Вот в этой связи меня мучает давно вопрос, почему Вы пошли именно в эту область, а не, скажем, в кардиологию или гастроэнтерологию? Ну, я понимаю, здесь павловские традиции. Все-таки в широком смысле Вы – физиолог.
С.Б.: Нет, я думаю, что здесь все более просто. Жизнь свела меня в свое время в1974 г. с Институтом фармакологии, с В.В.Закусовым, когда я был еще во 2-м Медицинском институте. И я участвовал в разработке препарата Феназепам.
Данный препарат, как теперь хорошо известно, имеет континуум эффектов, и моя роль в его разработке и определении назначения заключалась в доказательстве того, что эффект Феназепама зависит от фенотипа эмоционально-стрессовой реакции. Другими словами, два типичных ответа на стресс, которые есть в классе млекопитающих – активация и фризинг, – определяют эффект Феназепама. То есть, когда есть фризинг, когда есть действительно страх, тогда Феназепам в малых дозах работает как анксиолитик. Когда есть активация, преобладает седативное действие препарата. И поэтому следующей моей задачей было понять, почему это происходит и, соответственно, найти средство, для которого из спектра эффектов Феназепама было бы характерно только анксиолитическое действие. Вот этим я занимался много лет, и в итоге получился препарат Афобазол.
П.М.: Напомните, пожалуйста, нашим коллегам, какие препараты из нашей психиатрической «корзины» были созданы под Вашим руководством.
С.Б.: Я участвовал в разработке Феназепама, в изучении психостимулятора Сиднокарба, антидепрессанта Тетриндола, это синтезы профессора Глушкова и фармакологические исследования Михаила Давыдовича Машковского. Важную фармакогенетическую работу мы провели по препаратам Ладастен, Селанк, Ноопепт, что позволило охарактеризовать их фармакологический профиль. Они сейчас все уже зарегистрированы в России, хорошо используются в медицине, активно применяются врачами (не только психиатрами, но и в соматической практике).
П.М.: Да, это очень мощная линейка. Но Вы упомянули Афобазол как следующую ступень развития Ваших концепций по борьбе со стрессом, тревогой и целым рядом другой психической патологии. Какие перспективы открывает эта молекула? Ведь, насколько я знаю, Афобазол и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала. Совсем недавно его включили в официальный лист препаратов ВОЗ, это достаточно редкое явление для отечественных препаратов. Это признание мирового уровня.
С.Б.: Я могу сказать, что, прежде чем Афобазол появился как лекарство, были проведены достаточно глубокие исследования по механизмам формирования эмоционально-стрессовой реакции и участия в этих механизмах рецептора g-аминомасляной кислоты (ГАМК). Долго мы изучали, почему у инбредных животных разных линий, рожденных в один день, выращенных в одних и тех же условиях, средовые факторы, для которых были максимально стандартизованы, тем не менее, возникает совершенно различная реакция на эмоционально-стрессовое воздействие новой обстановки. В итоге нам удалось «поймать» один очень важный факт, такой как изменение связывающей способности бензодиазепинового участка ГАМК-рецептора. Мы показали, что, в случае когда возникает фризинг-реакция, эта связывающая способность падает. Мы нашли данный эффект приблизительно в 1978–1979 гг., но, к сожалению, не первыми его опубликовали, потому что одновременно независимо от нас еще две группы исследователей нашли такой эффект. Мы развивали эту идею, потому что нам казалось, что снижение связывания в бензодиазепиновом участке, учитывая, что он прямо сопряжен с ГАМК-рецептором (т.е. чем меньше связывание бензодиазепинового участка, тем меньше ГАМК-трансмиссия), хорошо объясняет механизм возникновения реакции страха. И поэтому наши следующие опыты были направлены на то, чтобы найти такое фармакологическое воздействие, которое предотвращало бы падение рецепторной активности этого участка. Концепция была такая: мы поняли, что это изменение происходит в секунды, т.