Клинический разбор в акушерстве, гинекологии и репродуктологии №03 2021
Микронутриентная поддержка как составляющая компонента прегравидарной подготовки в программах вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы)
Аннотация
Актуальность. Включение как минимум за 3 мес до наступления беременности витаминно-минеральных комплексов, содержащих в качестве обязательных компонентов фолиевую кислоту, йод и антиоксиданты, значительно снижает риск рождения детей с врожденными аномалиями развития. Кроме этого, микронутриентная поддержка нормализует менструальный цикл, снижает уровень пролактина, способствует восстановлению рецептивности эндометрия.
Цель. Повысить информированность гинекологов, андрологов и других специалистов о медико-социальной значимости использования микронутриентной поддержки на этапе проведения прегравидарной подготовки перед программами вспомогательных репродуктивных технологий.
Материалы и методы. Для написания данного обзора был осуществлен поиск отечественных и зарубежных публикаций в российских и международных системах поиска (PubMed, eLibrary и проч.) за последние 30 лет. В обзор были включены статьи из рецензируемой литературы.
Результаты. В обзоре представлены данные о целесообразности использования препаратов микронутриентной поддержки для снижения влияния оксидативного стресса и восстановления фертильности в супружеском паре.
Выводы. Подчеркнута значимость осведомленности врачей акушеров-гинекологов амбулаторного звена в необходимости проведения прегравидарной подготовки с использованием препаратов Синергин, Прегнатон, Дифертон для подготовки супружеских пар к процедурам вспомогательных репродуктивных технологий.
Ключевые слова: бесплодие, фертильность, вспомогательные репродуктивные технологии, микронутриентная поддержка, прегравидарная подготовка, рецептивность эндометрия, антиоксиданты, оксидативный стресс.
Для цитирования: Пестрикова Т.Ю., Юрасова Е.А., Юрасов И.В. Микронутриентная поддержка как составляющая компонента прегравидарной подготовки в программах вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы). Клинический разбор в акушерстве, гинекологии и репродуктологии. 2021; 3: 36–42. DOI: 10.47407/kragr2021.1.3.000023
Актуальность. Включение как минимум за 3 мес до наступления беременности витаминно-минеральных комплексов, содержащих в качестве обязательных компонентов фолиевую кислоту, йод и антиоксиданты, значительно снижает риск рождения детей с врожденными аномалиями развития. Кроме этого, микронутриентная поддержка нормализует менструальный цикл, снижает уровень пролактина, способствует восстановлению рецептивности эндометрия.
Цель. Повысить информированность гинекологов, андрологов и других специалистов о медико-социальной значимости использования микронутриентной поддержки на этапе проведения прегравидарной подготовки перед программами вспомогательных репродуктивных технологий.
Материалы и методы. Для написания данного обзора был осуществлен поиск отечественных и зарубежных публикаций в российских и международных системах поиска (PubMed, eLibrary и проч.) за последние 30 лет. В обзор были включены статьи из рецензируемой литературы.
Результаты. В обзоре представлены данные о целесообразности использования препаратов микронутриентной поддержки для снижения влияния оксидативного стресса и восстановления фертильности в супружеском паре.
Выводы. Подчеркнута значимость осведомленности врачей акушеров-гинекологов амбулаторного звена в необходимости проведения прегравидарной подготовки с использованием препаратов Синергин, Прегнатон, Дифертон для подготовки супружеских пар к процедурам вспомогательных репродуктивных технологий.
Ключевые слова: бесплодие, фертильность, вспомогательные репродуктивные технологии, микронутриентная поддержка, прегравидарная подготовка, рецептивность эндометрия, антиоксиданты, оксидативный стресс.
Для цитирования: Пестрикова Т.Ю., Юрасова Е.А., Юрасов И.В. Микронутриентная поддержка как составляющая компонента прегравидарной подготовки в программах вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы). Клинический разбор в акушерстве, гинекологии и репродуктологии. 2021; 3: 36–42. DOI: 10.47407/kragr2021.1.3.000023
Micronutrient support as a component of pre-preparatory training
in auxiliary reproductive technologies (literature review)
typ50@rambler.ru
Abstract
Relevance. The inclusion, at least 3 months before pregnancy, of vitamin-mineral complexes containing folic acid, iodine and antioxidants as essential components, significantly reduces the risk of having children with congenital malformations. In addition, micronutrient support normalizes the menstrual cycle; reduces the level of prolactin, helps to restore the receptivity of the endometrium.
Aim. To raise the awareness of gynecologists, andrologists and other specialists about the medico-social importance of using micronutrient support at the stage of pregravid training before assisted reproductive technology programs.
Materials and methods. To write this review, a search was made for domestic and foreign publications in Russian and international search engines (PubMed, eLibrary, etc.) over the past 30 years. The review included articles from peer-reviewed literature.
Results. The review presents data on the advisability of using micronutrient support drugs to reduce the effects of oxidative stress and restore fertility in a married couple.
Conclusions. The importance of awareness of outpatient obstetricians-gynecologists in the need for pregravid preparation using the preparations of Synergin, Pregnaton, Differton for preparing married couples for procedures of assisted reproductive technologies is emphasized.
Key words: infertility, fertility, assisted reproductive technologies, micronutrient support, pregravid preparation, endometrial receptivity, antioxidants, oxidative stress.
