Клинический разбор в акушерстве, гинекологии и репродуктологии №03 2021

Combined oral contraceptives for endometriosis – myths or reality

Mekan R. Orazov, Roman E. Orekhov

People’s Friendship University of Russia, Moscow, Russia

omekan@mail.ru

Abstract

Objective. Objective of this review is the systematic analysis of the data available in the modern literature on the use of combined oral contraceptives (COCs) as a therapy for endometriosis.

Framework. Endometriosis is a chronic and severe disease that often recurs after surgery. Complex treatment of the disease should include medication, which should be maximally effective and safe with long-term use. The only medication that affects the etiopathogenesis of endometriosis are hormonal agents that can provide such clinical effects as a decrease in the size of endometrioid foci and lead to relief of pain symptoms.

Conclusion. Long-term administration of COCs to patients with endometriosis is associated with a significant decrease in the severity of pain and improving quality of LIFE. Dienogest is the most effective progestin component of COCs with a minimum of side effects. The combination of 0.03 mg ethinylestradiol and 2 mg dienogest in Siluette is an effective, safe and well-tolerated long-term treatment option for endometriosis, providing a number of important benefits.

Key words: endometriosis, chronic pelvic pain, combined oral contraceptives, Siluette.

For citation: Orazov M.R., Orekhov R.E. Combined oral contraceptives for endometriosis – myths or reality. Clinical case discussion in obstetrics, gynecology and reproductive medicine. 2021; 2: 3: 22–27. doI: 10.47407/kragr2021.1.3.000020

Введение

Эндометриоз – хроническое доброкачественное гормонально-зависимое заболевание, вызванное разрастанием функциональной ткани, подобной эндометрию, за пределами полости матки и зачастую приводящее к выраженной болевой симптоматике [1–3]. Заболевание до сегодняшнего дня остается широко распространенным, поражая по разным данным от 2 до 10% женщин репродуктивного возраста и до 50% женщин с бесплодием, и является «вечным вызовом» для практикующих врачей [2, 4–6]. Фенотипы боли, сопровождающие данное комплексное заболевание, широко варьируются. Боль может возникать во время менструации (дисменорея) и полового акта (диспареуния) или может не следовать какой-либо циклической схеме и носить постоянный характер (хроническая тазовая боль) [7]. При поражении эндометриоидными эксплантами прямой кишки или мочевого пузыря может иметь место дисхезия или дизурия, принося дополнительный ущерб здоровью пациенток, страдающих эндометриозом [8].

Таким образом, большинство женщин, страдающих эндометриозом, испытывают длительную изнуряющую боль с периодически возникающими симптомами со стороны разных органов, что приводит к значительному ухудшению качества жизни и снижению работоспособности, зачастую снижая также качество сексуальной жизни пациенток и нарушая их повседневное функционирование [9, 10].

Применяющиеся на сегодняшний день подходы к терапии эндометриоза включают три ключевых направления: лапароскопическое удаление эндометриоидных гетеротопий, использование неспецифических обезболивающих средств и гормональную терапию [2, 5, 11]. Лапароскопическая хирургия часто облегчает болезненные симптомы и улучшает качество жизни, показывая себя эффективной стратегией у 67–80% пациенток [12], но, к большому сожалению, заболевание имеет персистирующий характер, а симптомы часто возвращаются de novo в течение следующих 2–5 лет, достигая частоты рецидива в 50% случаев [2, 5, 13, 14]! По данным многочисленных исследований вероятность повторной госпитализации по поводу эндометриоза в течение 4 лет после операции достигает 27% [15], при этом некоторым женщинам может потребоваться три или более повторных вмешательств [16]. Каждое повторное вхождение в брюшную полость ассоциировано с увеличением заболеваемости ввиду возможных осложнений, а при эндометриозе яичников – со снижением овариального резерва, преждевременной недостаточностью яичников и бесплодием [17]. Поэтому обязательное послеоперационное медикаментозное лечение рекомендовано для продления бессимптомного периода и в то же время для максимально возможной отсрочки рецидива или его возможного исключения [18, 19]. Учитывая хронический характер заболевания, медикаментозное лечение эндометриоза должно сочетать максимальную клиническую эффективность за счет облегчения симптомов с приемлемым долгосрочным профилем безопасности [20].