е. это не связано с каким-то изменением синтеза соответствующих белков, деградацией рецептора, на все на это требуется больше времени. Иными словами, это какие-то мембранозависимые эффекты. Мы это поняли с самого начала. И поэтому стали анализировать влияние на этот параметр препаратов, о которых было известно, что они обладают мембранотропными эффектами, но неизвестно, какими мембранотропными. Вот так, в результате скрининга по ряду бензимидазолов, мы нашли соединение, которое предотвращало в широком диапазоне доз падение бензодиазепиновой рецепции. И у него обнаружился хороший анксиолитический эффект. Это было первым основанием для разработки лекарственного средства с таким механизмом, впоследствии, Афобазола. Но самое главное, что в дальнейшем мы получили первичный механизм действия этого препарата. Мы проанализировали около сотни рецепторов, кандидатов в мишени Афобазола, и оказалось очень интересно, что из всего исследованного спектра Афобазол связался с σ1-рецептором, который вовсе не рецептор, а шаперон, как теперь мы понимаем. Афобазол связался с мелатониновыми рецепторами 1 и 3-го типа. Мелатониновый рецептор 3-го типа – это хиноредуктаза типа 2, которая способна превращать катехоламины в свободнорадикальные формы. Афобазол связывается с регуляторным сайтом моноаминооксидазы А, эти четыре точки первичного взаимодействия, как пальцы в перчатке, оказались комплементарными фармакологическим эффектам, которые мы видели у Афобазола. Это анксиолитическое, антидепрессивное действие, и самое главное, что был обнаружен целый спектр нейропротекторных, потом мы расширили это понятие до цитопротекторных свойств. Во всех случаях, когда мы предъявляли какие-либо стрессовые воздействия, либо токсические факторы Афобазол оказывал позитивное протекторное влияние. Достаточно большие исследования были проведены, и стало понятно, почему это происходит. Эффекты в значительной степени зависят от взаимодействия с шапероном, который называют до сих пор σ1-рецептором, но это уникальный шаперон, его возможно активировать лигандом. Мы имеем приоритет в создании лекарства опосредующего эффект механизмом лиганд-управляемого шаперона. Мы показали, что да, действительно, при связывании Афобазола с σ1-рецептором последний перемещается из эндоплазматического ретикулума, где он локализован, в область поверхностной мембраны, и там осуществляются белок-белковые взаимодействия, необходимые для нормальной работы рецепторов. Более того, транспорт σ1- рецептора из эндоплазматического ретикулума к наружной мембране идет в составе липидного рафта, а липидный рафт состоит именно из тех фосфолипидов, которые формируют каркасы белковых образований в мембране. Вероятно за счет этого происходит реконструкция мембраны, которая при любом негативном воздействии повреждается в результате процессов перекисного окисления. Таким образом, в основе действия Афобазола – уникальный механизм. И самое главное, что цитопротекторный и нейропротекторный эффекты установленные в собственных экспериментах, подтверждены нашими американскими коллегами, которые тоже проводили исследования с Афобазолом. Я думаю, это один из редких случаев, когда западные специалисты изучают русский препарат. Они тоже нашли зависимость протекторных свойств Афобазола от σ1-рецептора. Это очень важно.
П.М.: Понимаю, что на этом история Афобазола не заканчива-ется?
С.Б.: Верно, история не заканчивается. И может развиваться в таких аспектах. Цитопротекторные свойства: фармакологические решения возможны по пути создания нейропротекторов, и фактически мы это уже сделали. Показано, что при моделировании ишемического инсульта введение Афобазола способствует сокращению ишемического повреждения. Это очень важно. Дальше показано, что при алкогольной кардиомиопатии Афобазол предотвращает дистрофические изменения в сердце, которые ведут к анатомическим изменениям (мы даже запатентовали эту экспериментальную модель). В экспериментах по цитопротекторным свойствам мы обрабатывали беременных самок крыс алкоголем, табачным и торфяным дымом. Во всех случаях это вело к значительному увеличению уродств у плодов. Афобазол все это предотвращал. Иными словами, Афобазол может быть очень показан для женщин, находящихся в группе риска, злоупотребляющих курением, алкоголем, наркотиками. Развитие препарата как цитопротектора впереди.
П.М.: Потрясающе! Это очень увлекательно.
С.Б.: Да, Афобазол безрецептурный препарат, но за короткий период получил достаточно большое распространение.
П.М.: Думаете ли Вы о каких-то пролонгированных формах?
С.Б.: Да, мы разрабатываем пролонг. Принимать 2, 3, 4 таблетки не очень удобно, важно иметь пролонг. Мы делаем его, и уже есть образцы.
П.М.: Открою Вам секрет – я тоже с собой ношу Афобазол. Очень помогает. Редко попадаешь к ученому такого уровня, и поэтому хочется попытаться выяснить какие-то если не секреты, то хотя бы перспективы. Мне интересно узнать, есть ли у Вас еще какие-либо препараты на подходе, о которых еще не знают широкие массы, или пока о них рано говорить?