For citation: Pestrikova T.Yu., Yurasova E.A., Yurasov I.V. Micronutrient support as a component of pre-preparatory training in auxiliary reproductive technologies (literature review). Clinical analysis in obstetrics, gynecology and reproductology. 2021; 3: 36–42. DOI: 10.47407/kragr2021.1.3.000023
По статистике, наше здоровье только на 8–10% зависит от состояния медицины и на 20% – от генетики, а на остальные 70% влияют образ жизни (50–55%) и окружающая среда (20%). Здоровый образ жизни включает в себя несколько компонентов: физическую активность, правильное сбалансированное питание, личную гигиену, отказ от вредных привычек и проживание в экологически чистой местности. Но если человек может изменить свой рацион, бросить курить, начать делать зарядку и ходить пешком, то изменить место проживания, уехать из городов в места с чистым воздухом и отсутствием промышленности – практически невыполнимая задача. Исследования отрицательного воздействия факторов нерационального образа жизни и воздействия окружающей среды привели к разработке теории оксидативного стресса [1].
Архиважным повреждающий эффект факторов внешней среды становится при бесплодии, поскольку окислительный стресс запускает определенный «метаболический каскад», т.е. совокупность взаимосвязанных патологических реакций, необратимо повреждающих клетку. Убедительно показано, что на фоне разворачивающегося окислительного стресса в механизмах гибели клеток при различных заболеваниях начинают играть дополнительную роль нарушения митохондрий («энергетических станций» клетки), избыточный поток ионов кальция внутрь клетки, а также недостаточность факторов роста клеток – особых пептидов с модулирующими свойствами. Все эти нарушения приводят к запуску генетически запрограммированной гибели клеток – апоптозу [2–5].
Бесплодие является одной из самых актуальных проблем современности. В течение последних 40 лет вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), в частности экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), помогают успешно преодолевать бесплодие. В настоящее время частота наступления беременности после ЭКО составляет около 40% [6–8].
В центре внимания обширных исследований на протяжении более 50 лет при бесплодии остается проблема подготовки эндометрия. Подтверждена целесообразность оценки рецептивности эндометрия (РЭ) на основании определения толщины, рисунка, эхогенности эндометрия и допплерометрических параметров кровотока матки. Известно, что максимальной восприимчивостью эндометрий обладает лишь на протяжении короткого периода времени («окна имплантации»), чаще через 6–10 дней после овуляции [9–10].
На основании вышеизложенного, актуальным является вопрос проведения прегравидарной подготовки (ПП), включающий подготовку не только эндометрия перед переносом эмбрионов с целью повышения РЭ, но и снижение отрицательного влияния окислительного стресса на организмы супружеской пары.
В настоящее время многие авторы пишут о необходимости персонифицированного подхода к назначению того или иного вида ПП в зависимости от имеющейся патологии [6].
ПП – комплекс профилактических мероприятий, направленных на минимизацию рисков при реализации репродуктивной функции конкретной супружеской пары. ПП необходима обоим будущим родителям, поскольку и мужчина, и женщина в равной мере обеспечивают эмбрион генетическим материалом и совместно несут ответственность за здоровье ребенка [11]. Главная задача ПП – корригировать имеющиеся нарушения здоровья родителей с тем, чтобы пара вступила в гестационный период в наилучшем состоянии здоровья и полной психологической готовности. Согласно бюллетеню Всемирной организации здравоохранения «Политика преконцепционной подготовки», прегравидарное консультирование необходимо проводить всем женщинам репродуктивного возраста на любом плановом и внеплановом визите к акушеру-гинекологу, если пациентка не использует надежную контрацепцию либо не против беременности (не будет ее прерывать) [11, 12]. Использование ПП позволяет снизить осложнения гестационного периода и родов, а также уровень материнской смертности и заболеваемости; уровень перинатальной смертности и заболеваемости, в том числе у недоношенных новорожденных [13–15].
ПП проводится в три основных этапа.
I этапом проводится периконцепционная оценка репродуктивного здоровья супружеской пары, включающая медико-генетическое консультирование, для исключения вероятности развития врожденных аномалий у плода. Клиническое обследование позволяет оценить соматический статус женщины и при необходимости провести его коррекцию. Обязательной составной частью является диагностика урогенитальных инфекций и их санация.
II этап включает применение как минимум за 3 мес до наступления беременности витаминно-минеральных комплексов, содержащих в качестве обязательных компонентов фолиевую кислоту, йод и антиоксиданты, что значительно снижает риск рождения детей с врожденными аномалиями развития. Кроме того, применение витаминно-минеральных комплексов в период зачатия снижает частоту раннего токсикоза и угрозу прерывания беременности в I триместре. Назначение витаминно-минеральных комплексов относится к рутинным профилактическим рекомендациям, включая все условно здоровые пары. В числе основных назначений – коррекция распространенных в популяции дефицитных состояний по микронутриентам (витамины и микроэлементы).
На III этапе проводится ранняя диагностика беременности, своевременное выявление факторов риска, а также профилактика осложнений гестационного периода [11–15].
Конечно, особое значение ПП приобретает у женщин со сниженной фертильностью – диагностированным бесплодием различного генеза, невынашиванием беременности, наличием эндокринной патологии. Главная идея ПП: подготовить супружескую пару к рождению здорового ребенка.
На сегодняшний день есть все основания считать окислительный стресс одним из наиболее значимых механизмов повреждения тканей.
Центральным звеном окислительного (оксидативного) стресса является так называемое перекисное окисление липидов (ПОЛ). Липиды представляют собой жировые компоненты всех клеточных мембран, они обеспечивают постоянство внутренней среды клетки, передачу клеточных сигналов, функционирование рецепторов и многие другие функции. Избыточные реакции ПОЛ в условиях патологии повреждают в первую очередь мембраны клеток и их внутриклеточных органелл (митохондрий, ядер, лизосом, эндоплазматической сети). С учетом значимости биологических мембран для жизнедеятельности любых клеточных структур становится понятным, почему окислительный стресс сопровождается катастрофическими последствиями для клетки, вплоть до ее гибели. Особенно это касается возбудимых клеток (нейронов, мышечных фибрилл скелетной мускулатуры и мышцы сердца), в осуществлении функций которых важным моментом является генерация потенциала действия – изменение заряда клеточной мембраны в ответ на определенные стимулы [16–19].
