Психиатрия Дневник психиатра (психиатрическая газета)
№03 2016

Поль Кильхольц родился 15 ноября 1916 г. в городке Брюгг в Швейцарии. Отец его был психиатром, директором психиатрической больницы Кенигсфельден, и семья П.Кильхольца жила в доме прямо рядом со зданием клиники. В 1943 г. П.Кильхольц окончил медицинский факультет Цюрихского университета. В 1947 г. он стал работать в психиатрической клинике в Базельском университете. А 12 лет спустя, в 1959 г., стал сначала заведующим отделением (параллельно получив ученое звание профессора), а затем и директором университетской клиники. Он оставался в должности директора клиники вплоть до своей отставки в 1985 г. В 1967 г. стал деканом медицинского факультета Базельского университета. За его богатый опыт в области психиатрии и психофармакологии в 1968 г. он был приглашен присоединиться к Консультативной группе экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). С 1960 г. П.Кильхольц являлся активным членом Международной коллегии нейропсихофармакологии (CINP – Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum) и был выбран в качестве одного из членов ее совета на 10-м съезде. С 1982 по 1984 г. он был президентом CINP. П.Кильхольц был одним из первых врачей-психиатров, которые признали эффективность хлорпромазина (Ларгактил), и показал, что этот препарат является одним из важнейших агентов для лечения шизофрении. П.Кильхольц также сыграл важную роль во внедрении метода лекарственного лечения пациентов с депрессией при помощи имипрамина (Тофранил). Даже сам термин «тимолептическое действие» для характеристики психотропного действия антидепрессантов в противоположность нейролептическому действию существовавших в то время традиционных антипсихотиков в 1958 г. предложили П.Кильхольц и Р.Баттегаи.

П.Кильхольц и Дж.Полдингер также были первыми, кто попытался создать научно обоснованную классификацию антидепрессантов как по механизму действия и особенностям химического строения (трициклические антидепрессанты – ТЦА, ингибиторы моноаминоксидазы – ИМАО, позже тетрациклические антидепрессанты и др.), так и по особенностям клинического профиля их действия (преимущественно седативное, преимущественно стимулирующее или гармоничное, сбалансированное действие) и заложить основы дифференцированного подхода к лечению депрессий и дифференцированного выбора антидепрессантов. Так, они показали, что антидепрессанты с преимущественно седативным действием, такие как амитриптилин, доксепин, тримипрамин, лучше влияют на тревожные, ажитированные депрессии, протекающие с выраженным возбуждением, тревогой, бессонницей, в то время как антидепрессанты с преимущественно стимулирующим действием, такие как имипрамин, дезипрамин, нортриптилин, протриптилин, лучше воздействуют на вяло-апатические, заторможенные, субступорозные депрессии, а антидепрессанты с гармоничным сочетанием стимулирующего и седативного эффектов, такие как кломипрамин, мапротилин, эффективны при лечении обеих крайних форм депрессий, но больше всего подходят для так называемых «классических» меланхолических депрессий с преобладанием тоскливого витального аффекта (P.Kielholz, 1965; Sh.Morishita, S.Arita, 2006). Кроме того, П.Кильхольц сумел также показать, что ИМАО наиболее эффективны при атипичных депрессиях и депрессиях с коморбидными тревожными расстройствами, а не при классической меланхолической депрессии, где более действенны именно ТЦА. Более того, он не просто классифицировал антидепрессанты на «преимущественно седативные», «преимущественно стимулирующие» и «сбалансированные», а показал, что антидепрессанты по этому параметру составляют непрерывный спектр или шкалу, на одном полюсе которой находится «самый седативный из ТЦА» тримипрамин и «самый седативный из ИМАО» фенелзин, а на другом полюсе – «самый стимулирующий из ТЦА» протриптилин и «самый стимулирующий из ИМАО» транилципромин, а в промежутках располагаются в порядке убывания седативного или стимулирующего эффектов другие антидепрессанты. Этот же принцип применяется и сегодня: так, пароксетин является самым седативным среди селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), в то время как флуоксетин – самым стимулирующим; аналогичное можно сказать про венлафаксин и левомилнаципран среди селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), и это во многом предопределяет особенности их клинического применения.

