Психиатрия Дневник психиатра (психиатрическая газета)
№02 2015

Бурное развитие психофармакологии, произошедшее в конце XX в., привело к появлению большого числа новых психотропных средств разных групп, которые в настоящее время прочно заняли лидирующие позиции при лечении психических расстройств и значительно потеснили «традиционные» препараты. Несмотря на эти реалии, вполне оправданной представляется развернувшаяся на страницах печати и в рамках научно-практических конференций дискуссия о необоснованности «слепого» предпочтения «новых» средств их «старым» предшественникам. Все чаще высказывается мнение о необходимости продолжения сравнения их преимуществ и недостатков. Правомерность этой точки зрения обосновывается появлением данных о возможной переоценке «достоинств» представителей новых поколений психотропных препаратов, введением современных требований к методике проведения клинических исследований (принципы доказательной медицины), изменением подходов к диагностике психических расстройств (новые нозологические формы, новые принципы классификации) и клинических проявлений психической патологии (патоморфоз). В связи с этим примечательны попытки исследователей вновь привлечь внимание специалистов к некоторым представителям «старых» поколений психотропных средств. Настоящий критический обзор посвящен повторному анализу опыта использования типичного нейролептика перициазина, который, несмотря на более чем полувековую историю применения, заслуживает отдельного повторного описания. Первое упоминание о перициазине, синтезированном во Франции, появилось на страницах периодической печати в 1962 г. В журнале L’Encéphale была опубликована статья Gabriel Deshaies о клинических эффектах этого пиперидинового фенотиазина. В 1963 г. издания, выходившие в Париже, опубликовали результаты коллективных исследований французских психиатров. Несколькими годами позже первые сообщения представили их итальянские и японские коллеги. В 1964 г. сотрудники Тулейнского университета Луизианы опубликовали предварительные данные об использовании перициазина при лечении шизофрении. Однако перициазин не был одобрен для применения в США, разделив таким образом судьбу ряда психотропных средств, которые были созданы в Европе и широко используются во всем мире. Первая систематизация опыта лечения перициазином произошла в 1965 г. на симпозиуме по поведенческим расстройствам, где были представлены данные о его применении при психопатиях, шизофрении, органических заболеваниях головного мозга, тревожных расстройствах и экзогенных психозах. Подавляющая часть исследований была проведена в первые 10 лет после начала применения перициазина: в 1962–1971 гг. их число было в 5–6 раз выше, чем в каждое из последующих десятилетий. В базе данных медицинских и биологических публикаций Национального центра биотехнологической информации США (National Center for Biotechnological Information, NCBI) в настоящее время представлено около 150 исследований, в которых изучались химические, нейрохимические или клинические характеристики перициазина. Их количество в 13 раз меньше, чем число публикаций, посвященных другому представителю пиперидиновых фенотиазинов – тиоридазину. В последнее время интерес к перициазину вновь возрастает. В 2014 г. впервые за всю историю «Cochrane Collaboration» был опубликован систематический обзор об использовании перициазина при лечении шизофрении. Перициазин до сих пор занимает довольно прочное положение среди нейролептиков выбора при лечении целого ряда психических расстройств во многих странах, несмотря на появление антипсихотических средств II и III поколения1. Одновременно более чем за 60-летнюю историю многие представители нейролептиков перестали применяться в клинической практике, несмотря на большое внимание к ним в начале 2-й половины XX в. Из пиперидиновых фенотиазинов в настоящее время широко используются только перициазин и тиоридазин. Механизм действия перициазина, подобно нейрохимической активности других нейролептиков, связан с блокадой рецепторов головного мозга и вегетативной нервной системы. Перициазин обладает антидофаминергической, адренолинолитической и холинолитической активностью. Считается, что по профилю нейрохимических эффектов он сходен с хлорпромазином, но его аффинитет к дофаминовым, норадреналиновым и ацетилхолиновым рецепторам выражен сильнее. Это заключение было сделано в ранних исследованиях на основании сравнения силы антиэметического действия обоих нейролептиков и выраженности их побочных эффектов.  В целом необходимо отметить, что с момента публикации в 1993 г. последнего отечественного обзора, посвященного перициазину, знания об особенностях его нейрохимической активности пополнились очень слабо. Недостаточная изученность нейрохимических эффектов перициазина не позволяет объяснить особенностей его клинического действия. Более того, результаты клинических исследований иногда противоречат экспериментальным данным. Несмотря на то что по силе аффинитета к дофаминовым, норадреналиновым и ацетилхолиновым рецепторам перициазин превосходит хлорпромазин, в настоящее время распространено мнение о меньшей выраженности его основных психотропных эффектов. Оценка выраженности экстрапирамидных, антихолинергических и адренолитических побочных эффектов отличается неоднозначностью. Несмотря на плохую изученность нейрохимической активности, спектр клинического действия перициазина исследован довольно хорошо. Уже в первые годы его использования внимание привлекли случаи высокой эффективности при лечении психопатий. В 1965 г. был представлен опыт применения перициазина более чем у 700 взрослых психопатов. Оказалось, что терапия значительно ослабляет эмоциональные и поведенческие расстройства, а