Клинический разбор в акушерстве, гинекологии и репродуктологии №01 2021

Hyperplastic processes of endometrium. Treatment and prevention

Alexander L. Tikhomirov 
Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia
pacificoff@mail.ru

Abstract
Endometrial hyperplasia is a topical issue of modern gynecology due to cancer alertness. Endometrial hyperplasia diagnosis, conservative and surgical treatment are the highly sensitive issues for modern clinicians. Some light had been thrown on the issue by the presentation of Alexan-der L. Tikhomirov, Dr. habil., Professor in the Department of Obstetrics and Gynecology at the General Medicine Faculty of the A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, winner of the State Prize of the Russian Federation in science and technology, on the professional medical web portal con-med.ru.
Key words: endometrial hyperplasia, hysterectomy, post-hysterectomy syndrome, contraceptives.
For citation: Tikhomirov A.L.  Hyperplastic processes of endometrium. Treatment and prevention. Clinical analysis in obstetrics, gynecology and reproductology. 2021; 1: 21–24. DOI: 10.47407/kragr2021.1.1.00004

Cегодня вопрос о необходимости проведения органосохраняющей терапии при патологических процессах в матке стоит крайне остро. До сих пор гистерэктомия остается вторым по распространенности (после операции кесарева сечения) хирургическим вмешательством у женщин, и подавляющее большинство манипуляций (до 90%) проводится по поводу доброкачественных заболеваний. Удаление матки приводит к дисфункции тазового дна, недержанию мочи при напряжении, климактерическим расстройствам, нарушениям липидного обмена, инсулинорезистентности, опухолям с локализацией в других органах и пр. Даже при сохранении придатков при гистерэктомии из-за пересечения яичниковой ветви маточной артерии и нарушения кровотока в яичниках развивается эстрогенный дефицит. Резкое падение выработки эстрадиола повышает тонус мелких сосудов, запуская «порочный круг» тканевой гипоксии яичников и способствуя резкому наступлению преждевременной менопаузы. 

Факторы, влияющие на развитие постгистер-эктомического синдрома (ПГЭС):
1. Особенности проведения оперативного вмешательства. 
После экстирпации матки общий кровоток основательно нарушается, частота ПГЭС возрастает в 1,7 раза по сравнению с таковой у пациенток, перенесших надвлагалищную ампутацию матки. 
2. Возраст пациентки. 
В возрасте 41–55 лет ПГЭС проявляется сильнее, чаще и остается надолго. 
3. Объем оперативного вмешательства. 
Удаление даже одного яичника увеличивает частоту ПГЭС в 2,3 раза.
4. Фаза менструального цикла. 
Операции, проводимые во время лютеиновой фазы, вызывают нарушение кровоснабжения и функционирования яичников, страдают нервная и сосудистая системы, а психоэмоциональные нарушения развиваются в 2 раза чаще. 
Ультразвуковое исследование (УЗИ) с допплерографией у женщин после гистерэктомии подтверждает развитие симптомов менопаузы после гистерэктомии. Так, в одной из работ специалисты оценили состояние интраовариального кровотока, структурную перестройку яичников и кистозные изменения после операции и получили следующие результаты:
• Наибольшие изменения были выражены в течение первого месяца послеоперационного периода.
• У женщин с постгистерэктомическим синдромом размеры яичников часто остаются в норме (в соответствующей возрастной линейке) или даже имеют предрасположенность к уменьшению объема.
• Строма яичников у таких пациенток становится однородной по строению, со средними показателями звукопроводимости.
• Фолликулярный аппарат не выражен.
• Показатели интраовариального кровообращения приближаются к постменопаузальным.
Клинически ПГЭС проявляется урогенитальными и сексуальными нарушениями, тревожно-депрессивным синдромом, прибавкой массы тела, изменениями артериального давления, нейровегетативными и обменно-эндокринными нарушениями и пр. Существенно увеличивается риск сердечно-сосудистых заболеваний, 
остеопороза, атеросклероза и снижения интеллекта. Распространенность нежелательных явлений (медицинских или хирургических осложнений) после гистерэктомии – 28%. 
Одной из причин для гистерэктомии в перименопаузальном или репродуктивном возрасте может стать гиперплазия эндометрия (ГЭ) – при неэффективности терапии или наличии потенциального риска рецидивов заболевания.

