Клинический разбор в акушерстве, гинекологии и репродуктологии №03 2021

Routine pharmacological treatment of essential hypertension in pregnant women: attention to details
Olga G. Kompaniets1, Natalya S. Chernyakovа2, Anna E. Babich1, Nadezhda A. Kotelevskya2
olga-kompaniets1@yandex.ru

Abstract 
Serious complications of arterial hypertension, affecting both the health of the mother and the condition of the fetus, are well known. The review provides information about antihypertensive pharmacotherapy used in the routine treatment of essential hypertension in pregnant women. Pathogenetic mechanisms of blood pressure increase are considered in detail with further deliberating on the points of application for various classes of antihypertensive medications. Detailed information about the medications approved for the essential hypertension treatment in pregnant women is provided, taking into account the research data, annotations of the state register of medicines, and the clauses presented in the guidelines issued by the respected professional societies. 
Key words: pregnancy, hypertension, antihypertensive therapy, nifedipine, metoprolol, bisoprolol, methyldopa, diuretics, ACE inhibitors, sartans, verapamil, amlodipine, vitamin D.
For citation: Kompaniets O.G., Chernyakovа N.S., Babich A.Е., Kotelevskya N.A. Routine pharmacological treatment of essential hypertension in pregnant women: attention to details. Clinical analysis in obstetrics, gynecology and reproductology. 2021; 3: 5–12. DOI: 10.47407/kragr2021.1.3.000017

Как у здоровых лиц, так и у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) уровень артериального давления (АД) поддерживается путем регуляции сердечного выброса (СВ) и общего периферического сопротивления (ОПСС) в трех анатомических областях: артериолах, посткапиллярных венулах (емкостные сосуды) и сердце. Почки также вносят весомый вклад в поддержание АД, регулируя объем внутрисосудистой жидкости [1–4]. Метаанализ 39 исследований (1479 женщин), в которых представлены данные о СВ для здоровых одноплодных беременностей, показал, что среднее увеличение СВ, частоты сердечных сокращений (ЧСС) и ударных объемов составило 31%, 24% и 13% от значений для небеременных женщин [5]. Повышение активности симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем с последующим увеличением ударного объема, ЧСС к концу беременности на 15–20 уд/мин, как следствие, увеличением минутного объема сердца с максимумом 33–50% исходного уровня на 26–32-й неделе беременности является основой проявления как вегето-сосудистой дистонии, так и повышения АД во время беременности. Практическому врачу необходимо знать, в каких клинических случаях требуется медикаментозная терапия, какие именно лекарственные средства и в какие сроки беременности допускаются к назначению этой когорте больных. Общеизвестен эмбриотоксический и тератогенный эффект подавляющего большинства антигипертензивных препаратов [6]. Беременным с повышением АД без наличия признаков поражения органов-мишеней, преэклампсии и ассоциированных клинических состояний с целью снижения сердечно-сосудистого риска начало антигипертензивной терапии (АГТ) рекомендуется при систолическом АД (САД) не менее 150 мм рт. ст. или диастолическом АД (ДАД) не менее 95 мм рт. ст. [7–9]. Во всех остальных случаях критерии начала АГТ: САД ≥140 мм рт. ст. или ДАД ≥90 мм рт. ст. Этот подход существенно отличается от современного ведения других групп пациентов, когда инициация фармакотерапии ГБ связана не только с уровнем АД, но и со степенью риска фатальных сердечно-сосудистых событий. Например, АД 130/85 мм рт. ст. и наличие ишемической болезни сердца позволяет рассматривать назначение АГТ [9]. Какие клинико-фармакологические группы АГТ ни при каких условиях не должны быть назначены беременным ни в одном триместре?

Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) физиологически существенно возрастает в гестационном периоде [10], однако ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов к ангиотензину II (APA II) недопустимы для беременных. Не рекомендовано назначение ингибиторов АПФ, APA II и прямых ингибиторов ренина при беременности в связи с риском развития врожденных уродств и гибели плода [6, 11, 12]. 