С.Б.: Понимаете, я бы мог сказать еще несколько слов про Ноопепт, потому что он начал разрабатываться примерно одновременно с Афобазолом. Идея создания Ноопепта принадлежит нашему ученому-химику Татьяне Александровне Гудашевой, которая имеет гениальные способности – может пространственную структуру любого известного лекарственного препарата воспроизвести аминокислотами. И ее первой разработкой, основанной на этой гипотезе, стал препарат Ноопепт, прообразом которого был пирацетам. И Ноопепт проявил все свойства пирацетама, только в дозах, в 1500–2000 раз меньших. Дальше оказалось, что у Ноопепта есть анксиолитические свойства. Это было доказано с использованием фармакогенетической методологии. У препарата есть и нейропротекторные свойства. Еще по новым соединениям. Мы разработали дипептиды, которые имитируют эффект нейротрофинов NGF и BDNF. Аналог NGF проявил выраженные нейропротекторные свойства. Важно, что при его воздействии возникает активация тирозинкиназных рецепторов и соответствующих путей трансдукции. Соединение, имитирующее действие BDNF, проявило антидепрессивные свойства. Это я считаю, чрезвычайно перспективно. Сегодня понятно, что одна из патогенетических причин депрессии – это дефицит BDNF. Использование полноразмерного белка невозможно, однако, мы сумели найти ту конфигурацию аминокислот, которая обеспечивает взаимодействие с рецептором BDNF. Это соединение мы сейчас развиваем как антидепрессант.
П.М.: То есть определенные формы депрессии уже можно будет лечить?
С.Б.: Я думаю, что да. Это соединение перспективно как для монотерапии, так и для адъювантной терапии.
П.М.: Я знаю, что давно ходят разговоры, и осторожно поинтересуюсь у Вас о появлении нового нейролептика. Этот вопрос я задаю в связи с тем, что в Совете Федерации выступала министр здравоохранения, которая сказала публично, что соотношение атипичных и типичных нейролептиков у нас примерно 10 к 90%. То есть 90% – старые, первого поколения, а 10% – новые.
В Европе, она говорила, что это прямо противоположно – 90% новые, что надо стараться достичь по крайней мере какого-то паритета и создавать отечественные препараты и закупать зарубежные, наиболее интересные, те, которые эффективны. Есть ли у Вас интерес работать в этом направлении?
С.Б.: Мы создали такое соединение. Идея была основана на пептидном дизайне. Упомянутая мной член-корреспондент РАН Т.А.Гудашева синтезировала пептид, который, с одной стороны, имитировал сульпирид, а с другой – участок нейротензина, взаимодействующий с рецепторами нейротензина. Идея состояла в том, что через рецепторы к нейротензину можно снизить связывающую способность D2-рецепторов, т.е. это фактически галоперидол из-за угла. И в фармакологическом эксперименте все у нас сработало. К сожалению, экспериментальные модели шизофрении весьма условны, но, тем не менее, мы использовали все, что в современной литературе рассматривается в качестве таковых, и показали, что это вещество – мы его назвали «дилепт» – работает. И вот сейчас завершаются клинические исследования 2-й А фазы. Это всегда очень трудный переход от экспериментальных дозировок к «человеческим». Здесь нужно отдать должное искусству нашего профессора Г.Г.Незнамова, который руководит лабораторией клинической психофармакологии. Мы нашли дозировки, в которых препарат эффективен. Я не готов окончательно описать его профиль его свойства, установленные в клинике, они требуют дополнительного анализа. То, что ожидаемый эффект есть, мы можем уже утверждать. Я думаю, что в ближайшее время мы опубликуем работу по этому препарату.
П.М.: Я тогда такой более общий вопрос задам. Я не имею права его не задать, общаясь с таким компетентным собеседником. Известно, что сейчас существует определенная государственная программа о создании рынка лекарств, на 90% состоящих из отечественных препаратов. Это очень амбициозная перспектива с такой финальной целью. И в этой связи я хотел у Вас спросить, задачи какие-то перед институтом в этом плане сформулированы, поставлены? Есть помощь серьезная? Какая Ваша роль в этом процессе?