Гормональная терапия эндометриоза

Следовательно, подобным пациенткам, с тяжелым и болезненным течением эндометриоза, необходима длительная патогенетическая терапия для снятия болевых симптомов и поддержания удовлетворительного качества жизни в долгосрочной перспективе [21]. Единственными препаратами, снижающими локальный синтез эстрадиола, подавляющими хроническое воспаление и иммунный ответ, т.е. влияющими на патогенез заболевания, являются гормональные средства, которые способны обеспечить такие клинические эффекты, как купирование боли за счет прямого воздействия на эндометриоидные очаги [22]. Согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России (2020 г.), к показавшим себя эффективными и разрешенным с легитимной позиции гормональным препаратам для эмпирической медикаментозной терапии эндометриоза относятся комбинированные оральные контрацептивы (КОК), прогестины и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) [18, 23]. Несмотря на свою высокую эффективность, например, аГнРГ связаны с тяжелыми побочными эффектами, которые, в свою очередь, влияют на комплаентность пациенток и могут исключить долгосрочное использование. Агонисты ГнРГ вызывают эстрогендефицитное состояние и ведут к потере минеральной плотности костной ткани (МПК) [24–26]. Во многих международных протоколах через 6 мес после начала терапии аГнРГ рекомендуется дополнительное назначение КОК в рамках так называемой add-back-терапии (возвратная терапия, или терапия прикрытия) для профилактики потери МПК, которая может стать фактором риска переломов [24].

Так как гормональная терапия, как и хирургическое лечение, не способна полностью излечить эндометриоз, а купирование симптомов часто необходимо проводить годами для сохранения непрекращающегося гормонального воздействия, были протестированы безопасные, недорогие и хорошо переносимые препараты с известной эффективностью, а именно пероральные прогестины и КОК [27].

Препаратами 1-й линии по праву считают гестагены, из которых наиболее эффективным, в том числе в отношении тазовой боли, многими признан диеногест, например препарат Зафрилла [1].

Атрофическое действие гестагенов, применяемых в длительном непрерывном режиме, притормаживает развитие заболевания, вызывая не только значительное сокращение сосудов, питающих гетеротопии, но и рост новых нервных волокон, ноцицепторов и патологическую импульсацию, связанную с болью, т.е. действуют патогенетически.

Справедливости ради нужно начать с того, что сегодня ни один КОК в мире в списке показаний, перечисленных в официальной инструкции, не включает медикаментозное лечение эндометриоза. Это означает, что КОК не могут быть использованы исключительно по показанию «эндометриоз». С легитимной точки зрения – да, КОК рассматриваются как средство для надежной контрацепции, что также очень важно и для женщин, страдающих эндометриозом, поскольку снижение частоты нежелательной беременности играет огромную терапевтическую роль и с патогенетической точки зрения, ведь известно, что высокий паритет, кесарево сечение, хирургические вмешательства на матке в анамнезе, в том числе аборты, являются важными факторами риска развития эндометриоза [28]. Но, с другой стороны, за счет выраженных антипролиферативных эффектов гестагенового компонента, например диеногеста в терапевтической дозе 2 мг, клиницист ожидает дополнительные лечебные преимущества.

