Психиатрия Дневник психиатра (психиатрическая газета)
№01 2016

В последние годы увеличивается число научных данных, согласно которым депрессия имеет высокую степень коморбидности как с психическими, так и соматическими заболеваниями. Существует несколько путей ее формирования. С одной стороны, наличие соматического (например, инфаркта миокарда, нейродегенеративного заболевания и др.) и/или психического (например, тревожного расстройства, шизофрении) заболевания может приводить к развитию депрессивной симптоматики. С другой – психические и/или соматические расстройства могут возникать вследствие длительного дистресса при депрессии. Коморбидность рассматривается как безусловное осложнение терапевтического процесса, затрудняющее диагностику, ухудшающее течение заболевания, ответ на терапию и повышающее уровень социально-экономического бремени. Основной задачей подбора антидепрессивной терапии в этом случае становится поиск баланса между эффективностью и безопасностью назначаемого препарата.

Один из симпозиумов на 24-м Конгрессе Европейской психиатрической ассоциации – EPA (European Congress of Psychiatry) в Мадриде, проведенный при спонсорской поддержке компании «Сервье», был посвящен вопросам коморбидности при депрессии и выбору оптимальных терапевтических подходов. Тематика докладов ведущих европейских психиатров сводилась к анализу сопутствующей соматической и психической патологии при депрессии и актуальным вопросам психофармакотерапии.

В своем вступительном слове глава психиатрического департамента университета Овьедо профессор Julio Bobes (Испания) остановился на нозологическом спектре коморбидной патологии при депрессии, разделив ее на две большие группы – психические и соматические заболевания. К наиболее распространенным психическим заболеваниям, приводящим к развитию депрессии, относятся: тревожные расстройства, нарушения пищевого поведения, расстройства личности, шизофрения и злоупотребление психоактивными веществами. Наиболее тесно связанными с депрессивными нарушениями соматическими заболеваниями оказались неврологические расстройства (например, эпилепсия, инсульт, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и др.), патология эндокринологической системы (например, сахарный диабет, гипотиреоидизм), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), онкопатология и ВИЧ-инфекция. Установлено, что с момента диагностирования депрессии риск развития какого-либо соматического заболевания за год возрастает в 2 раза, а уже имеющееся расстройство приводит к увеличению показателей общей смертности и суицидальности. Влияние сопутствующей патологии на течение депрессии реализуется посредством утяжеления симптоматики, увеличения показателя рекуррентности, хронификации течения заболевания, повышения суицидального риска, снижения терапевтической реактивности и значительного утяжеления социально-экономического бремени как для самого пациента, так и общества в целом.

Первый доклад «Бремя соматической и неврологической коморбидности при депрессии» представил глава психоонкологического департамента Туринского университета, профессор Riccardo G.V.Torta (Италия). Акцент в выступлении был сделан на ко-патогенетических механизмах, задействованных в развитии депрессии и ряда соматических заболеваний.

Тесная связь между депрессией и ССЗ была представлена данными, согласно которым у пациентов с депрессией в постинфарктном периоде риск смертности в последующие 6 мес возрастал более чем в 3 раза по сравнению с контрольной группой. Приводя результаты собственных исследований, профессор Torta показал, что 21% больных с ССЗ имеют депрессивные нарушения и 61,3% испытывают дистресс. Именно феномен дистресса занимает центральное место в ко-патогенетических взаимоотношениях между ССЗ и депрессивной симптоматикой, приводя к каскаду стрессовых биохимических реакций, опосредуя возникновение нарушений ритма сердца и артериальной гипертензии за счет модуляции симпатической/парасимпатической систем, с одной стороны, и становится причиной возникновения воспалительного процесса в сосудистой стенке, с другой.

Другим важным аспектом в выступлении профессора R.Torta был анализ влияния депрессии на лиц с онкопатологией, распространенность которой на примере пациентов с онкологией молочной железы равна 58%. Отражены аспекты ухудшения выживаемости и увеличения смертности в зависимости от наличия депрессивных нарушений и особенностей личности (склонных к повышенной реакции на стресс с недостаточным формированием стратегий совладания). Упомянув существенную роль эмоциональных реакций в генезе депрессивного настроения, докладчик подробно остановился на нейробиологических факторах патогенеза депрессии, в частности роли провоспалительных цитокинов (ПЦ), гиперпродукция которых опухолевыми клетками приводит к активации индоламин-2,3-диоксигеназы, тем самым способствуя снижению синтеза серотонина и усилению нейротоксических влияний глутамата, определяя негативные влияния на настроение, боль и когнитивные функции. Согласно другим данным, длительная химиотерапия также может приводить к компенсаторному увеличению уровня ПЦ, активации стрессовых механизмов и иммунного ответа, приводя к депрессивному настроению, когнитивной дисфункции, усилению боли и увеличению стрессового ответа.

