Психиатрия Дневник психиатра (психиатрическая газета)
№03 2016

Описанная эволюция фармакотерапии психических заболеваний охватывает 60-летний период, в течение которого клинический прогресс был достаточно значимым. Однако после первых 10 лет больше не происходило радикальной смены парадигм и не наблюдалось значительного роста эффективности лекарственных средств (ЛС), хотя здесь и нельзя отвергать важных достижений в области лекарственных и нелекарственных стратегий лечения. Кроме того, для пациентов возможность выбора между препаратами и лучшая переносимость терапии не являются незначительными достижениями. Однако ряд исследований заставляет сомневаться в том, что дальнейшие исследования смогут повысить эффективность лечения у резистентных пациентов и у тех, кто частично ответил на лечение, что, в конце концов, даст возможность замедлить или предотвратить начало и прогрессирование болезни. Для достижения последних целей нам нужно намного больше узнать о причинах и нейробиологических механизмах психических заболеваний, чем дают те знания, что мы приобрели за последние 60 лет.

При разработке новых лекарственных препаратов крайне важно проведение надежных исследований об их эффективности в ходе клинических исследований новых терапевтических концепций и механизмов действия. Однако в тех случаях, когда внедрение конкретного препарата не увенчалось успехом, трудно понять, насколько это связано с неправильным выбором популяции пациентов, или подобранной дозой, или с другими причинами.

Одна из причин этой неопределенности – отсутствие специфических биомаркеров, таких как ПЭТ-лиганды определенных классов рецепторов и транспортеров. В настоящее время доступны лиганды для D2-, 5-HT1A-, нейрокинин-1-рецепторов и транспортеров моноаминов, в то время как все попытки разработать лиганды для 5-HT2C-, глутаматных 2 или кортитотропин-рилизинг-факторов-рецепторов не увенчались успехом.

Однако наибольшее разочарование вызывает тот факт, что многие убедительные результаты преклинических исследований не могут быть внедрены в клиническую практику. Например, несмотря на то что все антипсихотики обладают одинаковым аффинитетом к D2- и D3-рецепторам и множество работ говорят об их благоприятном профиле влияния на когнитивные способности, в настоящее время нет данных в отношении селективного антагонизма D3-рецепторов у больных шизофренией. Таким образом, прежде чем у нас появится целостная картина о нейропсихофармакологии психических расстройств, мы еще должны закрыть огромное число брешей, что является задачей на будущее.

1. Не все препараты появились в результате прицельного поиска конкретных веществ, а финансовые затраты на данные исследования существенно снизились с 1990-х годов. Фактически многие препараты появились в результате так называемой сквозной парадигмы и оценки их действия в интегративных системах.

2. На другом полюсе фарминдустрии (пациенты) основные терапевтические преимущества препаратов вовсе необязательно базируются на фармакологических, механистических и клинических причинах, а в некоторых случаях механизм действия конкретного препарата остается неизвестным. В самом деле, в 1950-е годы ключевыми элементами в развитии ПС являлись интуиция и проницательность клиницистов и фармакологов, как было показано ранее. Более того, интуиция, по-видимому, остается большим другом психиатрии и помогает открывать истинные точки приложения новых агентов и новые показания к применению для любого специфического лечения, также как и новые показания к лечению.

3. В большинстве случаев у нас нет четких знаний о том, как точно работают препараты, что отражает неопределенность относительно патофизиологических причин психических расстройств.

4. Все препараты работают в какой-то конкретный период времени. Чтобы лучше понять фармакологические и фармакокинетические свойства, механизм клинического действия и терапевтическую пользу препаратов, крайне желательно изучать их в эксперименте и на практике в течение всей жизни. Невозможно запрограммировать и все предсказать, просто сказав: «Работай!».

5. Во многом вследствие улучшения наших знаний у препаратов могут появиться новые клинические показания к применению. В качестве примеров можно назвать использование бупропиона для уменьшения тяги к курению, СИОЗС – для лечения тревожных расстройств или антипсихотиков II поколения – для биполярного расстройства.

6. Нет полностью селективных лекарств, но некоторые из них менее селективны, чем другие, и это не так уж плохо. Однако было бы крайне важно знать желательные и опасные свойства препаратов, поэтому так важно разрабатывать лечение, направленное сразу на многие цели (мультитаргетированное) сложных расстройств.