У плода, матери которых принимали блокаторы РААС, возможны выраженное снижение АД, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, внутриутробная смерть. За новорожденными и грудными детьми, которые все-таки подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии. Поскольку примерно половина беременностей незапланированные [13], высока вероятность, что многие женщины, принимающие ингибиторы РААС, непреднамеренно значимо нарушают развитие плода вплоть до тех пор, пока не узнают, что беременны и медицинский работник не переведет их на альтернативную фармакотерапию. Таким образом, особенно важно понимать профиль безопасности АГТ в первом триместре. Эксперты отмечают, что еще до беременности женщинам с АГ в репродуктивном возрасте с риском наступления незапланированной беременности, в частности, для женщин, не использующих эффективную контрацепцию, не рекомендуется назначение блокаторов РААС [9, 11, 14]. 

Диуретики
Диуретики – это лекарственные препараты, увеличивающие мочеобразование за счет снижения реабсорбции натрия и воды. Диуретики были одними из первых препаратов, доказавших возможность улучшения прогноза жизни у больных с ГБ [15, 16]. Тиазидные диуретики считаются терапией 2-й линии для лечения нетяжелой АГ у беременных в соответствии с ACOG (the American College of Obstetricians and Gynecologists) и Канадскими рекомендациями по гипертонии [17, 18], но не рекомендованы Европейским кардиологическим обществом, Российским кардиологическим обществом (РКО), Обществом акушерской медицины Австралии и Новой Зеландии и британскими рекомендациями NICE [9, 14, 19–21]. 
В 1960-х гг. тиазиды обычно назначались с профилактической целью, поскольку считалось, что удаление отека может предотвратить преэклампсию, независимо от гипертонического статуса [22]. Это положение основано на результатах трайла с участием более 3000 пациентов, рандомизированных для получения/неполучения тиазидов, которые показали, что в группе тиазидов было меньше случаев «токсикоза» (термин, который ранее использовался для преэклампсии), перинатальной смертности и преждевременных родов [23]. Эта практика нивелировалась, поскольку исследователи выдвинули предположение о том, что недостаточное увеличение объема плазмы крови во время беременности может быть связано с преэклампсией [24]. С другой стороны, имеются факты, не подтвердившие эти опасения: у женщин, получавших диуретики, не ниже скорость увеличения объема плазмы крови по сравнению с теми, кто не принимал диуретики, в то же время различий в перинатальных исходах не было [25]. Что касается влияния на преэклампсию, в одном метаанализе было рассмотрено 9 исследований (7000 женщин), которые показали снижение частоты преэклампсии при использовании диуретиков [26], хотя более поздний Кокрановский обзор (5 исследований, 1836 женщин) не показал существенной разницы в показателях частоты преэклампсии и преждевременных родов в трайлах с дизайном сравнения тиазидных диуретиков с отсутствием приема в контрольной группе либо плацебо [22]. Диуретики понижают АД за счет увеличения экскреции натрия и снижения объема циркулирующей крови (ОЦК), что приводит к снижению СВ. В настоящее время диуретики в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями РКО не назначаются при ГБ у беременных, несмотря на то, что в этой когорте больных, как и при нормально протекающей беременности, ОЦК увеличивается уже в I триместре беременности и достигает максимума к
29–36-й неделе. Только при сочетанной патологии, например при синдроме Эйзенменгера (необратимая тяжелая легочная гипертензия с двунаправленным сбросом крови или сбросом справа налево через открытый артериальный проток, дефект межжелудочковой или межпредсердной перегородки с материнской смертностью 30–50%), допускается в комплексной терапии низкодозированный диуретический компонент при исключении гемоконцентрации и уменьшении ОЦК [14].

β-Адреноблокаторы и центральные агонисты адренергических систем
При физиологически протекающей беременности высокий синтез прогестерона способствует увеличению плотности β-адренорецепторов. В свою очередь, этот процесс не только обеспечивает уменьшение сократительной активности миометрия для вынашивания плода, но и способствует усилению инотропной и хронотропной функции сердца за счет интенсификации воздействия эндогенных катехоламинов на β1-рецепторы сердца. Помимо этого, повышается секреция ренина почками с последующим увеличением сердечного выброса. Избыточная для пациенток с ГБ интенсификация β-адренергических влияний при беременности может быть нейтрализована приемом β-адреноблокаторов (ББ). Экспертами допускается прием метопролола сукцината в качестве основного препарата для лечения ГБ у беременных и бисопролола в качестве резервного лекарственного средства. Для планового лечения ГБ метопролола сукцинат рекомендован в начальной дозе 25 мг/сут, максимальной – 200 мг/сут [6]. 