в некоторых случаях – сверхценные паранойяльные идеи, развивающиеся при психопатиях возбудимого круга. Было показано, что терапевтический эффект проявляется при применении препарата в дозе 30 мг/сут и сохраняется при ее снижении до 15 мг/сут по мере стабилизации психического состояния. Позже были отмечены высокая эффективность и безопасность терапии у детей и подростков с нарушениями поведения. Эти данные были восприняты с воодушевлением, поскольку до появления перициазина «не было средств, позволяющих эффективно контролировать эмоциональные и поведенческие нарушения» у пациентов с расстройствами личности, и «любой шаг вперед» расценивался как «важное событие». Результаты дальнейших исследований  подтвердили первоначальные данные о высокой эффективности перициазина при лечении психопатий. За перициазином во всем мире прочно закрепилась репутация «нейролептика – корректора поведения». В 1975 г. Г.Я.Авруцкий и соавт. высказали мнение, что эффективность перициазина при коррекции эмоциональных и поведенческих нарушений, развивающихся в рамках расстройств личности, значительно превосходит эффективность всех остальных психотропных средств. В настоящее время эта точка зрения также представляется вполне обоснованной, особенно если учитывать отсутствие сравнительных исследований эффективности перициазина и психотропных средств, в том числе атипичных нейролептиков, введенных в клиническую практику в последние десятилетия. В единственном сравнительном исследовании, проведенном в начале 70-х гг. XX в., была показана сопоставимость эффективности перициазина и клозапина (атипичного нейролептика с наиболее широкой и максимально выраженной антипсихотической, или «антипродуктивной» активностью) при лечении психопатий. Безусловно, эффективность перициазина при лечении психопатий нельзя считать безграничной. Его применение носит симптоматический характер и приводит лишь к временному (на период лечения) улучшению психического состояния. Однако даже такое действие является значимым, поскольку повышает восприимчивость пациентов к психотерапии, проведение которой является условием достижения более стойкого терапевтического эффекта при некоторых формах расстройств личности. После введения перициазина в клиническую практику предпринимались попытки его применения для лечения некоторых форм неврозов. В начале 90-х годов XX в. М.В.Коркина и соавт. продемонстрировали эффективность перициазина при лечении 350 больных нервной анорексией и нервной булимией, развивающихся в рамках непроцессуальных психических расстройств пограничного круга. Было показано, что применение перициазина в дозе, не превышающей 15 мг/сут, ослабляет выраженность нарушений пищевого поведения, аффективных колебаний, обсессивных и ипохондрических расстройств. В современных стандартах терапии неврозов, утвержденных в разных странах, указание на возможность использования перициазина отсутствует. При проведении лечения предпочтение отдается более эффективным средствам, применение которых считается патогенетически оправданным (антидепрессанты – ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов). Учитывая частое развитие неврозов вследствие декомпенсации расстройств личности, перициазин может использоваться для проведения профилактической или вспомогательной терапии невротических расстройств. Стандарты оказания специализированной медицинской помощи Минздрава России допускают использование перициазина при агорафобии (F40.0), паническом расстройстве (F41.0), смешанном тревожном и депрессивном расстройстве (F41.2) и посттравматическом стрессовом расстройстве (F43.1). Результаты клинических исследований свидетельствуют о возможности применения перициазина при лечении шизофрении, что доказывается его большей эффективностью по сравнению с плацебо при разных формах заболевания. В одном из исследований сравнивалась эффективность перициазина (15 мг/сут) и тиоридазина (600 мг/сут) при терапии параноидной шизофрении. Отмечено, что использование перициазина приводит к большему ослаблению бредовой симптоматики. В другом исследовании сопоставлялась эффективность перициазина (средняя доза 66 мг/сут) и трифлуоперазина у больных с острыми приступами и хроническим течением заболевания. Наблюдение продолжалось 100 дней. Различий эффективности обоих препаратов выявлено не было. Интересны результаты сравнительного исследования применения перициазина в период ремиссии приступообразных форм шизофрении. Полученные данные свидетельствуют о высокой противорецидивной эффективности перициазина в дозе 10 и 30 мг/сут. Причем стойкость ремиссий при такой терапии выше, чем при лечении галоперидолом (в дозе 1, 3 мг/сут или 6 мг/сут). Интересно, что использование перициазина в дозе 60 мг/сут сопровождалось более частым развитием обострений, чем в других подгруппах больных. Вероятно, это было связано с более плохой переносимостью такой терапии, которая приводила к снижению качества терапевтического сотрудничества (комплаенса) и последующему развитию обострений заболевания. К сожалению, представленные данные об эффективности перициазина при лечении шизофрении нельзя считать высоконадежными из-за несовершенства методики проведения исследований. Авторы Кохрановского систематического обзора, опубликованного в 2014 г., приходят к заключению о наличии всего 5 исследований с качественным дизайном и делают вывод о необходимости дальнейшего изучения эффективности перициазина при лечении шизофрении. В настоящее время распространено мнение о слабости антибредового, антигаллюцинаторного и общего антипсихотического эффекта перициазина (по сравнению со многими другими антипсихотическими средствами), которое подтверждается концепцией хлорпромазиновых эквивалентов. Эти факторы определяют редкость применения перициазина при лечении прогредиентных форм шизофрении, протекающих с преобладанием психотической симптоматики. Несмотря на ограниченность использования перициазина при лечении психотических форм шизофрении, многие исследования демонстрируют эффективность терапии при вялопрогредиентных психопатоподобных формах заболевания. Отечественный опыт применения перициазина при психопатоподобной шизофрении впервые был обобщен Л.