После выхода в свет результатов исследования C. Chapron и соавт., проведенного в 2011 г., использование КОК при эндометриозе прошло два непростых периода, в том числе и с реальными репрессиями в разных странах мира [29]. Итак, результатами перекрестного ретроспективного исследования, проведенного на базе одной из университетских клиник Франции, где изучали взаимосвязь между использованием КОК с тяжелыми формами эндометриоза, и включившего 976 женщин, было показано, что у 410 женщин эндометриоз был верифицирован морфологически: у 47 обнаружили поверхностный перитонеальный эндометриоз, у 120 – эндометриоидные кисты яичников и у 243 – глубокие инфильтративные формы болезни. Авторами были сделаны следующие выводы: во-первых, для женщин, использовавших КОК в прошлом, была характерна более высокая распространенность эндометриоза – практически в 3 раза (отношение шансов – ОШ 2,79; 95% доверительный интервал – ДИ 1,74–5,12), а во-вторых, установлена связь между использованием КОК с целью коррекции тяжелой первичной дисменореи (ОШ 5,6; 95% ДИ 3,1–9,8) и реализацией глубоких инфильтративных форм эндометриоидной болезни (ОШ 16,2; 95% ДИ 7,8–35,3) [29]. Справедливости ради нужно отметить тот факт, что в представленном исследовании нет никакой информации, о каких конкретно КОК и каких режимах использования идет речь? Ведь вид прогестина в составе КОК также имеет принципиальное значение. И с другой стороны, подробный анализ дизайна продемонстрировал, что не сам факт использования КОК приводил к развитию эндометриоза, а изначально среди женщин, принимающих КОК для купирования болевой симптоматики в области малого таза, уже был верифицирован эндометриоз, в особенности его инфильтративные формы, и они имели явные показания к хирургическому лечению и были прооперированы [29, 30]. Вместе с тем сами авторы исследования отмечают, что полученные ими результаты не следует ложно интерпретировать в пользу причинно-следственной связи приема КОК в анамнезе и развития или прогрессирования эндометриоза [29]. Более того, результаты данного исследования должны быть серьезно восприняты в отношении тщательного подхода к выбору КОК для женщин с эндометриозом и дисменореей, но при этом ни в коей мере не могут служить основанием для формирования противопоказаний для использования этой группы с целью надежной контрацепции.

Еще в 2016 г. КОК не были представлены в качестве эмпирической терапии и профилактики в клинических рекомендациях Минздрава России по лечению и диагностике эндометриоза [31], однако множество проведенных исследований наверняка позволили включить оральные контрацептивы в обновленные рекомендации 2020 г. (ID:КР259/1): «рекомендовано применение КОК у пациенток с эндометриозом для контрацепции в качестве эмпирической терапии и профилактики рецидивов заболевания после хирургического лечения, уровень убедительности рекомендаций – С, достоверность доказательств – 5» [23].

Результатами исследований установлено, что длительное использование КОК после лапароскопических операций по поводу эндометриоза яичников ассоциировано со значительным сокращением частоты рецидивов [14, 18]. В большом многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (РКИ), проведенном с участием женщин с симптоматическим эндометриозом, низкодозированные КОК существенно улучшили не только дисменорею, но и другие болевые симптомы, включая неменструальную боль и глубокую диспареунию [32]. Оральные контрацептивы могут быть идеальным вариантом с точки зрения безопасности, переносимости и стоимости, а исследования высокой степени доказательности уже неоднократно показали, что их можно применять в течение длительного времени [14, 18, 33]. Они вызывают атрофию эндометриоидных гетеротопий [34] и уменьшают болевую симптоматику, связанную с заболеванием [35]. Длительное назначение КОК пациенткам, страдающим эндометриозом, ассоциировалось со значительным уменьшением выраженности боли, о чем указывается в кокрановском обзоре и метаанализе 2018 г. [36]. Исследования показали достоверное снижение выраженности дисменореи у пациенток, страдающих эндометриозом и принимающих оральные контрацептивы (шкала от 0 до 3), по сравнению с плацебо (средняя разница – MD=-1,30 балла, 95% ДИ от -1,84 до -0,76; 1 РКИ, 96 женщин), более низкий балл по выраженности дисменореи согласно визуально-аналоговой шкале (MD=-23,68 балла, 95% ДИ от -28,75 до -18,62, 2 РКИ, 327 женщин) и уменьшение менструальной боли от исходного уровня (MD=2,10 балла, 95% ДИ от 1,38 до 2,82; 1 РКИ, 169 женщин) [36].