Гиперплазия эндометрия 

Современное определение этого состояния двояко. Так, это чрезмерное разрастание или преимущественно железистого компонента эстрогензависимого нормального поликлонального эндометрия, или фокусно-измененного аномального моноклонального эндометрия. Патогенетическими вариантами развития диффузной ГЭ у 60–70% становится длительная монотонная эстрогенная стимуляция при отсутствии антипролиферативного действия прогестерона с накоплением свободных эстрогенов в плазме крови (характерно для пациенток в репродуктивном и перименопаузальном возрасте с ановуляцией, нарушением жирового и углеводного обмена). У 30–40% женщин в условиях сниженного гормонального фона развивается постменопауза. При простой ГЭ количество рецепторов стероидных гормонов нормальное или избыточное, при сложной – число рецепторов снижается, при атипичной – уровень крайне низок и близится к рецептурному статусу аденокарциномы.
Точку в этом вопросе поставила концепция Ferenczy and Gelfand, показавшая, что существует два пути разрастания эндометрия – гиперплазия и неоплазия. Патогенез гиперпластических процессов эндометрия нельзя рассматривать как последовательное увеличение степени тяжести пролиферативных, структурных и клеточных изменений. Все определяет наличие клеточной атипии. ГЭ – это гетерогенная группа патологических процессов, включающая доброкачественную эстрогензависимую пролиферацию желез или разрастание генетически измененной ткани за счет моноклональной пролиферации атипических клеток. 
Что касается полипов эндометрия, то они рассматриваются как опухолевидные образования, не имеющие признаков истинного опухолевого процесса. По своей генетической характеристике полипы ближе к миоме матки, чем к гиперпластическим процессам. Частота малигнизации железисто-фиброзных и фиброзных полипов эндометрия составляет до 2% и не превышает общепопуляционных цифр.
Классификация ГЭ основана на гистологических различиях: 
• Простая типичная (увеличение железистых и стромальных элементов без структурной перестройки эндометрия). Синонимами становятся термины «железистая» и «железисто-кистозная» гиперплазия в зависимости от наличия расширения желез и образования кист.
• Сложная (комбинированная) без атипии (изменение расположения желез, их формы и размера). 
• Простая атипическая (атипия клеток без структурных изменений желез).
• Сложная (комбинированная) атипическая (атипия на тканевом и клеточном уровне без инвазии базальной мембраны и желез).
Атипическую гиперплазию можно рассматривать как предрак эндометрия, поскольку малигнизация происходит в 10–40%. По данным Всероссийского научного онкологического центра, частота расхождения морфологического диагноза может достигать 82,1–93,2%, и нередко требуется пересмотр гистологических препаратов в рамках онкоцентра. 
С клинической точки зрения факторы риска возникновения атипической ГЭ следующие:
• Ожирение (преимущественно висцеральное).
• Нарушения менструального цикла в течение 12 лет и более.
• Синдром поликистозных яичников.
• Инсулинонезависимый сахарный диабет.
• Отсутствие родов в анамнезе в совокупности с отсутствием указаний на использование комбинированных оральных контрацептивов (КОК) в течение хотя бы 12 мес или более. 
ГЭ характеризуется любыми нарушениями менструального цикла – от аменореи и олигоменореи до аномальных маточных кровотечений – АМК (так, простая ГЭ без атипии проявляется АМК, в то время как при сложной и атипической ГЭ АМК продолжительное время может не быть). Разобраться в постановке диагноза помогает УЗИ, специфичность которого достигает 89%. К УЗ-критериям ГЭ относят:
1. Увеличение толщины (передне-заднего размера) М-эхо: 
• в конце условно второй фазы – более 16 мм;
• на 5–8-й день от начала кровотечения – более 
9 мм.
2. Появление кистозно-расширенных желез, анэхогенные фокусы диаметром 0,5–1,5 мм.
Попытки установления морфотипа ГЭ по данным УЗИ не имеют клинического значения, поскольку не отменяют необходимости гистологического исследования. Что касается гистероскопии, она необходима для более адекватного кюретажа. Решающим методом диагностики является гистологическое исследование полного соскоба эндометрия.
Показания к проведению диагностического выскабливания:
• АМК.
• Подозрительные УЗ-показатели при других нарушениях менструального цикла.
• Нарушения менструального цикла у больных группы высокого риска. 

