Клинический разбор в акушерстве, гинекологии и репродуктологии №03 2021

Issues of hyperandrogenism and ovarian dysfunction in young women 
Nataliya A. Buralkina, Zalina K. Batyrova, Zaira K. Kumykova
n_buralkina@oparina4.ru

Abstract 
Hyperandrogenism negatively affects ovarian functioning, leading to a number of events that negatively affect reproductive potential. The use of combined oral contraceptives in young women with hyperandrogenism and PCOS is safe and effective method of treatment.
Key words: ovarian dysfunction, hyperandrogenism, insulin resistance, polycystic ovary syndrome, acne, drospirenone, combined oral contraceptives, treatment.
For citation: Buralkina N.A., Batyrova Z.K., Kumykova Z.K. Issues of hyperandrogenism and ovarian dysfunction in young women. Clinical analysis in obstetrics, gynecology and reproductology. 2021; 3: 33–35. DOI: 10.47407/kragr2021.1.3.000022

Половые стероиды – важнейшие регуляторы репродуктивной функции. Известно, что оба типа половых стероидов – не только эстрогены, но и андрогены – жизненно необходимы для нормального развития и функционирования женского организма. Интересно, что исследования на мышах с нокаутом рецепторов андрогенов (AR) показали, что в яичниках фолликулогенез не достигает своего полного потенциала в отсутствие андрогенов. C другой стороны, отмечается существенное торможение в развитии фолликулов при избытке андрогенов, что может привести к синдрому поликистозных яичников (СПКЯ), гиперандрогении и ановуляторному бесплодию.
Хотя в большей части литературных источников отмечается, что СПКЯ вызывается центральными дефектами гонадотропиновой секреции, в других указано на прямое влияние андрогенов на изменение фолликулогенеза и овуляции.
АR яичников опосредуют физиологические и патологические эффекты андрогенов на женскую фертильность. Уровни экспрессии AR в яичниках связаны с их дисфункцией, а именно СПКЯ, но факторы, регулирующие их экспрессию, до сих пор остаются малоизученными.
Как избыток, так и недостаток андрогенов оказывают существенное влияние на яичниковое функционирование. Дефицит андрогеновой активности в яичниках, особенно в клетках гранулезы, приводит к недостаточности их функции, а избыток связан с СПКЯ. При последнем фолликулы все чаще рекрутируются на преантральную и антральную стадии, но не прогрессируют до стадии граафова пузырька и овуляции, формируя типичную поликистозную картину органа. При этом повышенная пульсационная активность гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и высокая секреция лютеинизирующего гормона приводят к увеличению выработки тестостерона гипертрофированными клетками теки, усиливая гиперандрогению. Таким образом, СПКЯ в некотором роде противоположен недостаточности яичников, но оба этих заболевания встречаются как частая причина ановуляторного бесплодия.
Гиперандрогения у женщин не только характеризуется нарушением функции внутренних половых органов, но и проявляется такими симптомами, как гирсутизм, себорея. Серьезной проблемой, влияющей на качество жизни, становятся кожные проявления – угревые высыпания, расширение пор, возникающие за счет стимуляции секреторной активности сальных желез и изменения свойств кожного покрова. Следует указать, что во многих международных рекомендациях указывается на необходимость использования антиандрогенных препаратов в комплексном лечении акне и кожных проявлений гиперандрогении, в том числе с применением комбинированных оральных контрацептивов (КОК) [1].
СПКЯ – одна из наиболее распространенных эндокринопатий, связанных как с кожными проявлениями гиперандрогении, так и с репродуктивными, метаболическими нарушениями у 9–18% женщин [2]. По данным ВОЗ, СПКЯ относится ко 2-й группе нарушений овуляции и выявляется у 80% женщин с ановуляторным бесплодием. На сегодняшний день наиболее широко принятыми диагностическими критериями СПКЯ являются Роттердамские (2003 г.), указывающие на необходимость присутствия хотя бы 2 из следующих пунктов: олигоовуляция или ановуляция, клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении и поликистоз яичников [3]. Кроме того, следует исключить другие возможные причины, характеризующиеся наличием избытка андрогенов.
К проявлениям СПКЯ относятся бесплодие, ожирение, нарушение секреции гонадотропина (то есть повышенный уровень циркулирующего лютеинизирующего гормона), осложненная беременность, сердечно-сосудистые заболевания, гирсутизм, акне и психологические проблемы. Кроме того, отмечаются особенности обмена веществ: инсулинорезистентность с сопутствующей компенсаторной гиперинсулинемией [4, 5].
Подобные проявления связаны в том числе с тем, что тестостерон способствует накоплению висцерального жира и развитию инсулинорезистентности за счет ингибирования липолиза, что ведет к липогенезу [6]. Гипертрофия адипоцитов брюшной полости вызывает воспалительную реакцию, которая при СПКЯ усугубляется гиперандрогенизмом [7], заставляя мононуклеарные клетки жировой ткани секретировать провоспалительные цитокины в ответ на прием глюкозы и насыщенных жиров, замыкая порочный круг [8].
Как при ожирении в целом, так и при инсулинорезистентности и дислипидемии, типичных для метаболического синдрома, отмечается негативное влияние на фертильность, течение беременности с нарушением развития эмбриона, нарушение рецептивности эндометрия и плохие репродуктивные исходы [9].
Y. He и соавт. (2019 г.) показали, что женщины с СПКЯ и метаболическим синдромом находятся в группе риска по снижению фертильности и эффективности программ экстракорпорального оплодотворения с негативными клиническими исходами [10].
Из-за сложной патофизиологии СПКЯ разработка конкретных принципов его лечения представляет огромную проблему, что приводит к существенным различиям при ведении таких пациенток эндокринологами, гинекологами и дерматологами [11].
В настоящее время эффективный метод лечения СПКЯ – КОК. Совместное использование КОК, содержащих этинилэстрадиол (EE) с новым прогестином 
IV поколения, дроспиреноном (DRSP), например Димиа, обладающим свойствами, близкими к природному прогестерону, включая антиминералокортикоидную и антиандрогенную активность, представляется крайне перспективным [12, 13], позволяет достичь регуляции менструального цикла, уменьшения клинических проявлений гиперандрогении [12, 14–16] и снижения риска нарушения обмена веществ [17].
Было продемонстрировано, что комбинация DRSP/EE напрямую снижает синтез тестостерона и его предшественников в яичниках [11, 12]. DRSP оказывает значимый антиадипогенный эффект, в основе которого лежит изменение транскрипционного контроля адипогенеза через антагонизм минералокортикоидных рецепторов. По данным исследований, прием КОК с дроспиреноном в течение 6–12 мес сопровождался снижением массы тела с последующей стабилизацией и отсутствием возвращения к исходным показателям [18].
Важно, что антиандрогенный эффект DRSP улучшает показатели углеводного и липидного обмена, не нарушает толерантность к углеводам и не увеличивает уровень инсулина натощак [19, 20].
Таким образом, правильный баланс активности андрогенов необходим для достижения и поддержания нормальной функции яичников на протяжении репродуктивной жизни женщины. Механизмы действия андрогенов в яичниках сложны и динамичны, требуют взаимодействия многих факторов, специфичных для клеток и фолликулов, не все из которых до сих пор идентифицированы.

