Психиатрия Дневник психиатра (психиатрическая газета)
№04 2015

Современное интенсивное развитие психиатрии не позволяет практикующим врачам и научным работникам в полном объеме знакомиться со всеми результатами исследований. Даже по узкой теме охватить вниманием ежегодное количество оригинальных публикаций (например, количество статей, касающихся больших депрессивных эпизодов, возросло с 2003 до 2013 г. с 3 тыс. до 6,5 тыс. в год) не представляется возможным. При этом существование в парадигме доказательной медицины, основанной не только на клинических суждениях, но и релевантном научном обосновании и учете индивидуальных интересов и потребностей пациентов, требует от специалиста постоянного обновления знаний.

Уровни доказательности при разработке руководств и рекомендаций представлены (по мере возрастания доказательности) экспертным мнением, описанием клинических случаев, результатами поперечных исследований, исследованиями «случай–контроль», когортными и рандомизированными контролируемыми исследованиями (РКИ) и, наконец, систематическими обзорами и метаанализами.

Систематические обзоры и метаанализы являются формой исследований, позволяющих концентрированно охватить большой срез результатов научных работ, и впоследствии становятся основой для составления рекомендаций и руководств по лечению.

Обсуждению преимуществ, принципов организации и возможностям применения в практической медицине систематических обзоров и метаанализа был посвящен один из ключевых сателлитных симпозиумов Европейского конгресса нейропсихофармакологии (ECNP 2015, Амстердам, 30 августа 2015 г.) «Заинтересованность и энтузиазм при проведении метаанализов».

Профессор S.Kennedy (Университет Торонто, Канада) в ключевом сообщении подчеркнул различия между обзором и метаанализом.

В авторском обзоре пишущий является экспертом-клиницистом, использующим повествовательный стиль изложения. Для поиска всех релевантных исследований используются неспецифические методы и критерии отбора исследований. Неспецифичность методов суммирования результатов предопределяет неспецифический уровень доказательности для рекомендаций.

Систематический обзор представляет совокупность эмпирических доказательств, отвечающих критериям отбора для ответа на исследовательский вопрос. Систематические обзоры не обязательно, но во многих случаях включают метаанализы. В систематическом обзоре автор является экспертом-методологом; для поиска всех релевантных исследований используются стандартизованный метод, четкие критерии отбора исследований, количественный метод суммирования результатов (метаанализ) и четко сформулированный уровень доказательности для рекомендаций.

Метаанализ – статистический анализ большого объема полученных в результате отдельных исследований данных с целью их интеграции. В отличие от совокупного анализа (pooled analysis), где объектами всех обязательно схожих по методологии исследований является N-количество субъектов, а исходная информация обо всех пациентах используется как часть одного большого исследования, при метаанализе изучается n-число исследований, используется стандартная оценка размера эффекта для каждого исследования, возможны включение исследований с разной методологией и лишь ограниченный субанализ (регрессивный метаанализ).

При подготовке исследования необходимо четко сформулировать основной вопрос, обосновать стратегию поиска, критерии включения и исключения, привлечь минимум двоих независимых рецензентов (релевантные исследования), продумать стратегию получения и виды информации (рандомизационная последовательность, заслепление, потерянные данные), методологию анализа и интерпретации результатов.

Для оценки качества метаанализов и систематических обзоров S.Kennedy рекомендует методологию PRISMA, включающую следующие основные этапы: идентификация (количество публикаций, идентифицированных при поиске в базах данных; число дополнительных данных, обнаруженных в других источниках); скрининг (количество публикаций после удаления дублирующих друг друга исследований; число «скринированных» исследований; число исключенных исследований); оценка соответствия критериям отбора (число полнотекстовых статей, отобранных для включения; число исключенных статей с указанием причин); включение (число публикаций, включенных в качественный синтез; число исследований, включенных в количественный синтез – метаанализ). Помимо этого необходимо учитывать исторические различия в методологии исследования (длительность исследований, техники обследования, более высокий уровень ответа на плацебо), различия в критериях включения (только РКИ, включение или невключение неудавшихся исследований – failed trial, только исследования с активным компаратором) и т.д.

Таким образом, систематические обзоры и метаанализы формируют доказательную базу высочайшего качества для сравнения стратегий лечения. Способность критически оценивать метаанализы и результаты РКИ является неотъемлемым аспектом современной клинической практики для обеспечения наилучшего возможного лечения для пациентов.

Ошибки планирования и оценки результатов метаанализов могут приводить к существенному расхождению данных об эффективности антидепрессивной терапии.