В рамках профилактики и лечения окислительного стресса предлагается использование комплексных препаратов, содержащих вещества с антиоксидантной активностью, т.е. связывающих свободные радикалы и предотвращающих реакции ПОЛ, нормализующих функции митохондрий и улучшающих энергетическое обеспечение клетки. Антиоксиданты могут помочь нивелировать негативное воздействие окружающей среды на организм как родителей, так и плода/новорожденного [20–22].
Препарат Синергин – антиоксидантный комплекс для мужчин и женщин – представляет собой уникальную комбинацию 6 мощных природных антиоксидантов. За счет синергичного действия липофильных и водорастворимых антиоксидантов, входящих в его состав, удается достичь положительного эффекта на работу иммунной, эндокринной, сосудистой и половой систем [23].
Действие компонентов препарата Синергин способствует устранению негативных последствий оксидативного стресса за счет комплексного воздействия входящих в его состав компонентов.
Витамин С – высокоэффективный антиоксидант. Обладает защитным действием от повреждения клеток свободными радикалами и активными формами кислорода. Прием витамина С мужчинами способствует защите сперматозоидов от повреждения во время роста и развития. Витамин С и рутин укрепляют стенки сосудов, улучшают микроциркуляцию, предупреждают появление сосудистых сеточек, отеков. При недостаточности аскорбиновой кислоты снижается иммунитет, увеличивается риск развития простудных заболеваний [20, 24, 25].
Витамин Е – липофильный антиоксидант, участвует в тканевом дыхании, улучшает функциональное состояние миокарда, предотвращает ломкость сосудов.
У женщин применяется для нормализации менструального цикла, полноценного процесса плацентации и, соответственно, способствует нормальному течению
беременности. У мужчин прием витамина Е улучшает качество спермы, активирует подвижность сперматозоидов. Включение в состав комплексной терапии витамина Е достоверно повышает частоту зачатия у бесплодных пар [26, 27].
Убихинон (коэнзим Q10) – уникальный липофильный антиоксидант, который требуется каждой живой клетке организма. Обычно антиоксиданты, защищая организм от свободных радикалов, необратимо окисляются. В отличие от них молекулы Q10 используются многократно. Кроме того, убихинон восстанавливает активность витамина Е. Также коэнзим Q10 способствует полноценной энергетической функции митохондрий и поэтому необходим сперматозоидам, чьи энергетические потребности особенно высоки. Коэнзим Q10 способствует увеличению общего количества сперматозоидов, их подвижности, уменьшению доли деформированных клеток. Убихинон входит в состав комплексной терапии при поликистозе яичников. Немаловажно, что коэнзим Q10 способствует замедлению процессов старения, эффективен при астеническом синдроме и синдроме хронической усталости [28, 29].
Ликопин – липофильный антиоксидант, улучшает качественные и количественные показатели спермы. Замедляет развитие доброкачественной гиперплазии простаты. У женщин прием ликопина в период подготовки к беременности снижает вероятность развития преэклампсии в дальнейшем.
Рутин – мощный природный антиоксидант, уменьшает повышенную проницаемость капилляров, укрепляет стенки сосудов. Обладает антиагрегантным действием, что способствует улучшению микроциркуляции во всех органах и тканях. Прием рутина снижает степень венозной недостаточности [28, 29].
Бета-каротин участвует в антиоксидантной защите организма и является предшественником витамина А. Бета-каротин способствует укреплению иммунитета, снижению риска инфекционных заболеваний, нивелированию повреждающего действия вредных факторов окружающей среды (электромагнитные излучения, химические загрязнения), а также повышает адаптационные возможности организма и устойчивость к стрессам. Необходим для роста и созревания клеток, нормального функционирования половых желез. У женщин бета-каротин целесообразно применять в комплексном лечении бесплодия и мастопатии. Кроме того, недостаток бета-каротина увеличивает риск прерывания беременности [30].
Экзогенные антиоксиданты, получаемые из пищи, включая витамин С, витамин Е и каротиноиды, играют важную роль в предотвращении и сокращении окислительного стресса [31, 32].
По инструкции препарат Синергин принимают по
2 капсулы (1 раз в сутки) на протяжении 1–3 мес. При необходимости курс приема повторяют [23].
Препарат Синергин способствует сохранению репродуктивного здоровья и продлевает период активной жизни [1].
Основными проблемами, которые могут помешать при наступлении беременности в программах ВРТ, являются:
• повышенный уровень пролактина; около 40% случаев ненаступления беременности связано с повышенным уровнем в женском организме гормона пролактина (гиперпролактинемией); пролактин участвует в регулировке менструального цикла;
• тонкий эндометрий, при котором оплодотворенная яйцеклетка не может прикрепиться к матке; оптимальная толщина эндометрия во время «окна имплантации» должна составлять 8–12 мм;
• низкая восприимчивость эндометрия или РЭ, повышение которой является ключом к успешной имплантации бластоцисты, увеличению частоты наступления беременности и снижению перинатальных осложнений;
• недостаток необходимых витаминов и минералов, которые влияют на процессы овуляции и зачатия, а во время стрессов, повышенных эмоциональных нагрузок расход некоторых витаминов и минералов возрастает в несколько раз [1].
Прегнотон – комплекс для подготовки к беременности женщин, испытывающих трудности с зачатием. Согласно данным ряда исследователей, витаминно-минеральный комплекс Прегнотон оказывает следующие эффекты:
• нормализует менструальный цикл;
• снижает уровень пролактина при умеренной гиперпролактинемии (при нормальном уровне пролактина не вызывает его снижения);
• улучшает состояние женской репродуктивной системы;
• улучшает результаты ЭКО, согласно данным клинического исследования [11, 33, 34].