П.Кильхольц много занимался просвещением врачей и повышением их квалификации в области диагностики, дифференциальной диагностики и лечения депрессий, в частности маскированных и соматизированных, а также атипичных форм депрессий, которые часто встречаются в практике терапевтов и врачей других специальностей. На их просвещение и были направлены значительные усилия П.Кильхольца. В частности, он выпустил серию специальных книг-пособий для врачей-непсихиатров, прежде всего врачей общей практики, о диагностике и лечении депрессий, с упором на особенности тех форм депрессий, которые чаще всего встречаются в практике врачей общесоматических специальностей. Многие из его книг были переведены на разные языки народов мира и снискали широкую популярность.

П.Кильхольц также активно участвовал в организации и координации ряда ключевых для выяснения этиологии и патогенеза депрессивных состояний исследований, в частности, исследований, в которых были установлены гиперактивность оси «гипоталамус-гипофиз-надпочечники» при депрессиях и клиническое значение дексаметазонового теста для диагностики и дифференциальной диагностики депрессивных состояний, особенно тяжелых, психотических или меланхолических форм депрессии, исследований, в которых были установлены нарушения архитектоники и фазовой структуры сна при депрессиях, в частности REM-фазы сна, и клиническая важность средств и мер по нормализации ритмики сна (депривация сна, светотерапия, применение снотворных средств на ночь и т.д. помимо собственно антидепрессивного лечения); исследований, в которых были впервые идентифицированы места связывания имипрамина с серотониновым и норадреналиновым транспортерами и патологическое изменение их количества при депрессиях и нормализация их под влиянием лечения имипрамином, и др. Кроме этого, П.Кильхольц был многолетним бессменным председателем симпозиумов и совещаний руководителей центров исследований ВОЗ по биологической психиатрии. Таким образом, вклад П.Кильхольца в наше современное понимание этиологии и патогенеза депрессивных состояний и механизмов действия антидепрессантов трудно переоценить.

На протяжении 1960–1970-х годов ведущими специалистами в области биологической психиатрии были Натан Клайн, Фред Гудвин из США и П.Кильхольц из Швейцарии. Они утверждали, в частности, что многие пациенты, которым были поставлены такие диагнозы, как «тревожное расстройство» и даже «шизофрения», в действительности страдают депрессивными расстройствами (в том числе – психотическими формами депрессии, которые в то время достаточно часто принимали за шизофрению или шизоаффективное расстройство), и поэтому нуждаются в лечении антидепрессантами, а не транквилизаторами или антипсихотиками. Это утверждение, как и в целом утверждение о недостаточной выявляемости депрессий в клинической практике и о том, что большинство пациентов с депрессией не получают лечения вообще, а многие из них получают терапию в недостаточном объеме или недостаточно своевременно, имеет под собой серьезные основания даже и сегодня. Для решения данной проблемы и повышения квалификации врачей в области своевременного выявления, профилактики и лечения депрессий П.Кильхольц впервые созвал в 1972 г. специальный постоянный (ежегодный с 1972 г.) Симпозиум по биологической психиатрии под эгидой ВОЗ, всецело посвященный диагностике и дифференциальной диагностике, профилактике и лечению депрессивных состояний.

