Психиатрия Дневник психиатра (психиатрическая газета)
№01 2015

Появление современных антидепрессантов послужило стимулом для дальнейшего развития психопатологических классификаций, валидизированных методов оценки эффективности терапии, а также обозначило новый вектор в развитии нейронаук. В то же время рост количества научных данных проходил неравномерно и зачастую обособленно. Больший вклад в понимание результативности антидепрессивной терапии вносили результаты клинических исследований, опиравшиеся на психометрическую оценку состояния пациентов. Значительно меньшую роль играли нейробиологические исследования, что во многом было связано с ограниченной разрешающей способностью инструментальных методов исследования. Таким образом, мнение врачей относительно применения того или иного антидепрессанта ограничивалось в основном общими выводами об их эффективности (о чем свидетельствуют сопоставимые результаты лечения препаратами с разным, а иногда противоположным механизмом действия), вне связи с биологическими коррелятами, особенностями межнейрональных взаимодействий, а также без учета влияния терапии на социальную активность больного с депрессивным расстройством. Современный этап развития нейронаук, инструментальных методов диагностики и компьютерные технологии позволяют досконально изучать фармакологические эффекты на всех уровнях взаимодействия лекарства и клеток-мишеней, выявлять корреляции между отдельными рецепторными взаимодействиями и развитием тех или иных клинических и/или нежелательных эффектов. Вместе с тем в последние годы пристальное внимание уделяется отдельным симптомокомплексам и их вкладу в общую картину заболевания, адресной эффективности, оценке результатов терапии самим пациентом. Все это позволяет классифицировать лекарственные средства по спектру действия, находить новые терапевтические мишени для уже существующих препаратов и синтезировать лекарства с большей селективностью в отношении конкретной симптоматики и лучшим профилем безопасности. Именно этим проблемам был посвящен симпозиум «Депрессия и мотивация: междисциплинарный подход», проходивший на конгрессе Европейской коллегии нейропсихофармакологии (European College of Neuropsychopharmacology – ECNP) в Берлине при спонсорской поддержке лабораторий «Сервье». В представленных докладах последовательно раскрывались вопросы нейромедиаторной активности антидепрессантов, их влияния на когнитивные процессы с акцентом на мотивацию и ангедонию, а также эффекты, связанные с улучшением показателей социального функционирования пациентов с большим депрессивным расстройством.
Во вступительном слове президент ECNP, профессор Оксфордского университета Guy Goodwin (Великобритания), говоря о проблематике терапии депрессии, подчеркивал важность понимания фармакологических и клинических эффектов антидепрессантов на всех уровнях, начиная от рецепторной активности, через клеточные и межклеточные механизмы, до когнитивных эффектов и влияния на жизнь пациента в целом. Целью нейронаук, по мнению G.Goodwin, является стремление к синтезу таких антидепрессантов, терапевтический эффект которых будет понятным и прогнозируемым на всех уровнях взаимодействия с организмом. Отдельное внимание было уделено важности разграничения лекарственного действия от плацебо-реактивности. Первый доклад, представленный профессором кафедры психиатриии молекулярно-клеточной медицины университета Оттавы Pierre Blier (Канада), касался нейротрасмиттерной передачи
и специфических симптомов депрессии. Раскрывались вопросы особенностей межрецепторных взаимодействий препаратов группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и агомелатина на катехоламиновую и серотониновую системы. Было продемонстрировано ингибирующее влияние СИОЗС как на дофаминовые (ДОФ) (E.Dremencov и соавт., 2009), так и норадреналиновые (НА) пути передачи нервных импульсов. Приведены данные, согласно которым длительное применение препаратов этой группы снижает НА-стимуляцию в области голубого пятна (S.Szabo, P.Blier, 2000; Y.Kawahara и соавт., 2007). По результатам другого исследования длительное применения СИОЗС приводит к снижению концентрации основных метаболитов НА (3-метокси-4-гидроксифенилгликоль, гомованилиновая кислота) в цереброспинальной жидкости (Y.Sheline и соавт., 1997). Подобные влияния, с одной стороны, позволяют добиваться эффективности при лечении панического расстройства, но с другой – длительное применение препаратов группы СИОЗС в отсутствии терапевтического ответа может приводить к усилению таких симптомов, связанных с НА-передачей, как снижение интересов, энергии. Затрагивая механизм действия агомелатина, P.Blier подчеркивает синергизм его влияний на мелатониновую и серотониновую системы, что обеспечивает комплексный активирующий эффект на НА и ДОФ, нейротрофический фактор мозга, нейрогенез, цитоскелет-связанный белок, а также