На нескольких слайдах были продемонстрированы результаты итальянского многоцентрового исследования, посвященного количественной оценке депрессивных нарушений у больных после инсульта. Было показано, что около 35% имеют депрессивные нарушения преимущественно легкой степени, однако двухлетний катамнез позволил сделать вывод, что наличие даже легких депрессивных симптомов значительно ухудшает возможность реабилитации по сравнению с контрольной группой.

Научные данные свидетельствуют об общих патогенетических механизмах формирования боли и депрессии. Эти механизмы обусловлены, с одной стороны, снижением нейротрасмиссии серотонина и норадреналина (о чем свидетельствует сопоставимая эффективность некоторых антидепрессантов при обоих видах патологии), с другой – гиперактивностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) посредством развития нейрональных воспалительных процессов и увеличения ПЦ, которые индуцируют и увеличивают боль, участвуя в генезе психоповеденческих симптомов, таких как когнитивное снижение, астения и депрессия.

Роль повышения ПЦ отчетливо прослеживается и в ко-патогенетических взаимоотношениях между депрессией и болью в рамках фибромиалгии, отражая одну из гипотез, согласно которой механизм развития депрессии может быть частично обусловлен воспалительным процессом.

Взаимосвязь депрессии и нейродегенеративных заболеваний была продемонстрирована на примере болезни Паркинсона, при которой около 30–50% больных предъявляют жалобы на сниженное настроение. Одним из наиболее распространенных патогенетических механизмов является нейротрансмиттерная гипотеза, в соответствии с которой двигательные, когнитивные и эмоциональные нарушения происходят в результате гомеостатических изменений дофамина, норадреналина и серотонина в разных мозговых структурах. 

К альтернативным объяснениям ко-патогенетических взаимоотношений депрессий и болезни Паркинсона относят дисрегуляцию ГГНС и воспалительную гипотезу.

Высокая сопряженность депрессии и мигрени обусловливает необходимость поиска общих патогенетических механизмов этих состояний. Среди пациентов с мигренью частота аффективных нарушений в 4,5 раза выше, чем в популяции, и составляет 28,1%. Наличие депрессии при мигрени является причиной увеличения восприимчивости к триггерам, большего количества иктальных аллодинических симптомов и увеличения количества приступов в месяц. Таким образом, являясь одним из факторов риска хронификации мигрени, общими нейробиологическими механизмами для обоих заболеваний являются дисрегуляция нейротрасмиттерной передачи и индукция каскада биохимических реакций в головном мозге при воспалительном процессе.

Как было показано в докладе, несмотря на ухудшение прогноза заболевания и снижение качества жизни пациентов, только каждый четвертый больной получает антидепрессанты. Одной из значимых проблем в курации пациентов с сопутствующей патологией является подбор лекарственной терапии со сбалансированными показателями по безопасности и переносимости. В заключение своего выступления профессор R.Torta остановился на важных фармакологических эффектах разных групп антидепрессантов при лечении больных с соматической коморбидной патологией. Упоминая о безопасности антидепрессивной терапии, было отмечено, что применение трициклических антидепрессантов (ТЦА) у пациентов с ССЗ нежелательно из-за возникновения кардиотоксических эффектов, а использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) требует контроля артериального давления. В случае с онкозаболеваниями ТЦА могут вызывать вегетативные побочные эффекты, а СИОЗС – приводить к нежелательным межлекарственным взаимодействиям. При ведении пациентов с болезнью Паркинсона следует обращать внимание на возможное усиление экстрапирамидной симптоматики, назначая СИОЗС, и следить за переносимостью вегетативных побочных эффектов ТЦА. Переходя к вопросам эффективности антидепрессивной терапии, рекомендации касались назначения СИОЗСН при лечении пациентов с хронической болью, а ТЦА – при мигрени.

