Психиатрия Дневник психиатра (психиатрическая газета)
№02 2014

Введение

Депрессия при шизофрении – клиническое явление, занимающее умы исследователей со времен Эмиля Крепелина [1]. Частота депрессии при шизофрении весьма высока и составляет от 25 до 80% [2]. Вопросы течения и влияние депрессивных расстройств на клиническую динамику при лечении нейролептиками являются недостаточно разработанными [3].
Отмечено, что депрессогенный эффект проявляется в формировании затяжного течения депрессий с их углублением и витализацией у больных шизофренией, с наличием депрессивной симптоматики в актуальном статусе [4].
У 15–50% пациентов симптомы депрессии являются следствием нейролептической терапии [5, 6]. Отдельный интерес представляет влияние современных атипичных нейролептиков на депрессивные симптомы в структуре шизофрении [7].
В ряде исследований получены доказательства эффективности присоединения отдельных атипичных нейролептиков (клозапин, оланзапин) при терапии депрессивных симптомов, возникающих в рамках шизофрении [8, 9].
Разные точки зрения высказываются относительно подходов к терапии депрессивных нарушений в ремиссии шизофрении. Одни авторы указывают на эффективность дополнительного назначения антидепрессантов [10, 11], другие исследователи отмечают, что эффективность таких сочетаний не доказана [4]. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) рекомендуются для терапии депрессии при шизофрении [12]. С учетом структурного своеобразия депрессии при шизофрении (отсутствие витализации аффекта, характерных суточных колебаний) легкой или умеренной степени тяжести, синдромального разнообразия, необходимости комбинированной терапии использование препаратов класса СИОЗС в этих случаях представляется оправданным.
Предполагается, что эффективность конвенциональных нейролептиков в сочетании с полициклическими или серотонинергическими антидепрессантами может быть обусловлена влиянием нейролептиков на 5-НТ2А/2С-рецепторы, приводящим к высвобождению норадреналина и устранению тем самым его дефицита, с которым связывают развитие резистентности [13, 14]. Действие атипичных антипсихотиков предположительно объясняется наличием тропности не столько к подкорковым дофаминовым рецепторам, сколько их влиянием на обмен серотонина, а также g-аминомасляной кислоты в подкорковых и корковых отделах головного мозга [15, 16].
Главной проблемой, связанной с сочетанным применением антидепрессантов и антипсихотиков при аугментации терапии, при лечении психотической депрессии, остается развитие и взаимное потенцирование нежелательных явлений (гиперпролактинемия, сексуальные нарушения, метаболический синдром, задержка мочи, судороги, делирий и т.п.) препаратов двух классов [17, 18]. Например, даже такие современные антидепрессанты, как СИОЗС, могут вызывать и потенцировать экстрапирамидные эффекты нейролептиков как через фармакодинамические, так и через фармакокинетические взаимодействия. В ряде исследований показано, что нейролептики и антидепрессанты взаимно ингибируют печеночный метаболизм, что, с одной стороны, может привести к усилению терапевтической активности антидепрессантов в присутствии антипсихотиков, но с другой – зачастую сопровождается развитием токсических реакций [19].
Результаты общероссийского исследования «Время» продемонстрировали, что комбинированное назначение антидепрессанта Вальдоксана (агомелатина) с принципиально новым, напрямую практически не затрагивающим обмен моноаминов механизмом действия, с минимальным спектром побочных эффектов и разных нейролептиков оказалось высокоэффективным в качестве купирующей терапии умеренных и тяжелых депрессий с психотической симптоматикой. Было показано, что такая сочетанная терапия не вызывает серьезных побочных эффектов [20].
Целью данного исследования явилось изучение возможностей применения антидепрессивной терапии агомелатином (Вальдоксаном) в рамках комбинированной терапии с нейролептиками у больных с депрессией в структуре шизофрении.

Материалы и методы

В исследование были включены больные шизофренией с депрессией на этапе стабилизирующей терапии. Обследованы 27 больных, из них 44,4% – женщины в возрасте 38,1±9,1 года. Большинство (62,96%) больных страдали параноидной формой шизофрении. Только в одном случае в ходе рутинной практики был установлен диагноз постшизофренической депрессии.
Критериями включения больных в исследование явились: депрессия в структуре шизофрении, возраст 18–50 лет.
В исследовании использована клинико-шкальная оценка с применением шкалы позитивных и негативных симптомов (PANSS) и шкалы Калгари для количественной оценки депрессии при шизофрении.
В качестве антидепрессивной терапии применялся агомелатин (Вальдоксан) – антидепрессант, показанный к применению при эпизодах большой депрессии взрослым пациентам. Препарат используется как при терапии, так и при профилактике депрессивных эпизодов биполярного расстройства. Агомелатин является антидепрессантом с принципиально новым подходом к терапии депрессии. Это агонист мелатониновых MT1- и MT2-рецепторов и антагонист 5-HT2C-рецепторов [21]. Его действие реализуется в ресинхронизации нарушенных циркадианных ритмов. При этом Вальдоксан обладает слабым аффинитетом ко всем другим рецепторам и не влияет на концентрацию внеклеточного серотонина, обеспечивая высокую
безопасность терапии. За счет синергического действия на рецепторы трех типов (MT1, MT2 и 5-HT2C) Вальдоксан нормализует нарушенные циркадианные ритмы у пациентов с депрессией, что приводит к редукции депрессивной симптоматики при отсутствии значимых побочных явлений. На примере более чем 3900 пациентов с депрессией в клинических исследованиях было продемонстрировано, что побочные действия при применении агомелатина чаще всего были незначительно или умеренно выражены и наблюдались в первые 2 нед лечения. Наиболее часто наблюдались тошнота и головокружение. Отмеченные побочные действия, как правило, были преходящими и в основном не требовали прекращения лечения. Показана эффективность краткосрочного применения агомелатина (терапия 6–8 нед) в дозах 25–50 мг у пациентов с большими депрессивными эпизодами, у больных с тяжелыми формами депрессивного расстройства (оценка по шкале Гамильтона от 25 и более) [22]. Имеет место опыт применения агомелатина в комбинированной терапии умеренно выраженных и тяжелых депрессий непсихотического уровня [23].
Для анализа первичных данных применялись показатели описательной статистики: определение средних величин описываемой совокупности и величины стандартной ошибки среднего.