7. При конкретных психических расстройствах смягчение симптомов может быть связано со многими механизмами действия. Эта гипотеза в целом согласуется с биологической концепцией избыточности контроля основных функций, таких как когниция и настроение, а также с мультифакторной природой психических расстройств. Согласно этому взгляду мы можем воздействовать на различные точки аномально работающих сетей, хотя не совсем понятно, считаются ли они проявлением некого общего субстрата. C другой стороны, один и тот же механизм действия может быть вовлечен в различные часто противоречащие друг другу синдромы. Нужно пытаться разрабатывать более гибкие подходы в отношении клинической оценки новых механизмов действия и постараться заранее предсказать как положительные, так и нежелательные эффекты.

8. В настоящее время существует большой скептицизм в отношении уместности перенесения на пациентов результатов действия ПС, полученных в опытах на животных in vivo. Однако все применяемые сейчас антипсихотики, антидепрессанты и другие препараты также активно влияют на поведение животных (например, крыс). Более того, некоторые модели и инструменты, такие, например, как конфликтный тест для тревоги или поведенческий тест отчаяния (forced-swim test) для антидепрессантов, несмотря на очевидные ограничения, охватывают различные классы лекарств. В этом смысле основная задача видится в том, чтобы адаптировать эти модели в отношении чувствительности к новым механизмам действия. Это подразумевает то, что нужно избегать как ложноположительных (что можно заметить на практике), так и ложноотрицательных моделей. История нейропсихофармакологии говорит нам о том, что было бы очень неразумно отвергать животные модели и сразу переходить к людям.

9. Фармакотерапия крайне важна, но было наивно думать, что она сможет контролировать все симптомы у всех пациентов. Во многих случаях ее лучше использовать вместе с психотерапией и реабилитационными подходами. Поэтому так важно изучать совместные терапевтические стратегии, которые помогут пациентам избавиться от симптомов.

И последнее. Хотя 60 лет и кажется достаточно долгим периодом времени, но за эти годы прогресс в нашем понимании работы мозга был впечатляющим, особенно на молекулярном уровне. Даже если нам бы понадобилось еще 60 лет для того, чтобы научиться более глубоко понимать работу мозга, осознать то, что идет не так и как нам это исправить, это составит лишь одну тысячную часть времени существования человека на земле.

Следует сделать несколько замечаний относительно влияния секвенирования генома на сферу открытия лекарств в области ЦНС. Просто упоминание о том, что ожидается секвенирование генома, привело к наивной вере в то, что будут обнаружены новые разнообразные генно-протеиновые механизмы, которые смогут объяснить работу мозга и помогут создать множество новых мишеней для «перcонифицированной» медицины. Энтузиазм несколько уменьшился после осознания того факта, что, несмотря на регуляторные зоны ДНК/РНК, общее число кодируемых генами протеинов не сильно отличается от того, что есть у растений, а общее число неиспользуемых в прошлом мишеней было невысоко, и лишь некоторые были доступны для лечения расстройств ЦНС. Другой проблемой в то время стал отзыв патентов, которые рассматривались как потенциально новые мишени: локусы хромосом, гены, протеины, метод скрининга, терапевтическое использование и т.д. Кроме того, это сочеталось с упрощенным взглядом на психическое расстройство, согласно которому многофакторные заболевания ЦНС рассматривались как состояния, обусловленные патологией одного гена, и наивным убеждением, что «правильный» вектор развития фарминдустрии состоит в том, что комбинаторная химия сможет упростить и ускорить появление новых высокоселективных лекарств. Данные предположения не сработали. Однако секвенирование генома является бесценным источником знаний, которые в будущем позволят лучше понять функции и дисфункции мозга, для того чтобы идентифицировать надежные биомаркеры психических расстройств и помочь верифицировать новые стратегии лечения.

