Искусственное вызывание генерализованных припадков при лечении психических заболеваний имеет почти вековую историю. С помощью исследований, проведенных в 1930-х годах, обнаружено пониженное содержание глиальных клеток в головном мозге больных шизофренией и, напротив, резко повышенное количество этих клеток у больных эпилепсией (при посмертном исследовании). Тогда было сделано предположение, что, возможно, увеличение количества глии при помощи искусственного вызывания припадков может создать клиническое улучшение у больных шизофренией.

Впервые индуцированные камфорой медикаментозные припадки были использованы для лечения психических заболеваний в 1934 г. венгерским врачом-неврологом Ласло Медуной (M.Fink, 2014). Однако данный способ имел множество недостатков: припадки, вызванные камфорой, были очень длительными и вызывали много осложнений. К тому же камфора вводилась внутримышечно, что замедляло всасывание препарата и не давало возможности точно прогнозировать время наступления припадка, его длительность и управлять им. В поисках лучшего и более управляемого агента для вызывания медикаментозных припадков Л.Медуна перепробовал множество препаратов, в том числе такие, как стрихнин, пикротоксин, кофеин. Наиболее подходящим с точки зрения надежности, управляемости и безопасности вызывания припадков оказался водорастворимый синтетический аналог части молекулы камфоры – кардиазол (коразол). Именно коразоловая методика вызывания медикаментозных припадков позднее стала очень популярна во всем мире (K.Cooper, M.Fink, 2014).

Позднее, основываясь на опыте Л.Медуны, итальянские врачи У.Черлетти и Л.Бини в 1938 г. предложили вызывать припадки при помощи электрической стимуляции мозга (ЭСТ), а не при помощи лекарств. Это давало ряд преимуществ: в частности, электростимуляция вызывала почти мгновенную потерю сознания, а припадок и предшествующая ему электростимуляция чаще всего амнезировались; перед наступлением припадка у больных не отмечалось типичных для действия коразола сильнейшего возбуждения, страха, удушья и паники, и больные меньше боялись ЭСТ, чем коразоловых припадков; эффект электростимуляции был более предсказуем и управляем (добиться возникновения припадка и управлять его продолжительностью, варьируя дозу тока, оказалось легче, чем коразолом); при этом клиническая эффективность и безопасность при применении ЭСТ (немодифицированной) были сравнимы с теми, что наблюдались при применении коразола. Этот метод быстро стал ведущим среди существовавших на тот момент методов индукции припадков, вытеснив коразол, так же как чуть ранее коразол вытеснил камфору. Однако лидерство ЭСТ среди методов индукции припадков не останавливало исследователей в поисках новых препаратов для вызывания лечебных припадков. Дело в том, что уже в самом начале клинического применения ЭСТ и коразола стало понятно, что их терапевтическая эффективность зависит от провокации именно генерализованного большого припадка достаточной продолжительности и силы. Было показано, что стимуляция, не приводящая к развитию припадка, равно как и стимуляция, вызывающая малые или абортивные припадки (с недостаточной генерализацией, недостаточной силы и продолжительности), неэффективна.

С открытием первых антидепрессантов фармакологам стало понятно, что наличие седативной активности не противоречит наличию проконвульсивной активности (раньше считалось, что противоречит, потому что все известные до того конвульсанты, такие как кофеин, коразол, камфора и другие, способные вызывать припадки, были психостимуляторами и/или аналептиками). Тогда и начался поиск в направлении новых препаратов, которые бы одновременно и седатировали (вплоть до выключения сознания), и вызывали припадки, оказывая проконвульсивное действие, что теоретически могло бы позволить совместить общую анестезию и индукцию припадков в одном препарате и избавиться от необходимости разделения этапов индукции анестезии и наложения электростимуляции с соответствующим уменьшением когнитивных побочных эффектов, связанных с электростимуляцией. Одним из таких препаратов и стал ингаляционный анестетик – флуротил (Индоклон), представляющий, на наш взгляд, определенный исторический интерес в вопросах индукции лечебных припадков. Индоклону и будет посвящена данная работа.

Флуротил был обнаружен во время активных химико-медицинских исследований середины ХХ в., когда происходили поиск и разработка новых ингаляционных анестетиков (M.Krasowski, 2003). Исследователи искали способы избавиться от недостатков диэтилового эфира и хлороформа, применяемых в то время в качестве ингаляционных анестетиков. В связи с этим особое внимание исследователей в то время было уделено поиску соединений, которые были бы невзрывоопасны и негорючи в отличие от эфира и менее токсичны, чем хлороформ (M.Krasowski, 2003). В период Второй мировой войны именно исследования в области химии фтора были очень активны. Это привело к открытию нового поколения современных на тот момент галогенизированных эфирных анестетиков, таких как галотан, энфлюран, флуротил, изофлюран и др. (M.Krasowski, 2003).