Механизм действия КОК в терапии эндометриоза

Известно, что менструальные выделения более обильны у женщин с эндометриозом, чем у женщин без этого заболевания [37]. Это может способствовать транстубальному ретроградному кровотоку с повышенной вероятностью транспорта фрагментов эндометрия в малый таз и повышенным окислительным стрессом, связанным с повышением фагоцитарной активности тазовых макрофагов по отношению к рефлюксным эритроцитам [38]. Уменьшение количества ежемесячных менструальных выделений за счет использования КОК может привести к значительному уменьшению также ретроградных менструаций и последующего снижения тяжести окислительного стресса органов малого таза, которые лежат в основе развития эндометриоза, воспалительного процесса, образования фиброза и усиления боли [39]. Данные РКИ показывают, что КОК приводят к снижению частоты запланированных менструальных кровотечений до 30% [40].

Эффективность КОК в лечении эндометриоза может быть объяснена не только тем, что они предотвращают ретроградное менструальное кровотечение. Они также подавляют овуляцию, и, как следствие, снижают гормональную стимуляцию гипофизарными гормонами эутопического и особенно эктопического эндометрия, вызывая децидуализацию эндометрия с последующей атрофией эктопического имплантата [13, 14]. Прогестагены, содержащиеся в КОК, как показывают исследования, также предотвращают имплантацию и рост регургитированного эндометрия, ингибируя экспрессию матриксной металлопротеиназы и ангиогенез, что снижает выраженность воспаления и модулирует иммунный ответ [41]. Все эти механизмы были проанализированы во множестве исследований, в которых оценивалась эффективность длительного приема КОК для предотвращения возникновения эндометриом яичников [18, 42] и рецидива болезненных симптомов [43]. P. Vercellini и соавт. показали, что пациентки, длительно принимающие КОК, имели абсолютное снижение риска рецидива на 47% по сравнению с теми, кто их никогда не принимал [14].

Важно помнить о том, что в целом женщины, страдающие эндометриозом, еще и психологически уязвимы, а вследствие свойственного данной группе пациенток психотипа они чаще страдают от стигматизации болезни [44–46]. Психологические последствия любого медицинского вмешательства должны быть тщательно взвешены, особенно у подростков и молодых пациенток. В этих случаях, используя лекарство, связанное скорее с фертильностью, и не рассматривая его как «терапевтическое» для конкретного заболевания, а применяя его так же, как это делают здоровые друзья, одноклассники или коллеги с целью контрацепции, можно уменьшить психологические последствия эндометриоза и повлиять на механизмы предотвращения центральной сенситизации боли. Однако в этом отношении еще необходимы дополнительные исследования.

Выбор прогестагена

Поскольку именно прогестаген в составе КОК определяет лечебную функцию и предотвращает рецидивы, новые прогестины постоянно тестируются, чтобы найти тот идеальный вариант, который обеспечивает желаемые результаты с минимальными побочными эффектами. Множество клинических исследований изучали диеногест, производное 19-нортестостерона, демонстрируя, что этот прогестин эффективно уменьшает эндометриоидные гетеротопии, улучшает качество жизни и, по-видимому, в терапевтической дозе 2 мг эффективен, как и аГнРГ, в отношении эндометриоза и ассоциированной с ним тазовой боли [47]. Кроме того, диеногест обладает рядом преимуществ с точки зрения безопасности и переносимости, которые включают снижение частоты гипоэстрогенных эффектов и отсутствия выраженного негативного влияния на МПК [10, 48]. Сравнительное исследование послеоперационного применения КОК, содержащих диеногест, и внутриматочной системы левоноргестрела для предотвращения рецидива боли и рецидива заболевания у пациенток, страдающих эндометриозом, продемонстрировало лучшую эффективность КОК в уменьшении тазовой боли через 12 мес наблюдения [4].