По данным профессора D.Taylor (Королевский колледж, Лондон), расхождения оценок терапевтического эффекта того или иного тимолептика в базе Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США и журнальных публикациях могут достигать 69%.

На модели метаанализов результатов исследований самого на сегодняшний день современного антидепрессанта агомелатина D.Taylor представляет отличия корректного исследования от проведенных с ошибками методологии. Например, несмотря на приводимые в литературе данные о преимуществах агомелатина в сравнении с плацебо при тяжелых депрессиях в целом, M.Koesters и соавт. (2013 г.) обнаруживают, что клинически значимое отличие между агомелатином и плацебо маловероятно у пациентов с униполярной тяжелой депрессией. Авторами выявлены систематические ошибки, связанные с предпочтительной публикацией положительных результатов исследований.

В большинстве метаанализов агомелатин достоверно превосходит венлафаксин, сертралин, флуоксетин, эсциталопрам (но не пароксетин) в сопоставимых терапевтических дозах при краткосрочном (6–8 нед) лечении пациентов с депрессией (S.Kasper и соавт., 2013). При этом сравнительный метаанализ 13 более долгосрочных исследований (6–12 нед, 4495 пациентов), проводимый G.Guaiana и соавт. (2013 г.), позволяет прийти к выводу, что агомелатин обладает сходной антидепрессивной эффективностью с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, но превосходит другие препараты по такому показателю, как количество случаев досрочного прекращения терапии из-за нежелательных явлений.

D.Taylor и соавт. (2014 г.), проводя метаанализ 20 исследований эффективности агомелатина (7460 пациентов; 12 попарных сравнений с плацебо; 13 сравнений с другими антидепрессантами; источники информации: 11 – в литературе, 4 – в документах Европейского агентства по лекарственным средствам, детали 5 исследований предоставлены компанией-производителем), демонстрируют, что препарат умеренно эффективней плацебо и обладает сходным с другими антидепрессантами эффектом.

На представленных примерах очевидно, что метаанализ может демонстрировать разные результаты: в зависимости от исходной информации агомелатин оказывается лучше, хуже и сопоставим с другими антидепрессантами. Однако более многосторонний метаанализ позволяет прийти к заключению, что агомелатин сопоставим с другими антидепрессантами в плане эффективности, но обладает лучшей переносимостью.

При экстраполяции результатов метаанализов на реальную клиническую практику профессор K.Kahl (Госпиталь Ганновера, Германия) напоминает о необходимости учитывать меняющиеся со временем концептуальные подходы к оценке патогенеза, диагностике и терапии депрессий (см. таблицу).

При выборе терапии в настоящее время, по мнению K.Kahl, важно ориентироваться не только на метааналитические исследования, но и на данные о морфологическом, патофизиологическом (повышение концентрации фактора роста эндотелия сосудов, снижение концентрации мозгового нейротрофического фактора, нарушение в различных метаболических системах: гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая, ренин-ангиотензин-альдостероновая, симпатикоадренергическая, иммунологическая, нейротрофическая, метаболизм щитовидной железы) и психологическом (ранний и предшествующий отрицательный опыт) субстрате депрессии.

Среди основных факторов, определяемых пациентами с депрессией в качестве ожидаемых мишеней терапии, K.Kahl выделяет (в ранговом порядке): восстановление позитивного/положительного эмоционального фона (например, оптимизм, бодрость, уверенность в себе); «свое обычное» самочувствие; возвращение обычного уровня функционирования на работе, дома или в образовательном учреждении; ощущение эмоционального контроля; участие и получение удовольствия от взаимоотношений в семье и с друзьями; отсутствие симптомов депрессии. Учитывая приоритетное значение для больных положительных эмоций (а не отсутствие симптомов депрессии) и их уникальную способность являться специфическим предиктором ответа на терапию, автор выказывает недоумение фактом отсутствия вопросов, нацеленных на оценку выраженности/динамики положительных эмоций, в большинстве психометрических депрессивных шкал.

Проведя в Госпитале Ганновера натуралистическое 12-недельное наблюдательное исследование, K.Kahl приходит к выводу, что пациент-центрированный подход, т.е. учитывание потребностей и приоритетов пациентов с депрессией, улучшает комплаенс и участие в планировании терапии. Ранняя оценка результатов терапии и более раннее принятие решения касательно дальнейшего лечения являются предпочтительными и повышают вероятность положительного результата. В качестве приоритетного автор рекомендует антидепрессант агомелатин – эффективный препарат с низким потенциалом взаимодействия с цитохромами, незначительным количеством кардиометаболических нежелательных эффектов и дополнительными преимуществами в виде хорошей переносимости, быстрого восстановления позитивных эмоций и ролевого функционирования. n