Дальнейшие эксперименты показали, что продолжительное воздействие через дыхательные пути этого анестетика у белых крыс приводит к возникновению генерализованного тонико-клонического припадка, сходного с припадком, происходящим при ЭСТ (A.Esquibil и соавт., 1958). Никаких серьезных повреждений тканей и органов на фоне генерализованного припадка при экспериментах на животных описано не было: более того, флуротил, как оказалось, был более безопасным с точки зрения скелетных травм, чем немодифицированная ЭСТ и тем более коразол (J.Krantz и соавт., 1958).

Предположительно в том же году сотрудники этого же университета провели эксперимент, назначив флуротил 4 пациентам с психическими расстройствами, 3 из которых дали удовлетворительный по длительности (более 40 с) генерализованный припадок, после которого у больных не было диагностировано никаких нарушений памяти (M.Fink, E.Shorter, 2014). После данного эксперимента авторы рекомендовали этот препарат для лечения психических заболеваний как альтернативу ЭСТ (J.Krantz и соавт., 1957). Чтобы доказать эффективность флуротила, уже в следующем году этими же авторами было проведено первое рандомизированное исследование, включавшее 75 пациентов (диагнозы не уточняются), где они сравнивали данный ингаляционный агент с ЭСТ. С помощью упомянутого исследования они смогли показать, что данный ингаляционный газ, по их мнению, предпочтителен по сравнению с электровоздействием, так как вызывает у пациентов меньшее постприпадочное возбуждение (J.Krantz и соавт., 1958). 

В 1957–1958 гг. флуротил впервые стал использоваться при лечении психически больных пациентов (в основном шизофреников) на практике (L.Rose, A.Watson, 1967; J.Krantz и соавт., 1958; K.Cooper, M.Fink, 2014). 

В 1964 г. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) одобрило ингаляционный флуротил при лечении резистентных форм психических заболеваний, и началось его активное внедрение в медицинскую практику США (Drug Is Approved for Inhalation Use, 1964). В 1966 г. в обзорной статье журнала Американской медицинской ассоциации этот анестетик был официально рекомендован к использованию в психиатрической практике в качестве лечебного агента (A Convulsant Agent for Psychiatric Use, 1966). А уже через год данный анестетик был запатентован как Индоклон. Флуротил получил широкое применение в основном в клиниках США. Однако существовала практика его использования и в Европе, например, флуротил применялся во Франции (J.Delay и соавт., 1967) и Италии (C.Fazio и соавт., 1967). Но к началу 1970-х годов интерес к этому виду терапии стал падать. Так, в 1972 г. после одного из последних исследований на данную тему было показано, что «Индоклон является менее полезной процедурой, нежели ЭСТ, но рекомендуется как метод 2-й линии» (по-видимому, в качестве 1-й линии рассматривалась ЭСТ); J.Small, I.Small, 1972. А в ведущем руководстве по психиатрии в США от 1972 г. (W.Sargant, E.Slater, 1972) об Индоклоне уже не было упоминания вообще. По-видимому, именно с указанного периода использование данного анестетика было завершено совсем, тем более что приблизительно в это время выпуск Индоклона был прекращен его изготовителем.

Еще в середине прошлого века клиницисты иногда наблюдали различия в терапевтической эффективности между припадками, вызываемыми при помощи разных методов. Например, были пациенты, которые не получили терапевтического эффекта от применения ЭСТ, но получали его от флуротила и наоборот (B.Dolenz, 1967). B.Dolenz считал, что флуротил оказывает более диффузное воздействие на головной мозг, в частности, вызывает подъем ликвородинамического давления, и что он, возможно, обладает также некими дополнительными и не зависящими от индукции припадков механизмами реализации терапевтического эффекта, подобно уже известным в то время антидепрессивным эффектам ряда других анестетиков, таких как закись азота и g-оксимасляная кислота (B.Dolenz, 1967).

Немодифицированный вариант. В первые годы применения флуротила на практике использовался немодифицированный (т.е. без общей анестезии) метод. Согласно наблюдениям практиков после 3–6 вдохов флуротила больной начинал засыпать (входил в легкую седацию), а последующие несколько вдохов обычно вызывали генерализованный тонико-клонический припадок. Перед припадком у больных, как правило, наблюдался приступ апноэ.