Профессор департамента психиатрии Университета Людвига-Максимиллиана Hans-Jurgen Möller (Германия) выступил с докладом «Коморбидность тревожных расстройств и депрессии: где мы находимся?», в котором подробно остановился на нейробиологических механизмах, диагностических особенностях, эпидемиологических данных, психосоциальных последствиях и вопросах медикаментозной терапии тревоги и депрессии.

Продемонстрировав взаимоотношения тревожной и депрессивной симптоматики (у 85% тревога при депрессии и у 90% депрессия при тревоге), профессор H.-J.Möller остановился на генетических и нейробиологечских аспектах ко-патогенеза, отражая существующие противоречия. Так, было показано, что механизм развития депрессивной симптоматики преимущественно затрагивает лобную кору и белое вещество, тогда как в случае с генерализованным тревожным расстройством (ГТР) в развитии патологического процесса участвует только лобная кора. Эти различия могут свидетельствовать о разных механизмах развития двух расстройств.

Вместе с тем результаты близнецовых исследований свидетельствуют о единой генетической основе депрессии и ГТР с некоторыми различиями в характере внешних воздействий как одного из этиологических компонентов. С учетом представленных актуальных генетических исследований, единства нейромедиаторных нарушений (нейротрансмиссия серотонина), а также неоднократно показанного в лонгитюдных исследованиях существенного перекрытия симптоматики и взаимоперехода из одного состояния в другое депрессия и ГТР не могут быть разделены на две самостоятельные группы заболеваний, а должны быть включены в одну общую диагностическую категорию и рассматриваться как крайние точки одного контину-ума с общим психопатологическим диатезом.

Неоднозначность положения сопутствующей тревожной и депрессивной симптоматики была показана на примере эволюции диагноза «тревожно-депрессивное расстройство» (ТДР) в психиатрических классификациях. Если в предварительной версии Международной классификации болезней 11-го пересмотра диагноз ТДР сохраняет свою актуальность, то в DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders) был исключен в связи с недостаточной надежностью критериев, а возможность отразить тревожную симптоматику в структуре аффективной патологии реализуется при помощи спецификатора «тревожный дистресс».

Приводя эпидемиологические данные, профессор H.-J.Möller показал распространенность тревожных расстройств (57,3%) у больных с первичным диагнозом депрессии и отразил вклад конкретных нозологий (в порядке убывания: социальная фобия – СФ – 32,7%, ГТР – 20%, паническое расстройство – ПР – 15,7%, специфические фобии – 12,3%, посттравматическое стрессовое расстройство – ПТСР – 11,3%, обсессивно-компульсивное расстройство – ОКР – 8,7%). Согласно другим данным, вероятность присоединения депрессии у пациентов с тревожными расстройствами (в течение жизни) более 50% (ПТСР – 48%; ПР – 50–65%; СФ – 34–70%; ОКР – 67%) и только в случае с ГТР этот показатель колеблется в диапазоне 8–39%.

Коморбидное течение тревоги и депрессии по сравнению с монозаболеванием отрицательно влияет на ряд показателей. 

В частности, утяжеляет течение, приводя к резистентности, повышению суицидального риска, увеличению показателей инвалидизации, ухудшает прогноз и показатели социальной адаптации.

Несмотря на высокие показатели распространенности и социально-экономические последствия, менее 1/2 пациентов с ТДР получают лечение, тогда как, по данным ряда исследований, проведенных с привлечением больших выборок пациентов, показано, что наличие тревоги в структуре депрессии ведет к снижению терапевтического ответа.

Останавливаясь на вопросах лечения, профессор H.-J.Möller перечислил основные сложности и практические проблемы подбора фармакотерапии, подчеркнув имеющийся дефицит знаний относительно лечения сопутствующей тревожной и депрессивной патологии за счет изолированной оценки в клинических исследованиях либо антидепрессивного, либо анксиолитического эффектов при косвенном учете влияния коморбидной симптоматики. Вместе с тем, затрагивая вопросы выбора конкретных групп медикаментов, было отмечено, что бензодиазепины, несмотря на аддиктивный потенциал и незначительное (по сравнению с СИОЗС) влияние на депрессивную симптоматику, все еще остаются часто используемыми препаратами.

Заключительный доклад «Агомелатин: разное лечение депрессивных пациентов» был представлен главой отделения психических расстройств и заболеваний мозга при Госпитале Святой Анны (Париж) профессором Philip Gorwood (Франция).