ингибирующее действие на глутамат. За счет активирующих влияний на катехоламиновую систему агомелатин эффективен в редукции депрессивного настроения и тревоги, а опосредованное действие на 5-НТ-рецепторы положительно влияет на эмоции, интерес, мотивацию и удовольствие. На примере нескольких работ показано влияние препарата на рецепторы НА и ДОФ. Так, в исследовании на двух группах лабораторных животных, получавших агомелатин и мелатонин соответственно, было показано повышение уровня нейромедиаторов в группе агомелатина при отсутствии подобных результатов в группе сравнения (M.Millan и соавт., 2003). Вместе с тем удалось выяснить, что влияние агомелатина на ДОФ-систему осуществляется за счет действия на мелатониновые (МТ) рецепторы, о чем свидетельствует проведенный эксперимент с применением антагониста MT1-/MT2-рецепторов, в котором уровень нейромедиатора повышался только в группе агомелатина и не изменялся в остальных группах (контроль, контроль/антагонист, агомелатин/антагонист) (C.Chenu и соавт., 2013). Отдельно раскрывались эффекты в отношении опосредованного действия на рецепторы серотонина. Представлены данные, согласно которым применение агомелатина приводит к усилению активации постсинаптических 5-НТ1А-рецепторов в гиппокампе (C.Chenu и соавт., 2013), а совместное применение с палиперидоном позволило установить, что механизм действия осуществляется за счет активации D2-рецепторов ДОФ, поскольку только монотерапия агомелатином приводила к стимуляции выработки серотонина, а в группе контроля и группе «агомелатин + палиперидон» значимых эффектов не наблюдалось. Таким образом, антидепрессанты разных классов усиливают серотониновую нейротрансмиссию посредством разных механизмов. Если для препаратов группы СИОЗС характерны ингибирующие влияния на катехоламиновую систему, то в случае с агомелатином наблюдается усиление активности ДОФ и НА, вероятно за счет синергического действия на 5-НТ2С-, МТ1- и МТ2-рецепторы, а усиление серотониновой активности происходит по отличным от СИОЗС механизмам (P.Blier и соавт., 1980–2013).
Доклад профессора психиатрии университета Париж Декарт Raphael Gaillard (Франция) касался влияния антидепрессантов на мотивацию и эмоции. В первых слайдах профессор акцентирует внимание аудитории на тесной взаимосвязи между эмоциями и мотивацией, рассматривая этот вопрос с клинической и нейрональной точек зрения, где, с одной стороны, отмечается клиническая значимость снижения мотивации наряду с гипотимией, а с другой – подчеркивается их единый филогенетический детерминизм. Через призму клинического применения оценки мотивации – одной из главных проблем, по мнению R.Gaillard, – является изучение патогенеза мотивационных нарушений, требующего ответа на вопрос, носит ли данный симптом резидуальный характер или же является побочным эффектом антидепрессивной терапии. Приводя пример фармакологической заинтересованности в вопросах влияния на гедонистические мотивы поведения, докладчик приводит результаты исследования, выполненного на здоровых добровольцах с использованием функциональной магнитно-резонансной терапии для оценки нейронального ответа на стимул вознаграждения (M.McCabe и соавт., 2010). Выборка состояла из трех групп: циталопрам (20 мг), ребоксетин (4 мг), плацебо. Оценка мотивации проводилась при помощи фиксации степени нейронального возбуждения в ответ на положительные стимулы (вид и вкус шоколада). Полученные данные свидетельствовали о снижении нейронального ответа в группе циталопрама в вентральном полосатом теле и орбитофронтальной коре в сравнении с плацебо, что привело к заключению о способности СИОЗС снижать чувствительность к положительным стимулам. В продолжении своего доклада R.Gaillard обращает внимание на потенциал агомелатина в отношении влияния на мотивационные нарушения, в первую очередь за счет механизма действия (синергизм серотонинового и мелатонинового компонентов), а также полученных ранее данных о положительных терапевтических эффектах при действии на симптомы ангедонии и снижения интересов (G.Martinotti и соавт., 2012; P.Gorwood, 2014). Кроме того, агомелатин проявлял большую по сравнению с СИОЗС селективность в отношении эмоциональных процессов (C.Harmer, 2010). Центральное место доклада было отведено демонстрации результатов 8-недельного рандомизированного плацебо-контролируемого сравнительного исследования, целью которого стало выявление эффектов агомелатина и эсциталопрама на мотивацию. Работа выполнена на здоровых добровольцах, как исследование первой фазы. Пациенты рандомизированно распределялись в одну из четырех групп по 32 человека в каждой (агомелатин 25 мг, агомелатин 50 мг, эсциталопрам 20 мг, плацебо). Оценка мотивационных процессов производилась на 3, 14 и 56-й день терапии при помощи комплекса вероятностных обучающих задач. На экране монитора участникам программы последовательно демонстрировались