С.Б.: Дело в том, что задача, которую Вы описали, касается воспроизведенных препаратов, а Институт фармакологии воспроизводством не занимается. Мы занимаемся только оригинальными, предпочитаем создавать препараты первые в классе. Что касается проблемы, то она имеет различные описания. Я принимал участие в обсуждении этой проблемы на разных этапах, и моя позиция заключается в том, что, прежде чем говорить об отечественном рынке, нужно дать определение понятию «отечественный препарат». Здесь моя точка зрения и взгляд ряда руководителей разошлись, потому что я считаю, что отечественный препарат, это тот препарат, который создан на основе отечественной субстанции. Другие люди считают, что отечественный препарат можно рассматривать как созданный на территории Российской Федерации.
П.М.: Как китайцы это делают?
С.Б.: Нет, китайцы не так делают. Они имеют свои субстанции и весь мир своими субстанциями заполнили. В новой ситуации возникла проблема, что у нас 97% воспроизведенных лекарств, производство которых локализовано в РФ, делаются из импортных субстанций, которые все равно за доллары продаются. Пусть мы имеем с Китаем самые близкие отношения, но все равно, деньги-то есть деньги. И сейчас, когда доллар полетел вверх, а рубль вниз – вот она и возникает ситуация. Моя точка зрения, что надо возвращаться, так или иначе вкладывать деньги, создавать условия для того, чтобы синтез субстанций возобновился в РФ. В Советском Союзе у нас было 70% собственных субстанций, наша страна ими торговала.
П.М.: Я понял Ваш взгляд на эту проблему, но вернусь к тому, с чего начал. Я не скрою, что ознакомился с многими Вашими интервью, прежде чем прийти, готовился серьезно, и мне все это очень интересно. Сейчас многие говорят о персонализированной медицине. Мне в этой связи интересен Ваш подход к созданию индивидуальных лекарств. Данное выражение меня просто поразило, потому что это очень конкретно. Я понимаю, что все это достаточно отдаленные перспективы.
С.Б.: Нет, это не отдаленные перспективы. Скажу на эту тему, что я уже говорил, клиническая картина может быть сходной, а механизмы различными. У кого какой, мы сегодня пока, к сожалению, не знаем, маркеры не установлены. Даже при наличии методов визуализации, недостаточно знаний, чтобы проанализировать патогенетический механизм у каждого человека. Мы занимаемся анксиолитиками. Мы пошли таким путем. У нас есть базовый анксиолитик бензодиазепиновый, действующий на бензодиазепиновый участок ГАМК А-рецептора, у нас есть Афобазол с механизмом, который я уже описал, у нас есть Ноопепт, который дает анксиолитический эффект, по-видимому, за счет эпигенетических механизмов. У нас есть Ладастен, который дает анксиолитический эффект за счет ингибиции экспрессии транспортера ГАМК. У нас выходит сейчас в клинику препарат, который действует на холецистокининовые рецепторы. Ведется поиск соединений, которые влияют на транспорт холестерина в митохондрии, где
он превращается в нейростероиды, которые взаимодействуют с ГАМК А-рецептором и вызывают анксиолитический и нейропротекторный эффекты. Я уже назвал семь механизмов. Если рассматривать фенотип, фармакологический профиль этих препаратов, то они все дают анксиолитический эффект, но механизмы у всех разные. Наш подход к персонализированной медицине – создать препараты, влияющие на различные механизмы тревоги, дать возможность врачу выбрать, что конкретному больному подходит.
П.М.: Действительно, это уже не футурология. Это уже очень конкретно. Это очень здорово. У меня еще есть пара вопросов последние, которые относятся к организации труда, потому что, честно Вам скажу, я бывал в Вашем институте неоднократно и даже пару раз приходилось выступать на ученом совете, и меня всегда в течение этих лет поражала прежде всего атмосфера Вашего заведения. Это невозможно создать искусственно. Она, с одной стороны, очень творческая, а с другой – демократическая. Вместе с тем известно, что без дисциплины у нас ничего нельзя добиться. И мне хотелось узнать секрет Вашего управленческого дара. Как Вам удается сочетать несочетаемое? То есть, с одной стороны, свобода творчества и демократия, а с другой – такие высокоэффективные результаты, которых без жесткой организации невозможно добиться. Я знаю, у Вас талант организатора со студенческих лет, я наблюдал. Но это сейчас воплотилось в конкретном, и я таких институтов в России, может быть, знаю один-два.
