Клинический разбор в акушерстве, гинекологии и репродуктологии №04 2021

Diagnosis of fetal digestive tract malformations  

Aleksei N. Chukanov
a.chukanov@tut.by

Abstract
In most cases, the early diagnosis of fetal anomalies allows one to decide on the treatment strategy selection in a timely manner. Sonography is one of the methods for the digestive tract imaging, however, differential diagnosis with other pathological conditions involves the use of additional examination methods. When it is not possible to obtain the sonographic image of the fetal gallbladder, it is suggested to use the indicators of the ALP and GGTP activity in the amniotic fluid, which could indicate biliary atresia in case of the non-visualized gallbladder.
Key words: diagnostic ultrasound, laboratory diagnosis, fetal digestive tract malformations, fetal biliary atresia.
For citation: Chukanov A.N. Diagnosis of fetal digestive tract malformations. Clinical analysis in obstetrics, gynecology and reproductology. 2021; 4: 5–9. DOI: 10.47407/kragr2021.1.4.000024

Одной из наиболее частых патологий развития плода являются врожденные аномалии органов пищеварительной системы. Поскольку их диагностика представляет значительные трудности, в ряде случаев несовместимый с жизнью порок может оказаться нераспознанным или диагностированным в поздние сроки беременности, что может значительно снижать эффективность проводимого после рождения ребенка лечения. В литературных данных встречаются противоречивые сведения о возможностях различных методов лучевой и лабораторной диагностики в выявлении таких аномалий развития пищеварительной системы плода, как атрезия желчных протоков, агенезия, аплазия и гипоплазия желчного пузыря. Перечисленные дефекты при несвоевременном диагностировании способствуют глубокой инвалидизации новорожденных или их смерти. Процесс совершенствования дородовой диагностики упомянутых аномалий заключается в поиске новых патогномоничных критериев, модернизации общепринятых к разработке новых методов диагностики, базирующихся на оценке данных параметров. При этом наибольшие трудности диагностики возникают при выявлении атрезии желчных протоков, проявляющейся невозможностью получения изображения желчного пузыря плода. Отсутствие возможности визуализации желчного пузыря плода в ходе повторных исследований является сонографическим маркером как относительно легкого порока развития (изолированная агенезия желчного пузыря), так и тяжелых поражений, характеризующихся плохим прогнозом, таких как муковисцидоз, анеуплоидии (трисомия 18, трисомия 21, триплоидия и пр.), билиарная атрезия, вирусные инфекции (цитомегаловирус), множественные врожденные пороки развития (ВПР) – синдром Поттера и пр. [1–3].
Дифференциальная диагностика указанных патологических состояний требует применения дополнительных методов исследования, а именно биохимического анализа и магнитно-резонансной томографии (МРТ) плода.
Изолированная агенезия желчного пузыря является редким, практически бессимптомным анатомическим изменением [4, 5].
Дифференциально-диагностическими сонографическими признаками муковисцидоза, кроме отсутствия изображения желчного пузыря, будут также обнаружение патологически дилатированных участков кишечника, гиперэхогенного кишечника, мекониевого перитонита. В большинстве случаев беременные не попадают в группу риска. Диагностирование муковисцидоза у плода возможно в случае наличия семейного анамнеза. Атрезия желчевыводящих путей, или билиарная атрезия, представляет собой редкое прогрессирующее заболевание, сопровождающееся билиарной обструкцией и характеризующееся тяжелым прогнозом. Сонографические критерии при данном пороке очень схожи с агенезией желчного пузыря. Дифференциальная диагностика играет решающую роль, так как прогнозы указанных ВПР кардинально отличаются. Ведущее значение имеет оценка изменения концентрации пищеварительных ферментов в околоплодных водах, а также результаты МРТ брюшной полости плода для оценки состояния кишечника [6–10].
Атрезия желчевыводящих путей может быть изолированным пороком развития или являться частью синдромальных изменений (около 10% случаев), связанных с аномалиями: пороки группы мальротации, аномальное «зеркальное» положение внутренних органов, врожденные пороки сердца, синдром Ивемарка (Chardot, 2006).
Причины билиарной атрезии до конца не изучены. Исследователи выдвигают гипотезу сохранения фетальных желчных протоков, по которым желчь выделяется в паренхиму печени, что приводит к воспалительной реакции и последующему развитию фиброза (Tan и соавт., 1994). Рассматривается также вирусная этиология (Steele и соавт., 1995) [11, 12].
Согласно результатам немногочисленных исследований, при таких пороках развития плода, как муковисцидоз, билиарная атрезия, атрезия тонкого кишечника, а также при хромосомных аномалиях плода в амниотической жидкости отмечается изменение общей активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и активности гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП).
Эффективность коррекции билиарной атрезии у новорожденных зависит от ее характера, своевременности установления диагноза и, соответственно, последующего направления новорожденного в хирургический стационар. Оптимальный результат хирургической коррекции обеспечивается при раннем выявлении данного порока развития (до момента родов). Наиболее раннее обеспечение дренажа желчи позволит более эффективно затормозить процесс цирротической трансформации печени у ребенка. В такой ситуации является неоспоримым значение правильной диагностики атрезии желчных ходов именно в пренатальном периоде. Целью проведенного исследования явилось определение оптимальной тактики пренатальной дифференциальной диагностики в случаях невозможности получения сонографического изображения желчного пузыря плода.
Наряду с этим была поставлена задача подтверждения потенциальной пользы оценки уровня пищеварительных ферментов в амниотической жидкости. Предполагается разработка метода диагностики атретического поражения кишечной трубки плода и диагностики агенезии желчного пузыря, муковисцидоза и билиарной атрезии на основе лабораторного метода оценки околоплодных вод.