В качестве препарата выбора для терапии эндометриоза КОК можно рекомендовать сочетание 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста (например, Силует). Этинилэстрадиол, входящий в состав препарата, подавляет фолликулогенез, внегонадный синтез Е2 в гетеротопиях, угнетает Е2a-рецепторы, активирует рецепторы прогестерона. По данным различных исследований, для повышения эффекта прогестагена, входящего в состав оральных контрацептивов, на эндометриоидные очаги необходимо одновременное конкурентное воздействие этинилэстрадиола. Иммуногистохимический анализ показал, что рецепторы к прогестерону в гетеротопиях дополнительно экспрессируются после стимуляции этинилэстрадиолом [49].

Заключение

Эндометриоз является широко распространенным, хроническим и тяжелым заболеванием, часто рецидивирующим после хирургического лечения. Комплексное лечение заболевания должно включать медикаментозную терапию, которая должна быть максимально эффективна и безопасна при длительном применении. Единственными препаратами, воздействующими на патогенез эндометриоза, являются гормональные средства, обладающие прямым воздействием на эндометриоидные очаги, а значит, способствующие нивелированию болевой симптоматики. Длительное назначение КОК пациенткам с эндометриозом в дополнение к снижению количества нежелательных беременностей в пролонгированном режиме патогенетически оправдано. Наиболее эффективным, с минимальным количеством побочных эффектов прогестиновым компонентом КОК является диеногест. Комбинация 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста в препарате Силует представляет собой эффективный, безопасный и хорошо переносимый вариант для надежной контрацепции, при этом обеспечивая ряд важных неконтрацептивных преимуществ.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Литература/References

1.    Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Михалева Л.М. и др. Диспареуния как визитная карточка инфильтративных форм эндометриоза. Трудный пациент. 2021; 1.

      [Orazov M.R., Radzinskii V.E., Mikhaleva L.M. et al. Dispareuniia kak vizitnaia kartochka infil'trativnykh form endometrioza. Trudnyi patsient. 2021; 1 (in Russian).]

2.   Guo SW. Recurrence of endometriosis and its control. Hum Reprod Update 2009; 15: 441–61.

3.   Gentilini D, Perino A, Vigano P et al. Gene expression profiling of peripheral blood mononuclear cells in endometriosis identifies genes altered in non-gynaecologic chronic inflammatory diseases. Hum Reprod 2011; 26: 3109–17.

4.   Morelli M, Sacchinelli A, Venturella R et al. Postoperative administration of dienogest plus estradiol valerate versus levonorgestrel-releasing intrauterine device for prevention of pain relapse and disease recurrence in endometriosis patients. J Obstet Gynaecol Res 2013; 39: 985–90.

5.    Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М. Б. и др. Эффективность лечения тазовой боли, обусловленной наружным генитальным эндометриозом. Трудный пациент. 2017; 8–92.

      [Orazov M.R., Radzinskii V.E., Khamoshina M. B. et al. Effektivnost' lecheniia tazovoi boli, obuslovlennoi naruzhnym genital'nym endometriozom. Trudnyi patsient. 2017; 8–92 (in Russian).]

6.   Meuleman C, Vandenabeele B, Fieuws S et al. High prevalence of endometriosis in infertile women with normal ovulation and normospermic partners. Fertil Steril 2009; 92 (1): 68–74.

7.   Fauconnier A, Chapron C. Endometriosis and pelvic pain: epidemiological evidence of the relationship and implications. Hum Reprod Update 2005; 11: 595–606.

8.   Granese R, Candiani M, Perino A et al. Bladder endometriosis: laparoscopic treatment and followup. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008; 140: 114–7.

9.   Sinaii N, Plumb K, Cotton L et al. Differences in characteristics among 1,000 women with endometriosis based on extent of disease. Fertil Steril 2008; 89: 538–45.

10. Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C et al. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, multicentre, open-label trial. Hum Reprod 2010; 25: 633–41.

11. Brown J, Crawford TJ, Allen C et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for pain in women with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2017; 1: CD004753.

12. Muzii L, Marana R, Angioli R et al. Histologic analysis of specimens from laparoscopic endometrioma excision performed by different surgeons: does the surgeon matter? Fertil Steril 2011; 95: 2116–9.