Прегнотон включает весь спектр витаминов и минералов с доказанной эффективностью в качестве прегравидарной подготовки и повышения вероятности зачатия. В его состав входят L-аргинин, фолиевая кислота, витамины С, Е, В2, В6, магний, селен, цинк, йод, а также растительный компонент – экстракт витекса священного.
На роли некоторых компонентов препарата Прегнотон для прегравидарной подготовки необходимо остановиться отдельно. В частности, дефициту фолатов в настоящее время уделяется большое внимание. Сообщается о потенциальной роли дефицита фолатов в развитии преэклампсии, что на сегодняшний день объясняется их ролью в снижении уровня гомоцистеина в плазме крови, влиянием на стабильность клеточного генома и метилирование ДНК [35].
Фолиевая кислота (витамин В9) – важный компонент для формирования плаценты и в целом сосудистой сети фетоплацентарного комплекса. Она необходима для роста и деления клеток, снижает риск преждевременного прерывания беременности, кровотечений. Дефицит фолиевой кислоты при беременности существенно повышает риск развития у плода врожденных пороков, в частности дефектов нервной трубки, гидроцефалии, анэнцефалии, а также гипотрофии и недоношенности [36].
Витамин E – жирорастворимый витамин, обладает антиоксидантным действием – защищает клетки от повреждающего действия свободных радикалов. Улучшает насыщение тканей кислородом, необходим для метаболизма белков, жиров и углеводов. Недостаток витамина E приводит к мышечной слабости, повышенной чувствительности к боли, увеличивает угрозу самопроизвольного прерывания беременности. Считается, что у плода в условиях дефицита витамина E повышается риск гемолитической анемии и нарушений зрения [37].
Витамин C участвует в синтезе коллагена – основного соединительнотканного элемента костной ткани и стенок сосудов. Необходимый компонент углеводного обмена, метаболизма холестерина и многих других биохимических процессов и реакций. Укрепляет стенки капилляров. Оказывает противовоспалительное действие. Необходим для полноценного иммунитета. Предотвращает преждевременный разрыв плодных оболочек [37].
Витамин B6 (пиридоксин): участвует в синтезе аминокислот и белков, являющихся основой формирования клеток плода. Требуется для нормального развития мозга и функционирования нервной системы. Уменьшает раздражительность и агрессивность беременной женщины, в первом триместре беременности снижает частоту и интенсивность раннего токсикоза [38].
Витамин В2 (рибофлавин): участвует в формировании и развитии плаценты, необходим для образования эритроцитов, антител, регуляции процессов роста [38].
Магний: необходимый микроэлемент. Участвует в регуляции более 300 биохимических процессов организма, передаче электрических импульсов между клетками. Требуется для активации аминокислот и синтеза белка, усиливающихся в период беременности. Дефицит магния в период зачатия и на раннем сроке беременности может стать причиной выкидыша, замедления роста плода, а в дальнейшем повышает риск развития эклампсии [39].
Селен: микроэлемент, входящий в состав большинства ферментов и гормонов, способствует повышению фертильности. Препятствует интоксикации организма солями тяжелых металлов. Вследствие дефицита селена может быть нарушен гормональный баланс [21, 37, 40].
Цинк: микроэлемент, необходимый для синтеза белков, жиров, углеводов и нуклеиновых кислот. Важный компонент для формирования и нормального функционирования ДНК, деления клеток. Недостаток цинка может стать одной из причин преждевременной отслойки плаценты, увеличить вероятность врожденных пороков развития ребенка, спровоцировать осложнения в процессе родов [37].
Йод: входит в состав гормонов щитовидной железы. Недостаток йода приводит к снижению фертильности, эмоциональной заторможенности женщины, может быть причиной врожденных пороков развития плода.
Аминокислота L-аргинин: способствует расширению сосудов, улучшая кровообращение и насыщение тканей кислородом [37, 41].
Витекс священный, или Авраамово дерево (лат. Vitex agnus-castus), – кустарник семейства яснотковых. Экстракт витекса снижает выработку пролактина и стимулирует выработку прогестерона, устраняя дисбаланс и нормализуя их соотношение для физиологичного течения менструального цикла [42].
Прием Прегнотона следует начинать за 3 мес (по одному саше 1 раз в сутки) до предполагаемого зачатия. По рекомендации врача курс приема может быть продлен до наступления беременности [35].
Введение Прегнотона в протокол ВРТ позволило повысить частоту наступления беременности в 2 раза [34].
У 70% женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) диагностируют нарушение усвоения глюкозы и чувствительность к инсулину (метаболический синдром). Метаболический синдром связан с повышенной выработкой инсулина, что нарушает нормальный гормональный баланс. В результате возникают сбои в работе репродуктивной системы, снижается вероятность наступления беременности. Поэтому при метаболическом синдроме необходима поддержка и защита женской репродуктивной системы [8, 9, 43, 44].
В связи с этим, одним из методов коррекции углеводного обмена в соответствии с международными рекомендациями является применение метформина. Однако недавно было выяснено, что комбинация инозитолов (миоинозитол – МИ и Д-хироинозитол – ДХИ) по сравнению с метформином показала значительно лучшие результаты в отношении снижения массы тела, частоты овуляции и наступления беременности [45].
Биологической активностью инозитола обладают две формы – МИ и ДХИ. В плазме крови человека они содержатся в соотношении 40:1. МИ в организме превращается в ДХИ, который требуется для нормального усвоения глюкозы и в то же время улучшает состояние тканей яичников, способствует правильному формированию фолликулов и выходу яйцеклетки наружу. Однако при нарушенном инсулиновом обмене МИ не может превратиться в ДХИ, и в яичниках возникает дефицит этого вещества, что ведет к ненаступлению овуляции и появлению кист. Прием двух форм инозита в естественном соотношении для организма эффективно устраняет их дефицит и помогает восстановить овуляцию, регулярный цикл и уменьшить тяжесть метаболического синдрома [46–48].