В плановой фармакотерапии ГБ бисопролол назначается 25 мг/сут в начале лечения с последующей титрацией до максимальной (200 мг/сут). Чем выше дозы 
β-адреноблокаторов, тем более вероятны нарушение маточно-плацентарного кровотока, появление риска неонатальной гипогликемии, повышение тонуса миометрия. Когортное исследование, в котором изучались более 10 000 женщин, подвергавшихся воздействию ББ на поздних сроках беременности, показало увеличение рисков неонатальной брадикардии и гипогликемии у тех, кто принимал ББ в сравнении с теми, кто не принимал. При рассмотрении трех наиболее часто назначаемых ББ (лабеталол, метопролол и атенолол) отношение рисков (OR) было более 1 для обоих исходов, за исключением неонатальной брадикардии (OR 0,59; 95% ДИ 0,32–1,09) в группе, получавшей метопролол [27]. При достижении целевого уровня АД титрацию ББ следует прекратить, оставить пациентку на достигнутой дозе, контролируя АД. Для адекватной стратегии ведения пациенток с коморбидной патологией важно знать, что и метопролола сукцинат, и бисопролол обладают уверенной доказательной базой для применения при ГБ, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, однако только у метопролола имеются показания тахиформы нарушения ритма [6].
При пероральном приеме ББ снижают АД в течение нескольких часов, стабильный же гипотензивный эффект наступает через 2–3 недели. Одно из привлекательных свойств ББ – постоянство гипотензивного эффекта, который мало зависит от физической активности, положения тела, температуры и может поддерживаться в течение длительного времени при приеме достаточных доз препаратов. Привыкания к ББ не наступает. Исходя из возможных побочных эффектов ББ, лечение необходимо проводить под контролем нескольких показателей. ЧСС, измеренная во время максимума активности препарата после приема очередной дозы, не должна быть меньше 50 в минуту. Чрезмерное снижение АД характеризуется появлением субъективных симптомов: головокружением, общей слабостью, головной болью. Необходимо тщательно следить, не появились ли одышка, влажные хрипы в легких, желательно контролировать сократительную функцию сердца с помощью эхокардиографии. При декомпенсации сердечной недостаточности иногда необходимо отменить препарат или уменьшить дозу, либо для предупреждения развития левожелудочковой недостаточности изменить тактику ведения с учетом основной патологии, триместра беременности, сопутствующих состояний.
Международное когортное исследование, в котором приняли участие более 15 000 женщин, принимавших ББ в течение I триместра, не выявило значительного увеличения относительного риска (ОР 1,07; 95% ДИ 0,89–1,30) или разницы в рисках (ОР 3,0; 95% ДИ от -6,6 до -12,6) для любого серьезного врожденного порока развития [28]. Актуальные клинические рекомендации постулируют возможность назначения метопролола сукцината и бисопролола только с 12-й недели беременности [9, 14]. Возникает практический вопрос: какой препарат, снижающий активность симпатоадреналовой системы, допустим с первых дней беременности?

Центральные агонисты адренергических систем
Фармакологическое подавление симпатической активности возможно путем воздействия на пресинаптические α2-адренорецепторы. По механизму отрицательной обратной связи центральные агонисты адренергических систем, связываясь с α2-адренорецепторами в сосудодвигательном центре, снижают выброс норадреналина в синаптическую щель. В качестве основного с I триместра беременности допускается единственный представитель класса агонистов центральных адренергических систем – метилдопа в начальной дозе 
500 мг/сут, максимальной – 3000 мг/сут [6, 9, 14]. Метилдопа изучается с 1960-х гг., в долгосрочных трайлах доказан факт безопасности для детей, матери которых принимали препарат во время беременности [29]. Блокируя освобождение норадреналина, метилдопа уменьшает уровень катехоламинов в плазме крови. Периферические α1-адренергические рецепторы сохраняют чувствительность к катехоламинам, тем самым оказывая антигипертензивное действие. Кроме того, препарат замещает эндогенный дофамин на дофаминергических нервных окончаниях в качестве ложного нейромедиатора; снижает активность ренина плазмы крови и периферическое сосудистое сопротивление; подавляет фермент ДОФА-декарбоксилазу, что снижает синтез норадреналина, дофамина, серотонина и концентрацию норадреналина и адреналина в тканях. В начале терапии метилдопой, а также при увеличении дозы препарата могут наблюдаться преходящие седативные эффекты, головная боль, общая слабость и повышенная утомляемость. При появлении седативного эффекта метилдопы целесообразно изменять именно вечернюю дозу препарата при необходимости увеличения суточной. Этот хронофармакологический маневр логично приводит к лучшей адаптации организма 
к ятрогенной седации и снижает риск дневного нарушения работоспособности. Обычно побочное седативное действие препарата наблюдается в течение первых 2–3 дней после начала терапии [6].