П.Кильхольц много занимался изучением атипичных, маскированных и соматизированных депрессий. Кроме того, он занимался не только лечением пациентов, но и чтением лекций на съездах, а также преподавал у психиатров и врачей общей практики, обучая их распознавать разные виды депрессивных состояний, в том числе атипично протекающие, маскированные и соматизированные, а также правильно оценивать суицидальный риск при депрессиях. Он был очень активен и известен не только в Швейцарии, но и в международных организациях, причем не только в психиатрических, но и в имевших отношение к политике и правам человека, например, в комиссии Совета Европы, которая занималась изучением вопросов расстройств психики, вызванных употреблением наркотических и психоактивных веществ, и выработкой скоординированной антинаркотической политики европейских стран. П.Кильхольц за время своей научной карьеры опубликовал много работ и пользовался большим авторитетом и уважением как в своей стране, так и за ее пределами. Именно поэтому его часто приглашали читать лекции в университетах, выступать на конгрессах по психиатрии в Швейцарии и других странах, таких как Германия, Австрия, Англия, Франция, США и СССР. Некоторые работы П.Кильхольца были опубликованы в русском переводе в советской психиатрической литературе. Поль Кильхольц умер 25 мая 1990 г. в возрасте 73 лет*.

П.Кильхольц начал свои первые исследования в конце 1940-х годов. Он был одним из первых специалистов, которые начали изучать использование общей анестезии и мышечных релаксантов при электросудорожной терапии (ЭСТ). В своей пионерской работе, датированной еще 1949 г., П.Кильхольц совместно с Дж.Хаузером показал преимущества проведения ЭСТ в условиях общей анестезии и применения миорелаксантов и обосновал категорическую недопустимость проведения ЭСТ по немодифицированной методике (J.Heuscher, P.Kielholz, 1949). Примерно в это же время П.Кильхольц проводил исследования метода инфузионной терапии при лечении острой кататонии и предложил при лечении кататонии, особенно фебрильных ее форм, делать упор на инфузионную терапию дезинтоксикационными растворами (P.Kielholz, 1949). В начале 1950-х годов П.Кильхольц расширил свои исследования в сторону вопросов хронического морфинизма, как тогда называли опиоидную зависимость (P.Kielholz, 1952). В 1953 г. он в соавторстве с Дж.Штепелином опубликовал первую статью о терапевтическом эффекте хлорпромазина, когда-либо изданную за пределами Франции. Эта статья сыграла большую роль в распространении лечения хлорпромазином в Европе и мире. В следующем, 1954 г., П.Кильхольц опубликовал новую обзорную статью о хлорпромазине, обобщив результаты своих исследований его действия. В ней он сообщал о наличии у хлорпромазина лечебного эффекта при терапии депрессивных и маниакальных состояний, а также абстинентного синдрома в рамках опиоидной и барбитуровой зависимости. В 1958 г. П.Кильхольц опубликовал доклад (P.Kielholz, R.Battegay, 1958), где показал эффективность первого ТЦА имипрамина при лечении депрессивных расстройств, поддержав тем самым идею о принципиальной возможности психофармакотерапевтического лечения депрессии, которую несколькими годами ранее внедрил в психиатрическую практику Р.Кун.

Впоследствии П.Кильхольц стал членом исследовательской группы, которая в 1961 г. доказала, что дезипрамин (N-дезметил-имипрамин, норпрамин) является основным активным метаболитом имипрамина и что именно он играет ведущую роль в реализации антидепрессивного эффекта имипрамина (B.Brodie и соавт., 1961). Это открытие в комбинации с тем фактом, что дезипрамин обладает намного меньшими М-холинолитическими, a-адреноблокирующими и антигистаминными свойствами, меньшей кардиотоксичностью, чем родительское соединение, имипрамин, послужило не только началом применения дезипрамина в качестве самостоятельного антидепрессанта, но и началом целой эры так называемых ТЦА II поколения, являвшихся в отличие от ТЦА I поколения вторичными, а не третичными аминами, и имевших меньше побочных эффектов, чем упомянутые ТЦА I поколения. Многие из этих ТЦА II поколения являются, подобно дезипрамину, активными метаболитами уже известных ТЦА I поколения, как, например, нортриптилин (N-дезметил-амитриптилин) является активным метаболитом амитриптилина. В течение 1970-х годов дезипрамин (Петилил, Пертофран) и нортриптилин (Памелор) были самыми продаваемыми среди ТЦА антидепрессантами в Европе. Кроме того, более высокая специфичность ТЦА II поколения по отношению к связыванию с норадреналиновым транспортером, а не с обоими (норадреналиновым и серотониновым) в примерно равной степени, как это было свойственно ТЦА I поколения, показала принципиальную возможность синтеза эффективных антидепрессантов, которые бы воздействовали только на одну из моноаминергических систем. Это заложило основы для целенаправленного поиска новых таких антидепрессантов, что и привело к рождению сначала мапротилина (тоже весьма успешного тетрациклического антидепрессанта, бывшего в 1970-е годы самым продаваемым среди всех классов антидепрессантов вообще), а затем СИОЗС и СИОЗН. Именно поэтому научное значение открытия П.Кильхольцем в 1961 г. важности вклада дезипрамина в антидепрессивный эффект имипрамина далеко не исчерпывается одним лишь фактом открытия «еще одного нового антидепрессанта».