Дифертон – негормональный комплекс с инозитолом. Содержит МИ и ДХИ в естественном соотношении 40:1. Дифертон предназначен для нормализации менструального цикла у пациенток с СПКЯ. Способствует коррекции метаболического синдрома. Помогает восстановить естественный гормональный баланс. Препарат применяется по 1 таблетке 2 раза в день во время еды. Продолжительность приема – 30 дней [49].
По данным ряда исследователей, использование инозитола приводит к восстановлению менструального цикла, нормализации метаболических процессов и снижению гиперандрогении [50–53].
Таким образом, представленные в данном обзоре результаты научных исследований, как отечественных, так и зарубежных, свидетельствуют о целесообразности назначения персонифицированной ПП, неотъемлемой частью которой является микронутриентная поддержка. Микронутриентную поддержку с использованием витаминно-минеральных комплексов необходимо применять всем супружеским парам с бесплодием после комплексного обследования по протоколу перед проведением ВРТ.
Применение ПП позволяет повысить частоту наступления беременности с 32,3 до 51,7% и показатель «take home baby» с 17,7 до 36,7%, что значительно улучшает эффективность ЭКО [6].
Вклад авторов
Т.Ю. Пестрикова – концепция и дизайн исследования, написание текста.
Е.А. Юрасова, И.В. Юрасов – поиск данных по вопросам прегравидарной подготовки в отечественной и зарубежной литературе.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Authors' contributions
T.Yu. Pestrikova – concept and design of the study, writing the text.
E.A. Yurasova, I.V. Yurasov – search for data on pregravid preparation in domestic and foreign literature.
Conflict of interest. The authors declare that they have no conflicts of interest.
Financing. The work was done without sponsorship.
Статья поступила в редакцию / The article received: 02.10.2021
Статья принята к печати / The article approved for publication: 29.10.2021
in auxiliary reproductive technologies (literature review)
typ50@rambler.ru
Abstract
Relevance. The inclusion, at least 3 months before pregnancy, of vitamin-mineral complexes containing folic acid, iodine and antioxidants as essential components, significantly reduces the risk of having children with congenital malformations. In addition, micronutrient support normalizes the menstrual cycle; reduces the level of prolactin, helps to restore the receptivity of the endometrium.
Aim. To raise the awareness of gynecologists, andrologists and other specialists about the medico-social importance of using micronutrient support at the stage of pregravid training before assisted reproductive technology programs.
Materials and methods. To write this review, a search was made for domestic and foreign publications in Russian and international search engines (PubMed, eLibrary, etc.) over the past 30 years. The review included articles from peer-reviewed literature.
Results. The review presents data on the advisability of using micronutrient support drugs to reduce the effects of oxidative stress and restore fertility in a married couple.
Conclusions. The importance of awareness of outpatient obstetricians-gynecologists in the need for pregravid preparation using the preparations of Synergin, Pregnaton, Differton for preparing married couples for procedures of assisted reproductive technologies is emphasized.
Key words: infertility, fertility, assisted reproductive technologies, micronutrient support, pregravid preparation, endometrial receptivity, antioxidants, oxidative stress.
For citation: Pestrikova T.Yu., Yurasova E.A., Yurasov I.V. Micronutrient support as a component of pre-preparatory training in auxiliary reproductive technologies (literature review). Clinical analysis in obstetrics, gynecology and reproductology. 2021; 3: 36–42. DOI: 10.47407/kragr2021.1.3.000023
По статистике, наше здоровье только на 8–10% зависит от состояния медицины и на 20% – от генетики, а на остальные 70% влияют образ жизни (50–55%) и окружающая среда (20%). Здоровый образ жизни включает в себя несколько компонентов: физическую активность, правильное сбалансированное питание, личную гигиену, отказ от вредных привычек и проживание в экологически чистой местности. Но если человек может изменить свой рацион, бросить курить, начать делать зарядку и ходить пешком, то изменить место проживания, уехать из городов в места с чистым воздухом и отсутствием промышленности – практически невыполнимая задача. Исследования отрицательного воздействия факторов нерационального образа жизни и воздействия окружающей среды привели к разработке теории оксидативного стресса [1].
Архиважным повреждающий эффект факторов внешней среды становится при бесплодии, поскольку окислительный стресс запускает определенный «метаболический каскад», т.е. совокупность взаимосвязанных патологических реакций, необратимо повреждающих клетку. Убедительно показано, что на фоне разворачивающегося окислительного стресса в механизмах гибели клеток при различных заболеваниях начинают играть дополнительную роль нарушения митохондрий («энергетических станций» клетки), избыточный поток ионов кальция внутрь клетки, а также недостаточность факторов роста клеток – особых пептидов с модулирующими свойствами. Все эти нарушения приводят к запуску генетически запрограммированной гибели клеток – апоптозу [2–5].
Бесплодие является одной из самых актуальных проблем современности. В течение последних 40 лет вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), в частности экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), помогают успешно преодолевать бесплодие. В настоящее время частота наступления беременности после ЭКО составляет около 40% [6–8].
В центре внимания обширных исследований на протяжении более 50 лет при бесплодии остается проблема подготовки эндометрия. Подтверждена целесообразность оценки рецептивности эндометрия (РЭ) на основании определения толщины, рисунка, эхогенности эндометрия и допплерометрических параметров кровотока матки. Известно, что максимальной восприимчивостью эндометрий обладает лишь на протяжении короткого периода времени («окна имплантации»), чаще через 6–10 дней после овуляции [9–10].