Начало выступления было посвящено общим вопросам коморбидности при депрессии. Согласно актуальным научным данным увеличение количества соматической патологии приводит к повышению риска развития большого депрессивного расстройства. Если при наличии только 1 заболевания этот риск равен 50,3%, то одновременное течение 4 расстройств и более увеличивают его до 71,9%, тогда как наличие соматического заболевания является достоверным предиктором низких показателей ремиссии при коррекции симптомов сниженного настроения. В то же время первичный диагноз депрессии приводит к увеличению смертности от какого-либо серьезного медицинского заболевания (ССЗ, неврологические, эндокринологические и т.д.) на 17% в течение 3 лет.

Альтернативный взгляд на проблемы коморбидности заключается в оценке стоимости лечения депрессии. Прямые затраты, включающие в себя стоимость амбулаторной и стационарной помощи, выписываемые медикаменты и траты, связанные с суицидальностью, более чем в 6 раз меньше в случае изолированного течения депрессии по сравнению с наличием коморбидных расстройств.

Кратко остановившись на актуальности сопутствующих расстройств при депрессии, профессор P.Gorwood перешел к проблеме подбора оптимальной терапии, перечислив основные характеристики «идеального» антидепрессанта: эффективность, безопасность, низкий профиль побочных эффектов, простота применения, минимальный уровень межлекарственного взаимодействия и влияния на сопутствующие соматические заболевания, а также низкий риск преждевременного отказа от лечения.

Переходя к вопросам применения агомелатина при депрессии с сопутствующими психическими или соматическими заболеваниями, докладчик остановился на механизмах нейробиологического действия препарата, реализующегося за счет синергизма в действии на 2 типа рецепторов (агонист МТ1- и МТ2-рецепторов мелатонина и антагонист 5-HT2С-рецепторов серотонина). За счет специфики нейромодуляторных эффектов агомелатина обеспечивается увеличение выработки норадреналина и дофамина в префронтальной коре (эффективность в отношении утраты интересов и удовольствия), нейротрофического фактора (BDNF – brain-derived neurotrophic factor), процессов нейрогенеза и снижения нейротоксических влияний глутамата. Все перечисленные влияния обеспечивают эффективность агомелатина в лечении пациентов с тревогой и депрессией, тогда как высокие показатели переносимости связывают с отсутствием фармакологических эффектов, блокирующих серотониновый транспорт.

Эффективность применения агомелатина у пациентов с ССЗ была продемонстрирована на примере российского многоцентрового исследования PULSE. Показано, что использование препарата у пациентов с кардиологической патологией приводит к снижению тревоги, депрессии, улучшению качества жизни и показателей общего функционирования (V.Medvedev, European Psychiatry, 2016). Результаты другого многоцентрового исследования, проведенного во Франции (D-CHANGE), у пациентов с гипертонической болезнью продемонстрировали, что каждый пятый больной, ответивший на терапию агомелатином в течение 6 нед, отмечал нормализацию цифр артериального давления спустя 6 нед после начала терапии.

Обратив внимание на сложности в терапии тревожной депрессии, профессор P.Gorwood привел данные относительно эффективности агомелатина у пациентов с симптомами тревоги в структуре депрессии, указывающие на сопоставимые показатели эффективности при сравнении с венлафаксином и флуоксетином, в то время как при сравнении с сертралином эффект агомелатина оказался выше. При анализе результативности агомелатина по двум пунктам шкалы HAM-D – Hamilton Depression Rating Scale (редукция суммарного показателя 10 и 11 пунктов) показана достоверно большая эффективность по сравнению с плацебо и препаратами сравнения. Применение агомелатина у пациентов с сопутствующим течением депрессии и ГТР выявило уменьшение общего балла по шкалам QIDS-C16 и GAF (p<0,001), отражая как общую эффективность, так и улучшение функционирования.

Переходя к выводам, профессор Gorwood подчеркнул негативные факторы, лежащие в основе течения депрессии с сопутствующей патологией, к которым отнес: большую тяжесть расстройства, низкий комплаенс, переносимость и безопасность лечения, доступность имеющейся помощи. А также указал на необходимость учета возможных влияний выбранного антидепрессанта на коморбидную (соматическую и/или психическую) патологию.

Завершал работу симпозиума профессор H.-J.Möller, в своем резюме еще раз остановившись на важности проблемы коморбидности при депрессии и сложностях, связанных с подбором медикаментозной коррекции. Призвав к продолжению научного поиска в области усовершенствования терапевтических стратегий, руководствуясь принципом: одно заболевание, одно лекарство.