Принципы терапии гиперплазии эндометрия

Удаление патологически измененной ткани слизистой тела матки – основное лечебное мероприятие при ГЭ. Дальнейшая терапия (прогестины, гормональные контрацептивы, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона – аГнРГ) назначается с целью профилактики рецидивов. 
Прогестины способствуют подавлению овуляции и секреторной трансформации эндометрия, при непрерывном введении в больших дозах – подавлению фолликулогенеза. При простой и сложной ГЭ без атипии возможно местное воздействие сильным прогестагеном (например, левоноргестрел-внутриматочной системой) с целью атрофии эпителия, децидуоподобной трансформации стромы, утолщения стенок сосудов, супрессии спиральных артерий, капиллярного тромбоза. 
Также для терапии рецидивов ГЭ могут назначаться аГнРГ, приводящие к уменьшению эстрогенных влияний, полному прекращению пролиферативных процессов в эндометрии. Но что может предложить врач пациентке для профилактики рецидива ГЭ через 6 мес максимального непрерывного использования аГнРГ, особенно если пациентка не заинтересована в беременности? 
Потенциал КОК определяется тропностью к эндометрию входящего в состав препарата гестагена. Так, гестоден в составе Линдинет 20, 30 не метаболизируется при первичном прохождении через печень, обладает 100% биодоступностью и по своим эффектам наиболее близок к естественному прогестерону. В Линдинете также содержится 20 или 30 мкг этинилэстрадиола, и у практикующего специалиста могут возникнуть опасения при назначении препарата с эстрогенным компонентом, ведь ГЭ – это пролиферативное эстрогензависимое заболевание. Однако эти тревоги напрасны, поскольку этинильная группа предотвращает метаболизм этинилэстрадиола в эстрадиол, и никакой пролиферативной активности не наблюдается. Напротив, этинил-эстрадиол подавляет фолликулогенез, супрессирует рецепторы к эстрадиолу и активирует прогестероновые рецепторы. Монофазный гормональный контрацептив Линдинет способствует подавлению гонадотропной функции яичников (см. рисунок): прогестагенный компонент ингибирует выработку лютеинизирующего гормона (ЛГ) в передней доле гипофиза, за счет чего происходит подавление овуляции, а эстрогенный компонент супрессирует выработку фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в передней доле гипофиза, блокируя развитие доминантного фолликула. Таким образом, для максимального протективного эффекта препарата необходимо одновременное действие прогестина и эстрогена, что и реализовано в оральных контрацептивах.   С клинической точки зрения при приеме гормональных контрацептивов эндометрий трансформируется в тонкий, неактивный, с выраженной децидуоподобной реакцией стромы. Толщина эндометрия уменьшается до 4–4,5 мм и остается на этом уровне до конца использования гормонального контрацептива. Супрессия эндометрия проявляется уменьшением объема менструаций.  Таким образом, в репродуктивном возрасте женщинам с ГЭ без клеточной атипии и с потребностью в контрацепции можно назначить комбинированный гормональный контрацептив (КГК). При пролонгированном применении частота рецидивов ГЭ составляет всего 7%. В зависимости от планов женщины Линдинет 20 и 30 можно принимать либо до планируемой беременности, либо вплоть до менопаузы. Кроме этого, показано, что плановое применение КГК (Линдинет 20, 30) в интергенеративных интервалах и позднем репродуктивном возрасте – это не только надежная контрацепция, но и профилактика развития злокачественных опухолей: рака эндометрия, яичников, хориокарциномы, колоректального рака. 
Глобально при лечении пациенток с ГЭ практикующий специалист должен помнить о следующих задачах: не пропустить ГЭ, не запустить болезнь, не дать возможность эпителиальной ткани малигнизироваться. Эти цели достижимы с помощью назначения гормональных контрацептивов для профилактики ГЭ и ее прогрессирования, ежегодного УЗ-мониторинга и своевременного противорецидивного лечения.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declares that there is not conflict of interests.

Информация об авторе / Information about the author

Тихомиров Александр Леонидович – д-р мед. наук, проф., проф. каф. акушерства и гинекологии лечебного фак-та, ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова». E-mail: pacificoff@mail.ru
Alexander L. Tikhomirov – D. Sci. (Med.), Prof., Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry. E-mail: pacificoff@mail.ru

Статья поступила в редакцию / The article received: 18.05.2021
Статья принята к печати / The article approved for publication: 10.06.2021