Как и другие болезни, психические заболевания подразумевают установление границ между нормой и патологией, которые используются как критерий для терапии. Однако в психиатрии ситуация несколько осложняется тем, что нужно проводить различие не только между заболеваниями как таковыми, но и между здоровьем и болезнью. Как отмечают многие психиатры, психические расстройства располагаются на одном континууме с нормой, так как «здоровые» люди могут иметь кратковременные, легкие и изолированные симптомы тревоги, депрессии и даже психозов. Кроме того, при психических расстройствах определение здоровья сопровождается дополнительными сложностями, так как понятие нормального поведения может варьировать у людей в зависимости от контекста, религии, культуры и т.д. Справедливости ради следует отметить, что при некоторых хронических соматических болезнях также непросто провести границу между нормой и патологией, в частности при гипертензии могут варьировать показатели артериального давления, или могут различаться уровни холестерина либо глюкозы.

Тем не менее отграничение психических расстройств от «нормы» или различных вариаций крайне важно для того, чтобы избегать недооценки и/или гипердиагностики их уровня распространенности (например, при СДВГ), недостаточного и/или чрезмерно назначения лекарств; понимания важности определения ранних признаков расстройства. К сожалению, в психиатрии в настоящее время отсутствуют надежные биомаркеры психических расстройств, а также безопасные лекарства для терапии предрасположенных (уязвимых к развитию расстройств) групп населения. Кроме того, нам необходимы широкомасштабные исследования лиц, находящихся в группе риска манифестации расстройства.

Такие категории, как шизофрения, биполярное расстройство и депрессия, чаще всего диагностируются в клинической практике и обсуждаются в литературе, хотя точное значение их основных симптомов и нейробиологических оснований все еще требует уточнения, и подчеркивается их гетерогенность в плане факторов риска, патофизиологии, симптомов, исходов и лечения.

Коморбидность между психическими расстройствами, а также между психическими и соматическими болезнями, как сейчас принято считать, увеличивает бремя болезней. Однако перекрывание симптомов, по-видимому, имеет более фундаментальное значение и может свидетельствовать об их нейробиологической связи на уровне генетических факторов риска, эпигенетических механизмов, нейровоспаления, нарушения синаптической пластичности, ненормальной глутаматергической трансмиссии. Кроме того, нарушения основных функциональных доменов, таких как нейрокогниция, социальный дефицит, система вознаграждения (reward) и аффект, также противоречат традиционным границам. Улучшение описания дефицита и патофизиологических механизмов, вовлеченных в конкретные расстройства, сможет облегчить выделение специфических биомаркеров более высокой степени надежности. Как уже отмечалось, транснозологические клинические исследования, например дефицита рабочей памяти, едва ли окажутся более легкими, чем клинические исследования конкретных психических заболеваний, так как пациенты могут нуждаться в разных видах лечения. Кроме того, говоря о попытках заменить симптомы на патофизиологический субстрат (например, в рамках проекта RDoC), следует помнить, что пациенты страдают именно от симптомов болезни, а не от наличия предполагаемых биомаркеров. Важно, чтобы проекты, подобные RDoС, были нацелены на улучшение нашего понимания трансдиагностических дименсий внутри биологической матрицы, что, по идее, будет способствовать появлению новых диагностических схем, включающих поведенческие, нейробиологические и генетические аспекты, для того чтобы более точно описать эндофенотипы или промежуточные фенотипы. В данном контексте термин «промежуточные» свидетельствует о некой аномалии (например, о снижении исполнительных функций), лежащей между генетической аберрацией и психическим расстройством и тем самым более тесно связанной с основными генами болезни. Проект RDoc пытается определить – с помощью транснозологических и дименсиональных категорий – патофизиологические субстраты психических расстройств для общих доменов (к примеру, нейрокогниция, аффект, социальные процессы и вознаграждения). В конце концов этот проект нацелен как на открытие и валидизацию новых стратегий лечения, так и на выявление более надежных биомаркеров болезней.

Таким образом, крайне важно дифференцировать психические расстройства от «нормы» и улучшить их клинические описания. Классификация психических расстройств остается «проектом в стадии разработки», на который, в первую очередь, влияют исследования в области нейронаук. Кроме того, более четкое описание самих психических заболеваний, общих и дифференцирующих признаков между ними, а также интеграция нейробиологических показателей будут способствовать появлению более специфических биомаркеров и более эффективных методов терапии для конкретных групп населения.