Материалы и методы
Осуществлялись клинико-лабораторные исследования путем использования патогенетически значимых тестов: определение общей активности ЩФ и активности ГГТП в околоплодных водах. Выполнялась статистическая обработка полученных данных. Нормальность распределения проверяли по результатам тестов Шапиро–Уилка и Колмогорова–Смирнова. Определяли долю (%), медиану (Me) и интерквартильный размах (Q25–Q75). Для сравнения независимых выборок с количественными показателями использовали непараметрический критерий Манна–Уитни. Качественные показатели в группах сравнивали по критериям χ2 с поправкой Йетса на непрерывность.  Проведен проспективный структурный анализ исходов беременности у 80 женщин с врожденными аномалиями развития плода (основная группа) и 80 женщин (контроль) с физиологически протекающей беременностью. Возраст пациенток основной и группы сравнения составил 30 (27–33) лет и 29 (26–33) лет соответственно без статистически значимых различий. Статистически значимых отличий по антропометрическим показателям (рост, масса тела до беременности, индекс массы тела) выявлено не было (р>0,05). У беременных основной группы выполнялся забор околоплодных вод посредством амниоцентеза. Исследовалась активность ферментов, отражающих функциональное состояние органов гепатобилиарной системы и кишечного тракта, – ЩФ и ГГТФ. У остальных пациенток воды забирались во время родоразрешения. По общепринятой методике амниоцентез выполнялся одноразовой иглой 20G трансабдоминально под контролем ультразвукового исследования (УЗИ) в месте, свободном от плаценты.Предотвращение контаминации материала материнскими клетками достигали исключением первой порции амниотической жидкости объемом 0,5 мл для выполнения клинико-лабораторного исследования. В целях биохимического анализа из общего количества забранной амниотической жидкости (в среднем – 5 мл) 1 мл околоплодных вод исследовали сразу, либо в течение ближайших 24 ч. Исследование околоплодных вод производилось на биохимическом анализаторе «KoneLab 30i» с использованием сертифицированных наборов реагентов.