На основании вышеизложенного, актуальным является вопрос проведения прегравидарной подготовки (ПП), включающий подготовку не только эндометрия перед переносом эмбрионов с целью повышения РЭ, но и снижение отрицательного влияния окислительного стресса на организмы супружеской пары.
В настоящее время многие авторы пишут о необходимости персонифицированного подхода к назначению того или иного вида ПП в зависимости от имеющейся патологии [6].
ПП – комплекс профилактических мероприятий, направленных на минимизацию рисков при реализации репродуктивной функции конкретной супружеской пары. ПП необходима обоим будущим родителям, поскольку и мужчина, и женщина в равной мере обеспечивают эмбрион генетическим материалом и совместно несут ответственность за здоровье ребенка [11]. Главная задача ПП – корригировать имеющиеся нарушения здоровья родителей с тем, чтобы пара вступила в гестационный период в наилучшем состоянии здоровья и полной психологической готовности. Согласно бюллетеню Всемирной организации здравоохранения «Политика преконцепционной подготовки», прегравидарное консультирование необходимо проводить всем женщинам репродуктивного возраста на любом плановом и внеплановом визите к акушеру-гинекологу, если пациентка не использует надежную контрацепцию либо не против беременности (не будет ее прерывать) [11, 12]. Использование ПП позволяет снизить осложнения гестационного периода и родов, а также уровень материнской смертности и заболеваемости; уровень перинатальной смертности и заболеваемости, в том числе у недоношенных новорожденных [13–15].
ПП проводится в три основных этапа.
I этапом проводится периконцепционная оценка репродуктивного здоровья супружеской пары, включающая медико-генетическое консультирование, для исключения вероятности развития врожденных аномалий у плода. Клиническое обследование позволяет оценить соматический статус женщины и при необходимости провести его коррекцию. Обязательной составной частью является диагностика урогенитальных инфекций и их санация.
II этап включает применение как минимум за 3 мес до наступления беременности витаминно-минеральных комплексов, содержащих в качестве обязательных компонентов фолиевую кислоту, йод и антиоксиданты, что значительно снижает риск рождения детей с врожденными аномалиями развития. Кроме того, применение витаминно-минеральных комплексов в период зачатия снижает частоту раннего токсикоза и угрозу прерывания беременности в I триместре. Назначение витаминно-минеральных комплексов относится к рутинным профилактическим рекомендациям, включая все условно здоровые пары. В числе основных назначений – коррекция распространенных в популяции дефицитных состояний по микронутриентам (витамины и микроэлементы).
На III этапе проводится ранняя диагностика беременности, своевременное выявление факторов риска, а также профилактика осложнений гестационного периода [11–15].
Конечно, особое значение ПП приобретает у женщин со сниженной фертильностью – диагностированным бесплодием различного генеза, невынашиванием беременности, наличием эндокринной патологии. Главная идея ПП: подготовить супружескую пару к рождению здорового ребенка.
На сегодняшний день есть все основания считать окислительный стресс одним из наиболее значимых механизмов повреждения тканей.
Центральным звеном окислительного (оксидативного) стресса является так называемое перекисное окисление липидов (ПОЛ). Липиды представляют собой жировые компоненты всех клеточных мембран, они обеспечивают постоянство внутренней среды клетки, передачу клеточных сигналов, функционирование рецепторов и многие другие функции. Избыточные реакции ПОЛ в условиях патологии повреждают в первую очередь мембраны клеток и их внутриклеточных органелл (митохондрий, ядер, лизосом, эндоплазматической сети). С учетом значимости биологических мембран для жизнедеятельности любых клеточных структур становится понятным, почему окислительный стресс сопровождается катастрофическими последствиями для клетки, вплоть до ее гибели. Особенно это касается возбудимых клеток (нейронов, мышечных фибрилл скелетной мускулатуры и мышцы сердца), в осуществлении функций которых важным моментом является генерация потенциала действия – изменение заряда клеточной мембраны в ответ на определенные стимулы [16–19].
В рамках профилактики и лечения окислительного стресса предлагается использование комплексных препаратов, содержащих вещества с антиоксидантной активностью, т.е. связывающих свободные радикалы и предотвращающих реакции ПОЛ, нормализующих функции митохондрий и улучшающих энергетическое обеспечение клетки. Антиоксиданты могут помочь нивелировать негативное воздействие окружающей среды на организм как родителей, так и плода/новорожденного [20–22].
Препарат Синергин – антиоксидантный комплекс для мужчин и женщин – представляет собой уникальную комбинацию 6 мощных природных антиоксидантов. За счет синергичного действия липофильных и водорастворимых антиоксидантов, входящих в его состав, удается достичь положительного эффекта на работу иммунной, эндокринной, сосудистой и половой систем [23].
Действие компонентов препарата Синергин способствует устранению негативных последствий оксидативного стресса за счет комплексного воздействия входящих в его состав компонентов.
Витамин С – высокоэффективный антиоксидант. Обладает защитным действием от повреждения клеток свободными радикалами и активными формами кислорода. Прием витамина С мужчинами способствует защите сперматозоидов от повреждения во время роста и развития. Витамин С и рутин укрепляют стенки сосудов, улучшают микроциркуляцию, предупреждают появление сосудистых сеточек, отеков. При недостаточности аскорбиновой кислоты снижается иммунитет, увеличивается риск развития простудных заболеваний [20, 24, 25].
Витамин Е – липофильный антиоксидант, участвует в тканевом дыхании, улучшает функциональное состояние миокарда, предотвращает ломкость сосудов.
У женщин применяется для нормализации менструального цикла, полноценного процесса плацентации и, соответственно, способствует нормальному течению
беременности. У мужчин прием витамина Е улучшает качество спермы, активирует подвижность сперматозоидов. Включение в состав комплексной терапии витамина Е достоверно повышает частоту зачатия у бесплодных пар [26, 27].