Клинический пример
Больная В., 32 года, обратилась на амбулаторный прием в ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» с жалобами на избыточное оволосение, повышенную сальность волос и кожного покрова, угревые высыпания, нарушение ритма менструального цикла с задержками до 2 мес. Установлен диагноз: СПКЯ.
Из анамнеза: менархе в 12 лет, менструации через 51–90 дней, длительность менструаций 7 дней. Менструации обильные, безболезненные. Объективно: умеренная степень тяжести гирсутизма по шкале Ферримана–Голлвея (Ferriman–Gallwey score) (рост волос на предплечьях, бедрах, в области белой линии живота). Рост пациентки – 160 см, масса тела – 83 кг, индекс массы тела – 30. Анализ крови на гормоны показал повышение сывороточного уровня общего тестостерона и андростендиона, лютеинизирующего гормона, антимюллерова гормона (16,3 нг/мл; норма – 1,8–13,58 нг/мл), дегидроэпиандростендиона сульфата (7,40 мкг/мл; норма –  0,80–4,43 мкг/мл). При гинекологическом осмотре отмечен рост волос по белой линии живота и внутренней поверхности бедер. Результаты гемостазиограммы в пределах референтных значений. При ультразвуковом исследовании органов малого таза (10.02.2020): левый яичник размерами 3,3×2,3×3,1 см, объем яичника 12,3 см3; структура представлена фолликулами диаметром 0,4–0,6 см, в срезе визуализируется более 10 фолликулов; правый яичник размерами 4×2,6×2,8 см, объем яичника составил 15,2 см3; Структура представлена фолликулами диаметром 0,4–0,6 см. В срезе визуализируется более 10 фолликулов.
Рекомендовано лечение: прием КОК по схеме: 24/4 (Димиа).

Заключение
По истечении 6 циклов приема препарата пациентка жалоб не предъявляла. Отмечены улучшение состояния кожного покрова, регуляция менструального цикла, снижение массы тела на 1–2 кг с последующей стабилизацией и улучшение психоэмоционального статуса. При оценке контрольных лабораторных и инструментальных данных зафиксированы снижение уровней андрогенов до нормативных значений, уменьшение объема яичников по данным ультразвукового исследования. Лечение продолжено.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. 
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Статья поступила в редакцию / The article received: 11.09.2021
Статья принята к печати / The article approved for publication: 29.10.2021