И.Гелиной и соавт. в 1967 г. Результаты многочисленных исследований, проведенных в последующие годы, свидетельствуют о высокой эффективности терапии перициазином, которая проявляется ослаблением психопатоподобных расстройств: агрессивности, импульсивности, конфликтности, гневливости, дурашливости (при гебоидной шизофрении) и расторможенности влечений. Эффект наблюдается при использовании широкого диапазона доз перициазина – от 10 до 450 мг/сут (в среднем 30 мг/сут). Данные, полученные в несравнительных исследованиях, подтверждаются результатами сравнительных исследований эффективности перициазина и других антипсихотических средств. Показано, что применение перициазина в большей степени способствует ослаблению поведенческих нарушений, чем использование других пиперидиновых фенотиазинов. Результаты современного отечественного исследования свидетельствуют о сопоставимости эффективности перициазина, галоперидола и рисперидона у больных шизофренией с несуицидальным аутоагрессивным поведением. Систематизация полученных данных позволяет отнести перициазин к нейролептикам выбора при лечении малопрогредиентной шизофрении, протекающей с преобладанием психопатоподобной симптоматики в разных возрастных группах больных. Этой рекомендации охотно следуют психиатры-практики, что подтверждается высокой частотой применения перициазина при лечении психопатоподобной шизофрении (по сравнению с другими антипсихотическими средствами). В литературе представлены указания на возможность применения перициазина при лечении органических заболеваний головного мозга. Получены данные об ослаблении тяжести дисфорий у эпилептиков двигательного беспокойства, у слабоумных больных пожилого и старческого возраста, нарушений поведения у олигофренов. Понятно, что терапия перициазином при этих заболеваниях носит сугубо симптоматический характер. Однако она более эффективна, чем применение транквилизаторов. Преимуществами перициазина перед другими антипсихотическими средствами являются: направленность его действия на поведенческие нарушения и возможность применения невысоких доз без развития выраженных побочных эффектов, что особенно важно у больных пожилого и старческого возраста. Получены данные об эффективности перициазина при лечении экзогенных органических психозов (прежде всего, делириев). Однако широкий арсенал антипсихотических средств с выраженными антигаллюцинаторным и антибредовым эффектами не позволяет рассматривать перициазин в качестве препарата выбора при терапии психозов этого круга. Отдельного внимания заслуживает вопрос возможности применения перициазина при болезнях зависимости. Результаты отечественных и зарубежных исследований свидетельствуют, что терапия перициазином приводит к ослаблению тяжести патохарактерологических нарушений, развивающихся в структуре синдрома зависимости при разных вариантах наркоманий и алкоголизме. Одновременно наблюдается ослабление выраженности патологического влечения к психоактивному веществу. Продемонстрирована антисуицидальная активность перициазина у больных наркоманиями с истерическими и возбудимыми чертами личности в преморбиде. Указания на возможность применения перициазина при лечении болезней зависимости (в том числе никотиновой зависимости) представлены в федеральных клинических рекомендациях по их диагностике и лечению. В них отмечена обоснованность использования перициазина для ослабления тяжести патологического влечения к психоактивным веществам, психопатоподобных расстройств, агрессии и суицидального поведения (в рамках синдрома зависимости, синдрома отмены и психотических расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ). Таким образом, представленные данные свидетельствуют об особенностях спектра клинической активности и высокой эффективности перициазина при лечении ряда психических расстройств. Отличие перициазина от других нейролептиков заключается в узкой направленности его психотропного действия. Оно в основном адресуется поведенческим и эмоциональным нарушениям, развивающимся в рамках психопатической и психопатоподобной симптоматики «вне зависимости от ее нозологической принадлежности». Такой спектр клинической активности определяет возможность применения перициазина при расстройствах личности, шизофрении (вялотекущая психопатоподобная, психопатоподобный вариант ремиссий, психопатоподобный вариант шизофренического дефекта), органических заболеваниях головного мозга и болезнях зависимости2. При психической патологии, проявляющейся невротической, неврозоподобной и галлюцинаторно-бредовой симптоматикой, использование перициазина в качестве нейролептика выбора вряд ли оправдано из-за слабой выраженности соответствующих видов его психотропной активности. Необходимо отметить общепризнанность мнения о высокой эффективности перициазина при лечении психических расстройств, проявляющихся психопатической и психопатоподобной симптоматикой, несмотря на то, что оно было сформировано в основном в результате проведения обсервационных наблюдений, а не исследований, методика проведения которых соответствует современным принципам доказательной медицины. Этот факт представляет интерес в связи с развернувшейся в последнее время дискуссией о значении разных видов исследований при изучении эффективности психофармакотерапии.

---