Толерантность к метилдопе может развиться уже через 2–3 мес приема. Эффективное снижение уровня АД может быть достигнуто за счет увеличения дозы препарата. Спустя 48 ч после отмены АД, как правило, возвращается к исходному уровню, «эффекта рикошета» при этом не наблюдается.
Метилдопа может оказывать влияние на результаты некоторых лабораторных методов.
1. Поскольку метилдопа флуоресцирует на той же длине волны, что и катехоламины, в моче могут обнаруживаться высокие концентрации катехоламинов (метанефринов). Это явление препятствует диагностике феохромоцитомы. Таким образом, на фоне терапии метилдопой могут возникнуть ложноположительные результаты определения содержания катехоламинов в моче флуоресцентным методом. Однако метилдопа не оказывает влияния на оценку концентрации ванилилминдальной кислоты в моче.
2. Терапия препаратом метилдопа может оказывать влияние на определение мочевой кислоты в крови и моче фосфорно-вольфрамовым методом.
3. Терапия препаратом метилдопа может оказывать влияние на определение уровня креатинина в сыворотке крови методом Поппера (реакция с пикриновой кислотой в щелочной среде).
4. Терапия препаратом метилдопа может оказывать влияние на определение активности аспартатаминотрансферазы (колориметрическим методом) в сыворотке крови. О влиянии метилдопы на спектрофотометрический анализ концентрации аспартатаминотрансферазы не сообщалось.
В связи с тем что на фоне приема метилдопы наблюдались случаи гемолитической анемии, перед началом курса лечения следует определить количество форменных элементов крови, гемоглобин, гематокрит с их последующим мониторингом во время терапии. Перед началом лечения, а также на 6-м месяце терапии рекомендуется выполнять общий анализ крови и прямую пробу Кумбса. Положительный тест Кумбса может выявляться у 10–20% больных, получающих этот препарат, особенно после приема более 1 г метилдопы ежедневно в течение полугода. Менее чем у 5% таких пациентов может развиться гемолитическая анемия. В этом случае необходимо немедленно отменить прием метилдопы. При появлении симптомов анемии вне обозначенных сроков контроля необходимо немедленно провести соответствующий анализ крови. Если анемия подтверждается, следует дополнительно оценить степень гемолиза. После отмены метилдопы гемолитическая анемия должна разрешиться. Если этого не произойдет, требуется применение кортикостероидов, в редких случаях возможен летальный исход. Если гемолитическая анемия вызвана приемом метилдопы, пациентка не должна в дальнейшем получать этот препарат. Положительный тест Кумбса становится отрицательным через несколько недель или месяцев после отмены препарата. Исходно само по себе наличие положительного теста Кумбса или его появление у пациента не является противопоказанием к терапии метилдопой. Если тест Кумбса становится положительным на фоне лечения метилдопой, следует проверить наличие гемолитической анемии и степень клинической значимости положительного теста Кумбса. Например, кроме положительного прямого теста Кумбса, реже отмечается положительный непрямой тест Кумбса, который может влиять на перекрестную совместимость крови. При необходимости переливания крови пациентке, получающей метилдопу, следует назначить прямой и непрямой тесты Кумбса. При отсутствии гемолитической анемии обычно бывает положительным только прямой тест Кумбса. Сам по себе прямой тест Кумбса не влияет на типирование или перекрестную совместимость крови. Если непрямой тест Кумбса также положителен, необходима консультация специалиста гематолога или трансфузиолога. Во время лечения возможны очень редкие случаи лейкопении, гранулоцитопении и тромбоцитопении. Обычно они проходят после отмены метилдопы. Метилдопа может маскировать повышение температуры при инфекционных заболеваниях.