две картинки, символизирующие положительный и отрицательный стимулы. Если испытуемый нажимал на кнопку при предъявлении положительного стимула, то получал 1 фунт стерлингов, если не нажимал, то получал 10 пенсов. В случае с отрицательным стимулом нажатие означало потерю одного фунта, тогда как бездействие приводило к потере 10 пенсов. Усложнение задания имело две особенности. Во-первых, описанное правило действовало только в 80% случаев, во-вторых, в зависимости от ответов респондентов и длительности предъявления (каждые 60 попыток) картинки меняли свое значение на противоположное. Таким образом участникам исследования предстояло научиться дифференцировать инверсию значения предъявляемых картинок от единичных нарушений и сходных правил. Результаты этого исследования продемонстрировали, что эсциталопрам не оказывает ни положительных, ни отрицательных эффектов на мотивацию, тогда как агомелатин в дозировке 25 мг показал серию положительных эффектов, включая ранний ответ на положительные стимулы, снижение восприимчивости к отрицательной обратной связи (при правильной реакции на положительный стимул испытуемый вопреки ожиданиям теряет 1 фунт) на всех визитах, снижение времени реакции по сравнению со всеми группами, а также увеличение точности выполнения заданий по сравнению с группой эсциталопрама, уже к 3-му дню терапии. Таким образом, положительное влияние агомелатина на мотивацию реализуется за счет улучшения способности выбирать оптимальные поведенческие стратегии, а также более раннего ответа на положительные стимулы, являющиеся мотивационными эквивалентами. В завершающей презентации под названием «Модулирование позитивных и негативных аффектов: влияние на функциональное восстановление» профессор психиатрии медицинского факультета университета г. Лёвина (Бельгия) Koen Demyttenaere сделал акцент на важности восстановления всех видов социальной активности (работа, семья, межличностные взаимодействия) в процессе лечения депрессии. Остановившись в начале доклада на разграничении действия лекарств от плацебо-реактивности, были представлены данные метаанализа плацебо-контролируемых исследований (G.Papakostas, M.Fava, 2009), где эффективность антидепрессивной терапии достигала 53,8% против 37,3% для плацебо. Эти данные, по мнению K.Demyttenaere, актуальны только для 10–20% пациентов, так как получены в результате проведения клинических исследований с жесткими критериями включения/ исключения. Представляла интерес диаграмма, отражающая отчетливую тенденцию роста плацебо-эффектов с 1960 (32,6%) по 2007 г. (40,6%) при неизменных показателях лекарственной эффективности. В этом контексте были приведены данные другого метаанализа (D.Taylor, 2014), оценивающего эффективность агомелатина по отношению к плацебо и другому антидепрессанту, с отдельным анализом переносимости терапии. Показано, что и опубликованные, и неопубликованные данные согласованно демонстрируют превосходство агомелатина над плацебо, сопоставимость клинического эффекта с другими антидепрессантами (СИОЗС, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), а также лучший профиль переносимости, приводящий к меньшему риску отказов от лечения в связи с развитием нежелательных явлений. Говоря о психопатологической разнородности большого депрессивного расстройства, включающего «ключевые» аффективные симптомы, тревожную и соматическую составляющие, докладчик подчеркивает значимость позитивных аффектов, таких как ангедония и нарушение когнитивных функций. Приводя в пример иерархию факторов, имеющих значение для пациентов на пути к выздоровлению (M.Zimmerman и соавт., 2006), показано, что на первом месте стоит наличие положительных эмоций, таких как оптимизм, энергичность, уверенность в себе. Акцентируя внимание на важности баланса между позитивными и негативными аффектами, K.Demyttenaere раскрывает три основных структурных компонента положительных эмоций. Первый компонент – это эмоции, в основе характеристик которых лежит достижение результата (активность, энергичность, живость), вторым компонентом является аффелятивная составляющая с чувством безопасности, защищенности, теплоты во взаимоотношениях с окружающими и, наконец, третьим компонентом является благополучие (т.