Убихинон (коэнзим Q10) – уникальный липофильный антиоксидант, который требуется каждой живой клетке организма. Обычно антиоксиданты, защищая организм от свободных радикалов, необратимо окисляются. В отличие от них молекулы Q10 используются многократно. Кроме того, убихинон восстанавливает активность витамина Е. Также коэнзим Q10 способствует полноценной энергетической функции митохондрий и поэтому необходим сперматозоидам, чьи энергетические потребности особенно высоки. Коэнзим Q10 способствует увеличению общего количества сперматозоидов, их подвижности, уменьшению доли деформированных клеток. Убихинон входит в состав комплексной терапии при поликистозе яичников. Немаловажно, что коэнзим Q10 способствует замедлению процессов старения, эффективен при астеническом синдроме и синдроме хронической усталости [28, 29].
Ликопин – липофильный антиоксидант, улучшает качественные и количественные показатели спермы. Замедляет развитие доброкачественной гиперплазии простаты. У женщин прием ликопина в период подготовки к беременности снижает вероятность развития преэклампсии в дальнейшем.
Рутин – мощный природный антиоксидант, уменьшает повышенную проницаемость капилляров, укрепляет стенки сосудов. Обладает антиагрегантным действием, что способствует улучшению микроциркуляции во всех органах и тканях. Прием рутина снижает степень венозной недостаточности [28, 29].
Бета-каротин участвует в антиоксидантной защите организма и является предшественником витамина А. Бета-каротин способствует укреплению иммунитета, снижению риска инфекционных заболеваний, нивелированию повреждающего действия вредных факторов окружающей среды (электромагнитные излучения, химические загрязнения), а также повышает адаптационные возможности организма и устойчивость к стрессам. Необходим для роста и созревания клеток, нормального функционирования половых желез. У женщин бета-каротин целесообразно применять в комплексном лечении бесплодия и мастопатии. Кроме того, недостаток бета-каротина увеличивает риск прерывания беременности [30].
Экзогенные антиоксиданты, получаемые из пищи, включая витамин С, витамин Е и каротиноиды, играют важную роль в предотвращении и сокращении окислительного стресса [31, 32].
По инструкции препарат Синергин принимают по
2 капсулы (1 раз в сутки) на протяжении 1–3 мес. При необходимости курс приема повторяют [23].
Препарат Синергин способствует сохранению репродуктивного здоровья и продлевает период активной жизни [1].
Основными проблемами, которые могут помешать при наступлении беременности в программах ВРТ, являются:
• повышенный уровень пролактина; около 40% случаев ненаступления беременности связано с повышенным уровнем в женском организме гормона пролактина (гиперпролактинемией); пролактин участвует в регулировке менструального цикла;
• тонкий эндометрий, при котором оплодотворенная яйцеклетка не может прикрепиться к матке; оптимальная толщина эндометрия во время «окна имплантации» должна составлять 8–12 мм;
• низкая восприимчивость эндометрия или РЭ, повышение которой является ключом к успешной имплантации бластоцисты, увеличению частоты наступления беременности и снижению перинатальных осложнений;
• недостаток необходимых витаминов и минералов, которые влияют на процессы овуляции и зачатия, а во время стрессов, повышенных эмоциональных нагрузок расход некоторых витаминов и минералов возрастает в несколько раз [1].
Прегнотон – комплекс для подготовки к беременности женщин, испытывающих трудности с зачатием. Согласно данным ряда исследователей, витаминно-минеральный комплекс Прегнотон оказывает следующие эффекты:
• нормализует менструальный цикл;
• снижает уровень пролактина при умеренной гиперпролактинемии (при нормальном уровне пролактина не вызывает его снижения);
• улучшает состояние женской репродуктивной системы;
• улучшает результаты ЭКО, согласно данным клинического исследования [11, 33, 34].
Прегнотон включает весь спектр витаминов и минералов с доказанной эффективностью в качестве прегравидарной подготовки и повышения вероятности зачатия. В его состав входят L-аргинин, фолиевая кислота, витамины С, Е, В2, В6, магний, селен, цинк, йод, а также растительный компонент – экстракт витекса священного.
На роли некоторых компонентов препарата Прегнотон для прегравидарной подготовки необходимо остановиться отдельно. В частности, дефициту фолатов в настоящее время уделяется большое внимание. Сообщается о потенциальной роли дефицита фолатов в развитии преэклампсии, что на сегодняшний день объясняется их ролью в снижении уровня гомоцистеина в плазме крови, влиянием на стабильность клеточного генома и метилирование ДНК [35].
Фолиевая кислота (витамин В9) – важный компонент для формирования плаценты и в целом сосудистой сети фетоплацентарного комплекса. Она необходима для роста и деления клеток, снижает риск преждевременного прерывания беременности, кровотечений. Дефицит фолиевой кислоты при беременности существенно повышает риск развития у плода врожденных пороков, в частности дефектов нервной трубки, гидроцефалии, анэнцефалии, а также гипотрофии и недоношенности [36].
Витамин E – жирорастворимый витамин, обладает антиоксидантным действием – защищает клетки от повреждающего действия свободных радикалов. Улучшает насыщение тканей кислородом, необходим для метаболизма белков, жиров и углеводов. Недостаток витамина E приводит к мышечной слабости, повышенной чувствительности к боли, увеличивает угрозу самопроизвольного прерывания беременности. Считается, что у плода в условиях дефицита витамина E повышается риск гемолитической анемии и нарушений зрения [37].
Витамин C участвует в синтезе коллагена – основного соединительнотканного элемента костной ткани и стенок сосудов. Необходимый компонент углеводного обмена, метаболизма холестерина и многих других биохимических процессов и реакций. Укрепляет стенки капилляров. Оказывает противовоспалительное действие. Необходим для полноценного иммунитета. Предотвращает преждевременный разрыв плодных оболочек [37].