В любое время от начала приема метилдопы при возникновении необъяснимой лихорадки необходимо определить активность печеночных трансаминаз и лейкоцитарную формулу. При изменении активности печеночных трансаминаз, иногда сопровождающемся эозинофилией, или наличии желтухи следует предположить реакцию повышенной чувствительности, при которой наблюдаются холестаз, повреждение печеночных клеток или гепатит. Нередко желтуха появляется в течение первых 2–3 мес лечения. Для контроля безопасности перед началом приема метилдопы, на 6-й и 12-й неделях лечения следует определять активность печеночных трансаминаз и общий анализ крови с лейкоформулой. В очень редких случаях может возникнуть фатальный некротический гепатит, при биопсии печени определяется фокальный некроз, характерный для реакции лекарственной гиперчувствительности. Поэтому при изменении активности трансаминаз или возникновении симптомов печеночной недостаточности курс лечения следует немедленно прекратить. Если это состояние вызвано реакцией повышенной чувствительности, то повышение температуры и нарушения функции печени проходят после отмены препарата. Таким пациентам в дальнейшем нельзя назначать метилдопу. Пациентам с заболеванием или нарушением функции печени в анамнезе данный препарат следует назначать с крайней осторожностью. При наличии печеночной порфирии у ближайших родственников пациентки метилдопу следует применять с особой осторожностью [6].
У некоторых пациенток во время приема метилдопы могут развиться видимые отеки или увеличение массы тела. Вне беременности при этих состояниях следует назначить диуретики, однако они нежелательны во время беременности. Лечение метилдопой нельзя продолжать при нарастании отеков или развитии симптомов сердечной недостаточности [6]. При применении препарата возможно изменение цвета (потемнение) мочи. Влияние препарата на почки обусловлено преимущественным выделением его через этот орган элиминации и детально описано в инструкции, важно обратить внимание на изменение интервала между приемом препарата до 8, 8–12 и 12–24 ч соответственно легкой, умеренной и тяжелой степени почечной недостаточности. На фоне диализа метилдопа удаляется, поэтому для профилактики АГ после сеанса целесообразно принять добавочную дозу 250 мг препарата [6]. 
В начале терапии метилдопой, а также при увеличении дозы препарата могут наблюдаться преходящие седативные эффекты, головная боль, общая слабость и повышенная утомляемость. Проспективное когортное исследование, оценивающее исходы беременности в I триместре, показало, что влияние метилдопы не было тератогенным; однако зафиксирован более высокий уровень самопроизвольных абортов и преждевременных родов [30]. Метилдопа рекомендована зарубежными и отечественными профессиональными сообществами как препарат 1-й линии при гипертонии у беременных [9, 14, 31, 32]. В то же время, в 2018 г., обновление из Кокрейновского обзора гипотензивной терапии легкой и умеренной гипертензии во время беременности демонстрирует, что метилдопа уступает блокаторам кальциевых каналов и β-блокаторам в отношении предотвращения тяжелой гипертензии (ОР 0,70; 95% ДИ 0,56–0,88, 11 испытаний, 638 женщин) и ассоциирована с большим количеством операций кесарева сечения (скорректированный относительный риск 0,84; 95% ДИ 0,84–0,95, 13 испытаний, 1330 женщин), чем другие препараты [33]. Однако анализ подгрупп исследования CHIPS свидетельствует, что пациенты, получавшие метилдопу, а не лабеталол после рандомизации, имели лучшие первичные и вторичные результаты, включая массу тела новорожденного, тяжелую гипертензию, преэклампсию и преждевременные роды [34]. Ретроспективное когортное исследование доказало связь метилдопы с меньшим количеством неблагоприятных исходов для младенцев, включая респираторный дистресс, судороги и сепсис, по сравнению с пероральным лабеталолом [35]. Таким образом, метилдопа, скорее всего, не будет исключена из препаратов 1-й линии, пока не появятся более убедительные доказательства против этого препарата.