е. удовлетворенность, спокойствие, расслабленность, умиротворенность). Показывая значимость позитивных аффектов в лечении депрессии, демонстрируются результаты исследования, в котором факторному анализу подвергаются пункты трех оценочных шкал депрессии: шкала Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton Depression Rating Scale – HDRS), шкала Монтгомери–Асберга для оценки депрессии (Montgomery–Asberg Depression Rating Scale – MADRS), шкала Бека для самооценки тяжести депрессии (Beck Depression Inventory – BDI; R.Uher и соавт., 2012). Удалось выделить три основных фактора: настроение, когнитивная и нейровегетативная сферы; каждый из факторов в свою очередь делился на две дименсиональные категории: настроение и тревога для первого, пессимизм и интерес/активность для второго, сон и аппетит для третьего. Применив этот подход к двум известным исследованиям (STAR-D и GENDER), было показано, что терапевтическая динамика, соответствующая дименсиональной категории «интерес/активность», является надежным предиктором исхода терапии вне зависимости от фоновой тяжести депрессии. С учетом значимости ангедонии для терапии депрессии докладчик указывает на ее недостаточную диагностику. Так, в двух наиболее распространенных психометрических шкалах (HDRS и MADRS), использующихся для характеристики динамики депрессивной симптоматики, оценка ангедонии проводится лишь в трех ответах (по шкале HDRS-17: пункт 7, ответ 2; по шкале MADRS: пункт 8, ответы 2 и 4). В качестве примера разных подходов к оценке эффективности терапии приводится исследование эффективности агомелатина в сравнении с венлафаксином (G.Martinotti и соавт., 2012), в котором стандартная психометрическая оценка не выявила разницы между двумя препаратами, тогда как применение шкалы ангедонии Стайта–Гамильтона (Snaith–Hamilton Pleasure Scale – SHAPS) позволило обнаружить большую эффективность агомелатина уже на 1-й неделе лечения. Влияние агомелатина на эмоциональный фон отражено в исследовании P.Gorwood (2014 г.), проведенном на амбулаторных пациентах с большим депрессивным расстройством (n=1565), оценка состояния которых проводилась по шкале для оценки аффективных состояний (Multidimensional Assessment of Thymic States – MAThyS) на 2 и 6-й неделях терапии. Согласно полученным данным агомелатин приводил к статистически значимой редукции (p<0,001) ко 2-й неделе терапии таких показателей, как печаль, раздражительность, паника, тревога и злость. Вместе с тем такая характеристика настроения, как радость, значимо увеличивалась по сравнению с фоном, сохраняя темпы улучшения к 6-й неделе терапии при неизменной динамике показателя восторженности. Оценивая когнитивные особенности пациентов при помощи той же шкалы, было обнаружено значимое улучшение, выявляемое с 2-й недели терапии, для всех изучаемых характеристик: эмоциональная реактивность, скорость мыслительных процессов, психомоторная функция, мотивация, сенсорная чувствительность. В контексте улучшения социального функционирования приведены данные о значимой корреляции между улучшением ангедонии (шкала SHAPS) и показателей социального функционирования (шкала социальной желательности – Social Desirability Scale – SDS; P.Liorca, D.Gourion, 2014). В подтверждение приведенных данных докладчик анализирует результаты исследования (S.Kennedy и соавт., 2014), отражающие эффекты агомелатина на такие показатели, как работа, социальная активность, семейная жизнь, количество дней нетрудоспособности и количество непродуктивных дней в течение 6 мес терапии. Было установлено, что агомелатин в дозировке 25 и 50 мг приводил к статистически значимой редукции всех показателей социального функционирования. Подводя итоги своего доклада, K.Demyttenaere отметил согласованность результатов имеющихся исследований (в том числе неопубликованные данные) агомелатина, его эффективность по симптоматическим и функциональным критериям оценки при проведении натуралистических исследований, подчеркнул значимость ангедонии и тесно связанных с ней показателей функционального ухудшения, а также указал на значимую корреляцию между положительными эмоциями и социальным функционированием. В заключительном слове профессор отдела нейроклинических и междисциплинарных наук Питсбургского медицинского университета David Kupfer (США) еще раз подчеркнул важность изучения комплексных взаимодействий между нейротрасмиттерами, проводящими путями и зонами мозга, отвечающими за настроение, эмоции, интерес и мотивацию. Докладчик обратил внимание на ключевые рецепторные взаимодействия агомелатина, который в отличие от препаратов группы СИОЗС усиливает активацию катехоламиновой системы и имеет альтернативный по отношению к другим антидепрессантам принцип действия на серотониновую систему. D.Kupfer еще раз остановился на значимости таких клинических характеристик депрессии, как снижение эмоциональной отзывчивости, мотивации, интересов и способности получать удовольствие, в связи с чем прокомментировал продемонстрированные положительные эффекты агомелатина на улучшение мотивации и когнитивной гибкости при выполнении комплексных вероятностных обучающих задач, подчеркнув их существенное значение для клинической практики. Останавливаясь на результатах метаанализа (D.Taylor, 2014), подтверждающего эффективность агомелатина, D.Kupfer указал на важность баланса между позитивными и негативными эмоциями для сохранения психического здоровья и социального функционирования в свете положительных влияний агомелатина на восстановление интереса и удовольствия.