Витамин B6 (пиридоксин): участвует в синтезе аминокислот и белков, являющихся основой формирования клеток плода. Требуется для нормального развития мозга и функционирования нервной системы. Уменьшает раздражительность и агрессивность беременной женщины, в первом триместре беременности снижает частоту и интенсивность раннего токсикоза [38].
Витамин В2 (рибофлавин): участвует в формировании и развитии плаценты, необходим для образования эритроцитов, антител, регуляции процессов роста [38].
Магний: необходимый микроэлемент. Участвует в регуляции более 300 биохимических процессов организма, передаче электрических импульсов между клетками. Требуется для активации аминокислот и синтеза белка, усиливающихся в период беременности. Дефицит магния в период зачатия и на раннем сроке беременности может стать причиной выкидыша, замедления роста плода, а в дальнейшем повышает риск развития эклампсии [39].
Селен: микроэлемент, входящий в состав большинства ферментов и гормонов, способствует повышению фертильности. Препятствует интоксикации организма солями тяжелых металлов. Вследствие дефицита селена может быть нарушен гормональный баланс [21, 37, 40].
Цинк: микроэлемент, необходимый для синтеза белков, жиров, углеводов и нуклеиновых кислот. Важный компонент для формирования и нормального функционирования ДНК, деления клеток. Недостаток цинка может стать одной из причин преждевременной отслойки плаценты, увеличить вероятность врожденных пороков развития ребенка, спровоцировать осложнения в процессе родов [37].
Йод: входит в состав гормонов щитовидной железы. Недостаток йода приводит к снижению фертильности, эмоциональной заторможенности женщины, может быть причиной врожденных пороков развития плода.
Аминокислота L-аргинин: способствует расширению сосудов, улучшая кровообращение и насыщение тканей кислородом [37, 41].
Витекс священный, или Авраамово дерево (лат. Vitex agnus-castus), – кустарник семейства яснотковых. Экстракт витекса снижает выработку пролактина и стимулирует выработку прогестерона, устраняя дисбаланс и нормализуя их соотношение для физиологичного течения менструального цикла [42].
Прием Прегнотона следует начинать за 3 мес (по одному саше 1 раз в сутки) до предполагаемого зачатия. По рекомендации врача курс приема может быть продлен до наступления беременности [35].
Введение Прегнотона в протокол ВРТ позволило повысить частоту наступления беременности в 2 раза [34].
У 70% женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) диагностируют нарушение усвоения глюкозы и чувствительность к инсулину (метаболический синдром). Метаболический синдром связан с повышенной выработкой инсулина, что нарушает нормальный гормональный баланс. В результате возникают сбои в работе репродуктивной системы, снижается вероятность наступления беременности. Поэтому при метаболическом синдроме необходима поддержка и защита женской репродуктивной системы [8, 9, 43, 44].
В связи с этим, одним из методов коррекции углеводного обмена в соответствии с международными рекомендациями является применение метформина. Однако недавно было выяснено, что комбинация инозитолов (миоинозитол – МИ и Д-хироинозитол – ДХИ) по сравнению с метформином показала значительно лучшие результаты в отношении снижения массы тела, частоты овуляции и наступления беременности [45].
Биологической активностью инозитола обладают две формы – МИ и ДХИ. В плазме крови человека они содержатся в соотношении 40:1. МИ в организме превращается в ДХИ, который требуется для нормального усвоения глюкозы и в то же время улучшает состояние тканей яичников, способствует правильному формированию фолликулов и выходу яйцеклетки наружу. Однако при нарушенном инсулиновом обмене МИ не может превратиться в ДХИ, и в яичниках возникает дефицит этого вещества, что ведет к ненаступлению овуляции и появлению кист. Прием двух форм инозита в естественном соотношении для организма эффективно устраняет их дефицит и помогает восстановить овуляцию, регулярный цикл и уменьшить тяжесть метаболического синдрома [46–48].
Дифертон – негормональный комплекс с инозитолом. Содержит МИ и ДХИ в естественном соотношении 40:1. Дифертон предназначен для нормализации менструального цикла у пациенток с СПКЯ. Способствует коррекции метаболического синдрома. Помогает восстановить естественный гормональный баланс. Препарат применяется по 1 таблетке 2 раза в день во время еды. Продолжительность приема – 30 дней [49].
По данным ряда исследователей, использование инозитола приводит к восстановлению менструального цикла, нормализации метаболических процессов и снижению гиперандрогении [50–53].
Таким образом, представленные в данном обзоре результаты научных исследований, как отечественных, так и зарубежных, свидетельствуют о целесообразности назначения персонифицированной ПП, неотъемлемой частью которой является микронутриентная поддержка. Микронутриентную поддержку с использованием витаминно-минеральных комплексов необходимо применять всем супружеским парам с бесплодием после комплексного обследования по протоколу перед проведением ВРТ.
Применение ПП позволяет повысить частоту наступления беременности с 32,3 до 51,7% и показатель «take home baby» с 17,7 до 36,7%, что значительно улучшает эффективность ЭКО [6].
Вклад авторов
Т.Ю. Пестрикова – концепция и дизайн исследования, написание текста.
Е.А. Юрасова, И.В. Юрасов – поиск данных по вопросам прегравидарной подготовки в отечественной и зарубежной литературе.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Authors' contributions
T.Yu. Pestrikova – concept and design of the study, writing the text.
E.A. Yurasova, I.V. Yurasov – search for data on pregravid preparation in domestic and foreign literature.
Conflict of interest. The authors declare that they have no conflicts of interest.
Financing. The work was done without sponsorship.
Статья поступила в редакцию / The article received: 02.10.2021
Статья принята к печати / The article approved for publication: 29.10.2021
18 октября 2021
Количество просмотров: 2202