13. Vercellini P, Somigliana E, Vigano P et al. Post-operative endometriosis recurrence: a plea for prevention based on pathogenetic, epidemiological and clinical evidence. Reprod Biomed Online 2010; 21: 259–65.

14. Vercellini P, Somigliana E, Daguati R et al. Post-operative oral contraceptive exposure and risk of endometrioma recurrence. Am J Obstet Gynecol 2008; 198: 504.e1–5.

15. Weir E, Mustard C, Cohen M, Kung R. Endometriosis: what is the risk of hospital admission, readmission, and major surgical intervention? J Minim Invasive Gynecol 2005; 12: 486–93

16. Cheong Y, Tay P, Luk F et al. Laparoscopic surgery for endometriosis: how often do we need to re-operate? J Obstet Gynaecol 2008; 28: 82–5.

17. Hachisuga T, Kawarabayashi T. Histopathological analysis of laparoscopically treated ovarian endometriotic cysts with special reference to loss of follicles. Hum Reprod 2002; 17: 432–5.

18. Cucinella G, Granese R, Calagna G et al. Oral contraceptives in the prevention of endometrioma recurrence: does the different progestins used make a difference? Arch Gynecol Obstet 2013; 288: 821–7.

19. Donnez J, Pirard C, Smets M et al. Surgical management of endometriosis. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004; 18: 329–48.

20. Ferrero S, Evangelisti G, Barra F. Current and emerging treatment options for endometriosis. Expert Opin Pharmacother 2018; 19 (10): 1109–25.

21. Burney RO, Giudice LC. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis. Fertil Steril 2012; 98: 511–9.

22. Dunselman GA, Vermeulen N, Becker C et al. ESHRE guideline: Management of women with endometriosis. Hum Reprod 2014; 29: 400–12.

23. Эндометриоз, клинические рекомендации Минздрава России. Российское общество акушеров-гинекологов (РОАГ). М., 2020.

[Endometrioz, klinicheskie rekomendatsii Minzdrava Rossii. Rossiiskoe obshchestvo akusherov-ginekologov (ROAG). Moscow, 2020 (in Russian).]

24. Batzer FR. GnRH analogs: options for endometriosisassociated pain treatment. J Minim Invasive Gynecol 2006; 13: 539–45.

25. Brown J, Pan A, Hart RJ. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2010: CD008475.

26. Meresman GF, Bilotas MA, Lombardi E et al. Effect of GnRH analogues on apoptosis and release of interleukin-1b and vascular endothelial growth factor in endometrial cell cultures from patients with endometriosis. Hum Reprod 2005; 18: 1767–71.

27. Parazzini F, Di Cintio E, Chatenoud L et al. Estroprogestin vs. gonadotrophin agonists plus estroprogestin in the treatment of endometriosis-related pelvic pain: a randomized trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000; 88: 11–4.

28. García-Solares J, Donnez J, Donnez O, Dolmans MM. Pathogenesis of uterine adenomyosis: invagination or metaplasia? Fertil Steril 2018; 109 (3): 371–9.

29. Chapron C, Souza C, Borghese B et al. Oral contraceptives and endometriosis: the past use of oral contraceptives for treating severe primary dysmenorrhea is associated with endometriosis, especially deep infiltrating endometriosis. Hum Reprod 2011; 26 (8): 2028–35.

30. Somigliana E, Vercellini P, Vigano P et al. Endometriosis and estroprogestins: the chicken or the egg causality dilemma. Fertil Steril 2011; 95: 431e3.

31. Эндометриоз. Клинические рекомендации Минздрава России. Российское общество акушеров-гинекологов (РОАГ). М., 2016.

      [Endometrioz. Klinicheskie rekomendatsii Minzdrava Rossii. Rossiiskoe obshchestvo akusherov-ginekologov (ROAG). Moscow, 2016 (in Russian).]