Антагонисты кальция
Одним из механизмов адаптации сердечно-сосудистой системы к вынашиванию беременности является системная вазодилатация. Нормотензивные до беременности пациентки нередко отмечают снижение АД по время беременности, особенно в I  триместре: САД на 10–15 мм рт. ст., ДАД на 5–15 мм рт. ст. V. Meah и соавт. [36] в метаанализе показали, что системное сосудистое сопротивление у беременных на 30% ниже, чем у небеременных пациенток. Снижение ОПСС в норме в среднем на 12–34% обусловлено усилением секреции оксида азота и других вазодилатирующих факторов. Начиная с начала I триместра наблюдаются всплески эстрогена, прогестерона и релаксина (гормона, который, как и прогестерон, опосредует высвобождение оксида азота), что приводит к системному расширению сосудов [37–39]. Кроме того, связь катехоламинов с периферическими α1-адренорецепторами снижает тонус гладкомышечных клеток сосудов, а во время беременности интенсивный синтез эстрогенов и прогестерона обеспечивает повышение чувствительности адренорецепторов к гормонам симпатико-адреналовой системы (САС). Таким образом, изменяется реактивность сосудистого русла в сторону преобладания реакций вазодилатации. У пациенток с ГБ данных механизмов обычно недостаточно, чтобы противодействовать гипертензивным реакциям сердечно-сосудистых заболеваний. Требуется фармакологическое усиление вазодилатации. ОПСС повышается прежде всего в связи с увеличенным током ионов кальция внутрь гладкомышечных клеток сосудов. Препараты из группы антагонистов кальция (АК) способны уменьшать интенсивность потока ионов Са2+ в клетку путем связывания с кальциевыми каналами. АК являются мощными артериолярными дилататорами благодаря способности уменьшать трансмембранный ток ионов кальция внутрь гладкомышечных клеток сосудов. В результате снижается ОПСС, что способствует нормализации АД. Эти препараты уменьшают количество прессорных и увеличивают число депрессорных почечных простагландинов.
Нифедипин с медленным высвобождением активного вещества может быть использован у беременных в качестве препарата 1-й или/и 2-й линии. Поскольку нифедипин, использующийся в виде быстро абсорбирующейся формы, быстро попадает в системный кровоток, при этом вызывая избыточную вазодилатацию, что приводит к повышению тонуса САС, эксперты подчеркивают нежелательность применения быстро абсорбирующегося нифедипина при беременности даже с целью купирования гипертонического криза. При использовании лекарственных форм нифедипина пролонгированного действия нарастание концентрации препарата происходит постепенно, что более безопасно для пациентов. В 2017 г. опубликованы результаты исследования, авторы которого предположили потенцирование эффекта нифедипина витамином D (VD). 
В рандомизированном трайле с включением 683 первородящих женщин с преэклампсией зарегистрировано заметное сокращение времени, необходимого для контроля гипертонии, и значительное удлинение (р=0,013) времени до нового гипертонического криза у участников, получавших лечение нифедипином+VD,  по сравнению с контролем нифедипином+плацебо. 
У женщин, получавших нифедипин+VD, требовалось меньшее количество нифедипина для контроля АГ [40]. В актуальных рекомендациях для планового лечения ГБ пролонгированный нифедипин рекомендован в начальной дозе 20 мг/сут, максимальной – 60 мг/сут. На фоне приема препарата у некоторых пациенток регистрируются симптомы активации САС – головная боль, покраснение кожи, тахикардия, отеки. Известно, что дигидропиридиновый АК способен вызывать острый отек легких, особенно в случае многоплодной беременности (2 и более плода) при внутривенном введении препарата и сочетанном применении β2-агонистов (данную схему иногда применяли в качестве токолитической). Обычно производители всех АК сообщают, что прием в период беременности не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения именно этим препаратом [6].
В проспективном трайле показана минимальная тератогенность при приеме АК в I триместре [41]. Кроме того, было показано, что АК превосходят метилдопу в отношении контроля АД [33]. Амлодипин не приводится экспертами в качестве рекомендуемого препарата для лечения ГБ у беременных, так как данные для этой когорты больных для амлодипина очень ограничены. В 3 сериях случаев был сделан вывод о том, что амлодипин не обладает тератогенным действием [42]. Небольшое пилотное исследование, сравнивающее амлодипин с аспирином и фуросемидом для лечения хронической гипертензии, не выявило различий между двумя антигипертензивными средствами в материнских или перинатальных исходах [43]. Беременным с ГБ в качестве АГТ с целью планового лечения, помимо нифедипина с замедленным высвобождением лекарственного вещества, эксперты рекомендуют назначение верапамила [9, 15], указывая на единичные исследования по применению во время беременности. Как следствие, верапамил может быть рекомендован только в качестве резервного препарата в начальной дозе 80 мг/сут, максимальной – 480 мг/сут. Верапамил блокирует кальциевые каналы в синоатриальном, атриовентрикулярном узле, сократительном миокарде. Блокада входа кальция в эти клетки ведет к урежению ЧСС, замедлению АВ-проведения, снижению сократимости сердца. Вынужденность «допуска» верапамила обусловлена в том числе и его противоаритмическим эффектом. Наличие противопоказаний к ББ делает его единственным из допустимых при беременности препаратов, обладающих способностью не только снижать АД, но и профилактировать значимые суправентрикулярные нарушения ритма сердца [6]. 