Патофизиологические основы психических заболеваний (см. табл. 2)

Искусственное деление между неврологическими и психическими болезнями постепенно стирается, и растет понимание того, что помимо коморбидности и общих факторов риска они обладают общими когнитивными и аффективными нарушениями. Кроме того, психические расстройства характеризуются структурными изменениями в мозге, включая изменение размеров гиппокампа, белого и серого вещества, нейронов и глиальных клеток. Определенные молекулярные признаки связаны с возрастными изменениями, например дисфункция рилина, митохондриальные изменения, эпигенетическое программирование и т.д. Болезнь Альцгеймера характеризуется нейровоспалением, в то время как разрушение олигодендроцитов, потеря белого вещества и проблемы с миелинизацией встречаются при шизофрении. Сближение неврологии и психиатрии следует ускорить, так как обе науки лишь выиграют от этого. Интересные результаты пришли из области внутренней медицины. К примеру, факторы риска депрессии могут быть связаны с изменением сигнала от гормона грелина, который, с одной стороны, контролирует аппетит, а с другой – настроение и когнитивные процессы. Еще пример (из области онкологии): изменения взаимовлияния нейроиммуноэндокринных механизмов, клеточных сигналов и контроля циркадного ритма при шизофрении и синдроме Дауна обратно коррелируют с определенными видами рака.

Психиатрическая генетика в настоящее время рассматривается как широко распространенный подход изучения психических заболеваний и поиска биомаркеров. Наиболее интенсивно он представлен при изучении шизофрении. В отличие от некоторых других расстройств моногенетические формы при этой болезни неизвестны. Кроме того, несмотря на высокую наследственную отягощенность, исследования ассоциаций генов-кандидатов (единичный полиморфизм нуклеотидов) не обнаружили каких-либо устойчивых общих генетических сигналов, лежащих в основе шизофрении или других психических расстройств. Скорее всего, в данный процесс вовлечено множество единичных редких наследуемых генов, что в целом согласуется с мнением, что при психических расстройствах нарушено множество узлов клеточных сетей. В ходе изучения конкретных генов-кандидатов редко удается повторить предыдущие исследования, это подтверждает тот факт, что лежащая в основе психических расстройств генетическая архитектура – сложное явление, а взаимодействия между генами многообразны, и небольшие популяции могут влиять на исходы. Следует отметить, что некоторые локусы генетических рисков не согласуются с генетическими категориями и являются общими для шизофрении, биполярного расстройства и расстройств аутистического спектра.

Массивные генетические исследования (GWAS) могут помочь в выделении определенных генов-кандидатов и в обнаружении неизвестных ранее генов риска развития заболевания. Крупнейшее на сегодняшний день GWAS-исследование шизофрении показало, что ни одна из специфических общих вариаций генов не может оказать выраженного влияния на развитие расстройства, а полигенный характер расстройства означает, что существуют тысячи локусов генов, оказывающих невыраженное влияние и отвечающих за 1/2 генетической вариантности. Из позитивных аспектов данного исследования следует отметить то, что D2-рецепторы явились лишь одним из 108 локусов. Кроме того, в этом и некоторых других генетических исследованиях часто обнаруживали гены, связанные с синаптической пластичностью, иммунновоспалительными процессами и ионными каналами, а продукты некоторых из них, такие как CACNA1C, поддаются воздействию лекарственных препаратов. Более того, некоторые вариации копии генов являются высокопенетрантными у некоторых групп населения. Например, 22q11.2 ассоциируется с кардиофациальным синдромом, редким расстройством с высоким риском развития шизофрении. Кроме того, для таких болезней, как шизофрения, биполярное расстройство, расстройства аутистического спектра, было бы важно искать редкие, рекуррентные, высокопенетратные, связанные с причинами болезни мутации путем акцента на определенных, часто небольших участках генома, а также на соматических мутациях в процессе развития и генетике митохондрий.

В целом генетика играет большую роль в качестве отправной точки для более точного анализа потенциально важных протеинов и новых терапевтических стратегий. Также представляется важным в будущем сосредоточиться на поиске генетических путей, а не единичных генов, для того чтобы изучать взаимодействие генетических причин и факторов внешней среды и наблюдать, как они все вместе воздействуют на нейрональные сети, которые нарушаются при психических заболеваниях.