32. Harada T, Kosaka S, Elliesen J et al. Ethinylestradiol 20 mg/drospirenone 3 mg in a flexible extended regimen for the management of endometriosis-associated pelvic pain: a randomized controlled trial. Fertil Steril 2017; 108: 798e805

33. Vercellini P, Buggio L, Berlanda N et al. Estrogen-progestins and progestins for the management of endometriosis. Fertil Steril 2016; 106: 1552e71. e2.

34. Rodgers AK, Falcone T. Treatment strategies for endometriosis. Expert Opin Pharmacother 2008; 9: 243–55.

35. Vercellini P, Fedele L, Pietropaolo G et al. Progestogens for endometriosis: forward to the past. Hum Reprod Update 2003; 9: 387–96.

36. Brown J, Crawford TJ, Datta S, Prentice A. Oral contraceptives for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2018; 5 (5): CD001019.

37. Vercellini P, De Giorgi O, Aimi G et al. Menstrual characteristics in women with and without endometriosis. Obstet Gynecol 1997; 90: 264e8.

38. Donnez J, Binda MM, Donnez O, Dolmans MM. Oxidative stress in the pelvic cavity and its role in the pathogenesis of endometriosis. Fertil Steril 2016; 106: 1011e7.

39. Donnez J, Taylor RN, Taylor HS. Partial suppression of estradiol: a new strategy in endometriosis management? Fertil Steril 2017; 107: 568e70.

40. Mansour D, Westhoff C, Kher U, Korver T. Pooled analysis of two randomized, open-label studies comparing the effects of nomegestrol acetate/17b-estradiol and drospirenone/ethinyl estradiol on bleeding patterns in healthy women. Contraception 2017; 95: 390e7.

41. Seracchioli R, Mabrouk M, Frasca C et al. Long-term oralcontraceptive pills and postoperativepain management after laparoscopic excision of ovarian endometrioma: a randomized controlled trial. Fertil Steril 2010; 94: 464–71.

42. Vercellini P, Crosignani PG, Fadini R et al. A gonadotrophin-releasing hormone agonist compared with expectant management after conservative surgery for symptomatic endometriosis. BJOG 1999; 106: 672–7.

43. Bayoglu Tekin Y, Dilbaz B, Altinbas SK, Dilbaz S. Postoperative medical treatment of chronic pelvic pain related to severe endometriosis: levonorgestrel-releasing intrauterine system versus gonadotropin-releasing hormone analogue. Fertil Steril 2011; 95: 492–6.

44. Facchin F, Barbara G, Saita E et al. Personality in women with endometriosis: temperament and character dimensions and pelvic pain. Hum Reprod 2016; 31: 1515e21.

45. Facchin F, Barbara G, Dridi D et al. Mental health in women with endometriosis: searching for predictors of psychological distress. Hum Reprod 2017; 32: 1855e61.

46. Facchin F, Saita E, Barbara G et al. “Free butterflies will come out of these deep wounds”: a grounded theory of how endometriosis affects women's psychological health. J Health Psychol 2017. DOI: 10.1177/1359105316688952

47. Schindler AE. Dienogest in long-term treatment of endometriosis. Int J Womens Health 2011; 3: 175–84.

48. Petraglia F, Hornung D, Seitz C et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment. Arch Gynecol Obstet 2012; 285: 167–73.

49. Bono Y, Kyo S, Kiyono T et al. Concurrent estrogen action was essential for maximal progestin effect in oral contraceptives. Fertility and Sterility 2014; 101: 5.

Информация об авторах / Information about the authors

Оразов Мекан Рахимбердыевич – проф., д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института, ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: omekan@mail.ru

Mekan R. Orazov – Full Prof., D. Sci. (Med.), People’s Friendship University of Russia. E-mail: omekan@mail.ru

Орехов Роман Евгеньевич – ассистент каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института, ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: romanorekhovv@yandex.ru

Roman E. Orekhov – Аssistant, People’s Friendship University of Russia. E-mail: 

Статья поступила в редакцию / The article received: 16.09.2021

Статья принята к печати / The article approved for publication: 29.10.2021