Результаты

Выраженность психопатологической симптоматики на момент начала исследования составила 109,85 балла по шкале PANSS, т.е. приближалась к верхней границе общей оценки по шкале (112 баллов), что свидетельствует об остром состоянии больных. Выраженность психопатологических расстройств достоверно снизилась через 30 дней терапии и составила 75,69 балла (p<0,05).
Наличие депрессии было верифицировано обследованием больных по шкале Калгари – не менее 7 баллов во всех случаях. Исходно выраженность депрессии достигала почти 14 баллов.
У 14,81% пациентов выраженность депрессии не превысила 7 баллов по шкале Калгари, у 66,67% пациентов достигла 10 баллов и выше, в том числе у 22,22% пациентов – 20 баллов и выше. У большинства пациентов депрессивное состояние по степени выраженности не превышало легкой или умеренной степени по шкале Калгари.
В структуре депрессии несколько преобладали гипотимия, чувство безнадежности и идеи виновности (рис. 1). Суицидальные тенденции были не выражены.
Вальдоксан применялся в дозе 25 мг/сут или заметно чаще 50 мг/сут (81,48% больных). Антидепрессивная терапия сочеталась с нейролептической терапией как типичными нейролептиками (галоперидол, аминазин, трифтазин, модитен депо, клопиксол), так и атипичными антипсихотиками (азалептин, рисперидон, сердолект, кветиапин). У 11,1% пациентов применялась сочетанная терапия традиционными нейролептиками и атипичными антипсихотиками. 14,81% пациентов получали корректоры (циклодол). В 29,63% случаев в терапии применялись нормотимические препараты (вальпроаты, карбамазепин).
В ходе проводимой терапии наблюдались отчетливая положительная динамика аффективных расстройств, достоверное (p<0,01) снижение уровня депрессии, выраженность которой на момент окончания исследования в среднем по группе стала ниже клинически значимых показателей по шкале Калгари (рис. 2).
В 88,89% наблюдений было достигнуто выздоровление – выраженность депрессии была менее
7 баллов по шкале Калгари.
В 7,41% случаев выраженность депрессии в процессе терапии заметно снизилась, но на момент завершения исследования еще не достигла уровня ремиссии депрессивного расстройства.
Рис. 3 иллюстрирует отчетливое снижение выраженности всех симптомов депрессии в процессе комбинированной нейролептической и антидепрессивной терапии.
Наибольшей редукции у больных шизофренией достигли такие проявления аффективных расстройств, как утренняя депрессия, суицидальная настроенность и в меньшей степени ранние пробуждения. Нивелирование остальных депрессивных проявлений проходило более равномерно (рис. 4).
Двое больных выбыли из исследования досрочно. В одном случае больная параноидной шизофренией с диагнозом постшизофренической депрессии была переведена на монотерапию Вальдоксаном. После такой терапии в течение 2 нед была произведена смена антидепрессивной терапии из-за усиления депрессивной симптоматики. Во втором случае Вальдоксан в дозе 50 мг/сут применялся у больной с депрессивным вариантом шизоаффективного расстройства в рамках комбинированной терапии в сочетании с Депакином в дозе 750 мг/сут и Сероквелем в дозе 300 мг/сут.
На 7-й день терапии пациентка выбыла из исследования вследствие инверсии аффекта.
Нежелательные явления в процессе терапии были обнаружены у 18,52% пациентов. Они встречались в течение первых 3–7 дней (слабость, головокружение, тошнота), не вызывавшие, однако, субъективного дистресса и не потребовавшие коррекции или отмены терапии. В остальных наблюдениях переносимость комбинированной антидепрессивной и нейролептической терапии с использованием нормотимиков и корректоров была хорошей.

Выводы

Вальдоксан продемонстрировал высокую эффективность при кратковременной терапии депрессии у больных шизофренией как в дозе 25 мг/сут, так и 50 мг/сут.
Комбинированная психотропная терапия с использованием Вальдоксана и нейролептиков как первой, так и второй генерации у больных шизофренией отличается достаточной безопасностью. Хорошая переносимость препарата выражается в отсутствии прибавки массы тела, побочных эффектов со стороны половой системы, симптомов отмены, чрезмерной седации и сонливости в дневное время.
Полученные данные свидетельствуют в пользу возможности применения сочетанной терапии агомелатином, традиционными нейролептиками или атипичными антипсихотиками в терапии аффективных расстройств у больных шизофренией. n