C.Б.: Что я могу сказать по поводу организации. Я абсолютно убежден в том, что единственный способ делать науку, который может привести к продукту, это организация программно целевых исследований. И у нас практически любая идея, которая приходит в голову, может в разные головы прийти: и в химическую, и в фармакологическую, и в биохимическую. Но эта идея формулируется, в итоге появляются соединения или соединение, над которым начинает работать весь институт. И все здесь заинтересованы в конечном итоге. И общая идея, которая охватывает институт, а может и несколько идей приходить, позволяет, что называется, иметь хороший оркестр, который слаженно работает.
Понимаете, ошибка многих институтов в том, что они представляют собой мозаику лабораторий, каждая из которых сама по себе. У нас это не так. У нас нет мозаики лабораторий. У нас все лаборатории включены в решение единой для института задачи.
П.М.: Я думаю, что это можно поставить в одно из главных Ваших достижений, потому что модель, чисто эмоционально, как она воспринимается, конечно, безупречна. Просто меня это всегда поражало. Но не сочтите это за лесть и комплимент, потому что это объективно. И вот еще вопрос. Я обратил внимание, что в некоторых интервью Вы жаловались на «утечку мозгов». Но известно, что Ваши ученики успешно работают по всему миру: и в США, и Канаде,
и Германии, и Израиле и других странах. Причем, насколько я понял, обид у Вас на них никаких нет. Потому что, например, «костлявая рука голода» в какой-то момент их повела туда. Но вместе с тем, где бы я Вас ни встречал на зарубежных конгрессах вне России, Вы всегда окружены молодежью. За Вами всегда идет этот «выводок» молодой, и Вы очень активно включаете молодежь во все эти процессы. Не боитесь, что сбегут, попросту говоря?
С.Б.: Нет, не боюсь.
П.М.: Почему?
С.Б.: Не боюсь потому, что если сбегут, то сбегут. Пусть лучше бегут в науку, чем побегут куда-то в какие-то лавки и будут бегать медпредставителями, показывать и разносить пакетики, авторучки зарубежных фирм. Я считаю, что молодые люди должны участвовать в международных конгрессах, потому, что они должны видеть планку, должны тянуться к ней, потому что ориентирующую информацию и ощущение планки можно получить только на международных конгрессах. Поэтому я не жалею никаких средств, я стараюсь максимально привлечь молодежь к участию в этих конгрессах. Во-первых, они учатся говорить, они учатся выступать, они учатся дискутировать. Это необходимый процесс науки.
А что касается людей, которые уехали... Понимаете, каждый решает свою судьбу по-своему. Мне в 1990-м году предлагали в США создать небольшой институт. Но я тогда возмутился, мол, какое вы имеете право мне советскому человеку предлагать... и отказался.
П.М.: Ну не каждый сейчас так откровенно скажет! (Смех.)
С.Б.: Я идеологических установок не менял.
П.М.: Я знал свой лимит времени и постарался все вопросы задать, но не могу не задать чисто личный вопрос, потому что, несмотря на то что я общаюсь с Вами достаточно давно, и Вы были лидером еще в студенческие годы, но во всех энциклопедиях о Вас написано очень скупо. Скажем, в плане Ваших интересов: «Увлекается классической музыкой, автомобильным спортом и плаванием». Что можно сказать о Сергее Борисовиче Середенине просто как о человеке, а не директоре и академике? Какой он в жизни?
С.Б.: Люблю друзей, это мое главное – друзья. Детей люблю, внука теперь люблю появившегося.
П.М.: У Вас сразу взгляд подобрел. У Вас две дочери.
С.Б.: Да, старшая дочь работает в Женеве, в университете.
П.М.: Тоже по вашей стезе?
С.Б.: Да, она оканчивала тот же факультет, что и я, когда учился во 2-м Медицинском институте, – медико-биологический. Младшая дочь – аспирантка кафедры акушерства и гинекологии.
П.М.: То есть в клинику пошла? Интересно. Здесь, да?
С.Б.: Здесь, в РНИМУ им. Н.И.Пирогова.
П.М.: В нашем родном. И внуки?
С.Б.: Внук пока еще не в институте. Ему 1,5 года.
П.М.: Как зовут?
С.Б.: Антон.
П.М.: Этого еще нет в энциклопедии, поэтому я буду первым, кто об этом сообщит.
Спасибо Вам большое за это интервью. Я надеюсь, что там ничего не перевру, несмотря на то что было столько терминов.