В связи с отличием в фармакодинамике верапамил имеет противопоказания, которые не указаны для нифедипина: брадикардия (при частоте сердечных сокращений менее 50 в минуту); синдром слабости синусового узла (кроме больных с кардиостимулятором), синоатриальная блокада и атриовентрикулярная блокада II и III степени (кроме больных с кардиостимулятором); развитие атриовентрикулярной блокады II или III степени или однопучковой, двухпучковой или трехпучковой блокады ножек пучка Гиса требует прекращения приема верапамила и проведения при необходимости соответствующей терапии; синдром Вольфа–Паркинсона–Вайта, синдром Лауна–Ганонга–Левина в сочетании с трепетанием или фибрилляцией предсердий (кроме больных с кардиостимулятором); инфаркт миокарда с признаками левожелудочковой недостаточности; желудочковая тахикардия с широким комплексом QRS; опасно назначение больным, принимающим ББ; хроническая сердечная недостаточность (в стадии декомпенсации). В соответствии с инструкцией не рекомендуется применение верапамила у пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 35%, клиническими признаками умеренной или тяжелой сердечной недостаточности, а также у пациентов с любой тяжестью дисфункции левого желудочка, уже получающих β-адреноблокаторы и/или ивабрадин. У пациентов с легкой и умеренной сердечной недостаточностью и фракцией выброса левого желудочка свыше 35% необходимо добиваться стабильного состояния перед началом приема препарата и проводить соответствующую терапию в дальнейшем.
Общим для АК побочным действием является обстипация, верапамил чаще других препаратов АК способен вызывать запоры. Основными общими противопоказаниями к назначению как верапамила, так и пролонгированного нифедипина являются: 
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз); шок (включая кардиогенный); 
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда;
• гиперчувствительность; значительный аортальный стеноз (развитие гипотонии, опасной в отношении снижения перфузии коронарных артерий и возникновение ишемии миокарда);
• декомпенсированная сердечная недостаточность; 
• кардиогенный шок (опасность усугубления течения шока вплоть до смертельного исхода); 
• период лактации; 
• острая сосудистая недостаточность; 
• артериальная гипотензия (САД менее 90 мм рт. ст.).
Наибольшая вероятность необходимости интенсификации антигипертензивной терапии – в III триместре, так как при физиологическом течении беременности с первых недель и до конца I триместра САД и ДАД снижается, во II триместре АД остается стабильным, в III триместре повышается, достигая к моменту родов уровня АД до беременности, а в ряде случаев превышая его на 10–15 мм рт. ст. [15]. Аналогичная динамика АД характерна для беременных с ГБ. Рациональной комбинацией АГТ является нифедипин длительного действия+β-адреноблокатор (метопролола сукцинат или бисопролол). Данная комбинация наименее опасна для плода, обладает потенцирующей фармакодинамикой в отношении ГБ, а также является антиангинальной и допускается при хронической сердечной недостаточности.

Заключение
В заключение необходимо отметить, что, в отличие от общей популяции пациентов, стратегия ведения беременных с ГБ отличается как по рекомендациям коррекции образа жизни, так и в отношении принципов назначения препаратов. Так, не требуются меры по снижению массы тела в период беременности в связи с риском рождения детей с низким весом и последующим замедлением их роста; в диете не должно быть ограничения потребления поваренной соли [14]. Нецелесообразно стартовать с комбинированной терапии, следует начинать лечение с минимальных доз одного препарата, переход к препаратам другого класса осуществлять при недостаточном эффекте (после увеличения дозы первого препарата) или плохой его переносимости. Комбинированное назначение препаратов проводится только в случае неэффективности монотерапии в максимальной дозе. Преимуществом пользуется сочетание ББ и пролонгированного нифедипина. Правильное ведение беременных с ГБ в реальной клинической практике будет способствовать не только достижению целевых уровней АД и профилактике развития осложнений у матери, но и обеспечению сохранения беременности, нормальному развитию плода и успешным родам.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Статья поступила в редакцию / The article received: 04.10.2021
Статья принята к печати / The article approved for publication: 29.10.2021