В начале 1970-х годов П.Кильхольц стал председателем двух влиятельных симпозиумов («Депрессивный психоз» и «Маскированные депрессии»), которые сыграли важную роль в определении роли и места психофармакотерапии в лечении разных типов депрессивных состояний, включая тяжелые психотические и меланхолические депрессии, маскированные, соматизированные и атипичные депрессии (P.Kielholz, 1972; 1973). В 1972 г. П.Кильхольц предложил классификацию депрессий, которая в последующем стала традиционной. В основу этой классификации положен нозологический принцип, на основании которого П.Кильхольц предложил выделять органические, симптоматические, шизофренические, циклические, невротические и реактивные депрессии. В 1973 г. П.Кильхольц выпустил монографию, названную «Личностная депрессия», а также монографию под названием «Маскированная депрессия». В 1974 г. он выпустил монографию для врачей общей практики «Депрессия в повседневной практике». На протяжении 1970-х годов П.Кильхольц также принимал участие в изучении возможностей психофармакотерапии при лечении токсикомании (P.Kielholz, 1974), а также в изучении влияния алкоголя и других наркотиков на поведение водителей за рулем и выработке соответствующей европейской политики (Р.Kielholz, 1977).

С конца 1970-х годов П.Кильхольц начал активно заниматься вопросами лечения терапевтически резистентных депрессий – ТРД (P.Kielholz, 1979). В частности, занимаясь лечением ТРД, он сначала теоретически предположил, что комбинация кломипрамина, влияющего преимущественно на серотонинергическую нейропередачу, и мапротилина, влияющего преимущественно на норадренергическую нейропередачу, может быть гораздо более эффективной, чем применение любого одного из них по отдельности, а внутривенное капельное (в идеале – круглосуточным инфузоматом с постоянной скоростью, но как минимум 1–2 раза в сутки в виде медленных инфузий) их введение может быть гораздо более эффективным, чем пероральное или внутримышечное применение этих же препаратов, поскольку позволяет создать гораздо более высокие и стабильные концентрации препаратов в крови и обойти проблемы их всасывания в желудочно-кишечном тракте или из мышцы, первого прохождения через печень и т.д. Для доказательства этого предположения П.Кильхольц собрал группу пациентов с ТРД, состоявшую более чем из 200 больных (для ТРД как состояния достаточно редкого это очень много, так что исследование можно считать очень масштабным и представительным; P.Kielholz и соавт., 1982). Применив у этой группы пациентов сочетание пролонгированных инфузий кломипрамина и мапротилина (совместно в одной инфузионной системе) и внутримышечных инъекций бензодиазепиновых транквилизаторов П.Кильхольц сумел добиться 70% положительных ответов на терапию у больных с эндогенными депрессиями, ранее считавшихся безнадежно терапевтически резистентными (P.Kielholz и соавт., 1978). В качестве средства для профилактики и купирования нередко возникавшей при инфузиях кломипрамина тошноты и рвоты П.Кильхольц предложил добавление в инфузионный раствор или использование внутримышечных инъекций таких антипсихотиков, как хлорпротиксен или сульпирид, что не только предотвращало тошноту и рвоту, но и дополнительно усиливало антидепрессивный эффект комбинации (P.Kielholz и соавт., 1978). Как описывал один из психиатров, заставших времена широкого применения этого изобретенного П.Кильхольцем метода, он нередко производил разительный эффект: «Вот привозят тебе больного, который уже несколько дней не ест, не встает с постели, не желает ни с кем разговаривать, не хочет жить; после вливания хорошей дозы анафранила с людиомилом и эглонилом на моих глазах эти больные уже через несколько часов начинали слабо улыбаться, разговаривать с персоналом, соглашались поесть» (А.Красовский, личное сообщение). Важно отметить, что П.Кильхольц занимался вопросами лечения ТРД в амбулаторном режиме, без госпитализации пациентов, которой требовало применение ЭСТ во многих странах, именно благодаря изобретенной им комбинированной инфузионной терапии антидепрессантами. Также П.Кильхольц поднимал вопросы аугментации антидепрессантов разными фармакологическими агентами, включая нетрадиционные, такие как повышающий концентрации антидепрессантов в крови хлорацизин или метилфенидат, кетоконазол (ныне применение метилфенидата и кетоконазола имеет и другое обоснование), а также вопросы применения в лечении депрессий нефармакологических методик (например, депривации сна или ЭСТ; P.Kielholz, 1986). П.Кильхольц также придавал большое значение психотерапии и предлагал для борьбы с ТРД активно комбинировать психофармакотерапию и психотерапию. Кроме того, в его собственной практике более 1 тыс. пациентов были избавлены от ТРД благодаря изобретенной им методике пролонгированных ежедневных внутривенных инфузий кломипрамина с мапротилином (число же таких больных во всем мире, вероятно, измеряется сотнями тысяч; P.Kielholz, 1990).