В отличие от предшественников Индоклона, применяемых в 1930-е годы (камфора, коразол) сугубо на эмпирической основе, флуротил был подвергнут научному анализу на основе имевшихся на то время возможностей доказательной медицины. Несколько исследований показали эффективность Индоклона в клинической практике. Так, B.Dolenz (1965 г.) получил положительные результаты при применении флуротила у пациентов с шизофренией и депрессией, которые не получили эффекта от ЭСТ. Lapolla и соавт. (1965 г.) получили улучшение у всех 40 пациентов с «тяжелыми расстройствами психики» при общем количестве процедур 6 сеансов на курс лечения. L.Arce (1970 г.) провел небольшой метаанализ в период с 1958 по 1970 г., куда вошло 6 исследований, в которых был использован флуротил (Индоклон), и резюмировал, что 78 пациентов получили «полное восстановление», 

144 – «хорошие результаты» и 10 «не получили улучшения совсем».

Приводятся две основные причины, по которым флуротил не прижился на практике (М.Fink, Е.Shorter, 2014). Во-первых, во время подачи смеси через лицевую маску все же не каждый раз удавалось избегать утечек флуротила в атмосферу, и в процедурном кабинете зачастую чувствовался сильный специфический запах этого анестетика, а это вызывало страх у медицинских работников, что это может спровоцировать припадки и у них самих. Вторым препятствием для использования флуротила были высокая стоимость патентованного препарата и сложность технического проведения и обеспечения процедуры как по сравнению с психофармакотерапией, так и по сравнению с ЭСТ. Внутривенная же форма флуротила не прижилась на практике из-за токсического воздействия на почки пациентов и склерозирующего воздействия на вены. В то же время большинство анестезиологов считали интубацию и аппаратную искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), которые могли бы помочь справиться с проблемой утечки флуротила в атмосферу, не показанными при столь коротких процедурах и оценивали риск и потенциальную травматичность интубации как превышающие риск самой процедуры. К тому же интубация и аппаратная ИВЛ, а также сопряженная с ними повышенная оплата труда анестезиолога на Западе значительно повышают стоимость процедуры, а процедурные кабинеты для флуротиловой терапии обычно не оборудовались аппаратурой для аппаратной ИВЛ, так как это считалось экономически необоснованным. Именно поэтому применялись масочный метод и ручная ИВЛ. В то же время М.Финк отмечает, что при обеспечении адекватной вытяжной вентиляции в помещении, где проводилась флуротиловая терапия, со стороны персонала не поступало жалоб на запах, и врачи не испытывали страха по поводу возможной индукции припадков у них самих (М.Fink, Е.Shorter, 2014).

1. Флуротил – это уникальный и эффективный анестетик, способный индуцировать генерализованные припадки, которые, согласно множественным литературным источникам, оказывают благоприятное терапевтическое действие при психических заболеваниях. Его эффективность была сравнима с ЭСТ, а по данным некоторых исследователей, в отдельных случаях даже превосходила ее.

2. Вызывание искусственного лечебного припадка при помощи химических агентов, с исключением прямого воздействия электричества на головной мозг, является эффективным методом лечения психических заболеваний, вероятно, с меньшим побочным воздействием на когнитивную функцию.

3. Прекращение использования Индоклона в начале 1970-х годов было обусловлено несостоятельностью анестезиологического обеспечения, а также высокой ценой патентованного препарата (генериков не производилось). В современных условиях эти проблемы могли бы найти свое решение.

4. Пример успешного использования флуротила для индукции медикаментозных припадков на фоне общей анестезии с лечебным эффектом, сравнимым с ЭСТ, а иногда и превосходящим его, говорит о том, что поиск новых препаратов, обладающих сходными свойствами, на современном, более высоком уровне развития фармакологии может быть перспективным направлением исследований.

5. Задачу, которую ставил перед собой разработчик метода флуротиловой терапии J.Krantz (задачу совместить свойства общего анестетика и препарата, способного индуцировать припадки, в одном препарате и тем самым избежать разделения этапов индукции общей анестезии и индукции припадков при помощи электровоздействия), применение флуротила не решает, так как при его использовании, в целях обеспечения комфорта и безопасности пациентов, медикаментозная седация и миорелаксация все равно необходимы. Однако это вовсе не означает, что сама идея медикаментозной индукции припадков (и необязательно тем же препаратом, который используется для общей анестезии) не имеет будущего или что она не может обладать потенциальными клиническими преимуществами, например меньшими когнитивными побочными эффектами или большей эффективностью.