Путь от гена до протеина занимает достаточно длительное время, и многие механизмы способны вмешаться в данный процесс. Одним из важных факторов могут являться потенциально наследуемые эпигенетические изменения (мейоз и митоз), которые на уровне метилирования ДНК промоутера и мРНК трансляции модифицируют генетические влияния и доступность протеинов. Есть весомые доказательства того факта, что внешние факторы, оказывающие влияние в течение всей жизни, в частности в процессе развития и созревания, воздействую на эпигенетические механизмы. Данные изменения, по-видимому, непосредственно связаны с патофизиологией психических и неврологических болезней. Эти замечания вносят дополнительную сложность в современное понимание тернистой дороги от генетики до болезни.

В настоящее время становится понятно, что влияние генетических, эпигенетических и других факторов, даже на уровне одного-единственного молекулярного события, следует анализировать на уровне дисфункциональных сетей, которые, в свою очередь, соотносят с понятием системы в биологии как сложной математической модели сложных сетей, ее организации и работы как у здоровых, так и у лиц с психическими расстройствами.

Также следует добавить, что патологические процессы в самих нейронах происходят при их тесном взаимодействии с другими клетками, такими как астроциты, олигодендроциты и микроглия, изучение которых занимает больше место в современных исследованиях. В качестве примеров можно назвать глиальную дисфункцию при депрессии, патологию процесса миелинизации при шизофрении, микрогиальное воспаление при аутизме.

В настоящее время установлено, что нарушение трансмиссии является важным фактором психических расстройств, например повышение DA в мезолимбических структурах при шизофрении или дефицит 5-HT при депрессиях. Помимо этого, существуют также другие известные клеточные механизмы, которые в будущем могут стать мишенями для терапевтических интервенций, к примеру нейрогенез. С другой стороны, в данной области остается много нерешенных вопросов, в частности исследователям необходимо понять начальные этапы патологических процессов. Например, гиперактивность и гиперсенситивность субкортикальных дофаминергических проекций при шизофрении могут быть связаны как с первичной дисфункцией (возможно, вследствие фронтокортикальных глутаматергических путей), так и с нисходящими событиями в постсинаптических нейронах.

Недавно была продемонстрирована возможная роль антинейрональных антител в провокации психических и неврологических расстройств, например, с помощью нарушения активности центральных NDMA-рецепторов. Важно также отметить, что развитие некоторых симптомов может быть связано с негативным воздействием некоторых бактерий и вирусов. Последние могут проникать в мозг через иммунные клетки и приводить к нежелательным явлениям, таким как реактивация ретровирусов при рассеянном склерозе и шизофрении. Еще одним неблагоприятным фактором, провоцирующим некоторые психические болезни, в частности аутизм, может быть микрофлора кишечника, хотя конкретные связи при этом нуждаются в дальнейшем изучении.

Не все эпигенетические изменения являются вредоносными, и некоторые из них помогают справиться со стрессом. С одной стороны, изменения одного параметра могут повысить риск психического заболевания, с другой же стороны, изменение в аллелях того же гена или уровня секреции трансмиттера может обладать протективным действием. В то время как GWAS и подобные им исследования нацелены на поиск редких вариантов и аномалий, являющихся причинами расстройств, с большей долей вероятности существуют другие оказывающие благоприятное действие гены или аллели, что было продемонстрировано для некоторых неврологических болезней. Было бы крайне интересным сравнить людей, устойчивых к действию стрессовых факторов и, наоборот, предрасположенных к их развитию. Кроме того, в настоящее время все больше подтверждений находит тот факт, что факторы окружающей среды, экосистемы и изменения климата являются прямой или непрямой угрозой психическому здоровью. Так, кризис в городах оказывает отрицательное влияние на процессы стресса в участках мозга, вовлеченных в развитие психической болезни. И, наоборот, было показано, что зеленые насаждения и благоприятное окружение улучшают общее самочувствие у жителей городов и снижают риск психических заболеваний.

Также важно отметить, что генетические аномалии и повышение уровня нейротрансмиттеров необязательно являются причинами расстройств и способны, как было отмечено ранее, оказывать благоприятное влияние. Даже в том случае, когда внешние факторы и патологические субстраты могут рассматриваться в качестве причин психических расстройств, они необязательно идеальные мишени терапии.