П.Кильхольц был автором работ не только по ТРД, но и лечению депрессивных состояний вообще (P.Kielholz, 1983). При этом П.Кильхольц был одним из первых, кто осознал важность мультимодального подхода, включающего и психофармакотерапию, и психотерапию, и меры социальной и трудовой реабилитации, а также важность одновременного воздействия на разные механизмы патогенеза депрессивных состояний, в частности различные нейромедиаторные системы (P.Kielholz, 1983). Задолго до того, как это стало «мейнстримом», П.Кильхольц обратил внимание на воспалительную активность нейроглии при депрессивных состояниях и нередко наблюдавшиеся у депрессивных больных спонтанные улучшения при приеме ацетилсалициловой кислоты и некоторых других нестероидных противовоспалительных препаратов по другим поводам и предложил исследовать это направление, казавшееся ему весьма перспективным.

В 1982 г. П.Кильхольц был первым автором большого научного труда, посвященного проблемам психосоматических расстройств сердечно-сосудистой системы и их лечению. Также в том же году П.Кильхольц переиздал свой труд «Маскированные депрессии», отойдя при этом от формата монографии, расширив авторский коллектив и став первым автором и редактором этого труда (P.Kielholz, 1982). В 1983 г. вышла новая его монография «Лечение и профилактика депрессивных состояний» (P.Kielholz, 1983).

С конца 1980-х годов П.Кильхольц также начал заниматься вопросами особенностей протекания и лечения депрессивных расстройств в пожилом возрасте (P.Kielholz, 1987). Уже спустя 5 лет после его смерти вышли результаты многоцентрового исследования когнитивных нарушений при депрессиях у пожилых пациентов под руководством П.Кильхольца (P.Kielholz и соавт., 1995). Важно отметить, что П.Кильхольц вообще придавал большое значение когнитивному функционированию депрессивных больных и его успешному восстановлению задолго до того, как было показано, что именно это во многом определяет долгосрочные функциональные исходы у депрессивных больных. Таким образом, научный вклад П.Кильхольца в лечение депрессивных состояний не просто огромен, но и в чем-то опередил свое время, а значение некоторых его высказываний было недопонято при его жизни.