Результаты исследования
Для дифференциации дилатированного участка кишки, находящегося на момент проведения исследования в проекции желчного пузыря, обязательным 
являлось проведение динамического УЗИ через 10–15 мин.
Через указанное время в случае визуализации дилатации кишки первоначальное изображение изменялось, а в случае визуализации истинного желчного пузыря оставалось стабильным (см. рисунок).  Таким образом, если желчный пузырь плода не может быть визуализирован при УЗИ, то следует заподозрить изолированную агенезию желчного пузыря, атрезию желчевыводящих путей, муковисцидоз и проводить дифференциальную диагностику по определенной схеме.

Лабораторный метод в дородовой  диагностике атретического поражения  желчных протоков и кишечной трубки

Результаты оценки общей активности ЩФ и активности ГГТП, полученные в процессе исследования беременных основной и контрольной групп, использовались для установления нормативных значений активности указанных ферментов в околоплодных водах и последующей клинико-лабораторной диагностики/дифференциации атретических поражений кишечной трубки плода и билиарной атрезии. Уровень активности ферментов (общей ЩФ и ГГТП) в амниотической жидкости представлен в табл. 1.
Как следует из данных табл. 1, повышение общей активности ЩФ и ГГТП констатировано при атрезии тонкого и толстого кишечника в амниотической жидкости пациенток подгруппы 1 (с установленными визуализирующими методами атрезиями различных участков пищеварительного тракта или подозрениями на данную аномалию, подтвержденную постнатально).
Вероятно, изменениями активности пищеварительных ферментов наряду с концентрацией желчных солей в содержимом кишечной трубки можно объяснить отличия от нормы в случае атретических поражений Т1- и Т2-сигналов от кишечника, которые фиксируются при проведении МРТ брюшной полости плода.
Исключение влияния на ферментативную активность амниотической жидкости ферментов крови беременной производилось сравнением общей активности ЩФ и активности ГГТП в сыворотке крови женщин с ВПР плода у пациенток основной группы и группы сравнения (табл. 2). Из данных табл. 2 следует, что показатели общей активности ЩФ и активности ГГТП в сыворотке крови женщин с ВПР плода и женщин группы контроля не имели статистически значимых различий (р>0,05).Результаты исследований позволили установить нормативные процентильные значения концентрации ферментов (общей ЩФ и ГГТП) в амниотической жидкости у беременных женщин в Республике Беларусь. Пищеварительные ферменты плода начинают определяться в амниотической жидкости беременных с 12–13-й недели гестации, когда исчезает анальная мембрана. Однако диагностическое значение эти тесты приобретают с 16-й недели беременности, когда становится возможным проведение амниоцентеза для верификации диагноза ВПР пищеварительной системы плода. В группе сравнения забор околоплодных вод осуществлялся в сроках беременности 16–18 нед при проведении амниоцентеза, и рассчитывались относящиеся к этому сроку нормативные процентильные значения общей активности ЩФ и активности ГГТП в амниотической жидкости.т С учетом того, что уровень общей активности ЩФ в околоплодных водах в 16–18 нед беременности близок к 0 (см. табл. 1), а при наличии билиарной атрезии предполагается уменьшение активности ферментов в околоплодной жидкости, предпочтительнее использовать для диагностики данной патологии тест определения активности ГГТП.
Успешность коррекции атрезии желчевыводящих путей у новорожденных зависит от своевременности установления диагноза и, как следствие, – своевременности последующего направления новорожденного в хирургический стационар. При билиарной атрезии, сонографические критерии которой очень схожи с таковыми при агенезии желчного пузыря, дифференциальная диагностика патологических состояний имеет решающую роль, так как прогнозы при указанных ВПР кардинально отличаются. Ведущую роль в их дифференциации может играть оценка изменения активности исследованных пищеварительных ферментов в околоплодных водах, основанная на сравнении полученных данных с установленными в ходе исследования нормативными значениями. Нормативные процентильные значения общей активности ЩФ и активности ГГТП в амниотической жидкости, рассчитанные для срока беременности 16– 18 нед, составили для ЩФ – 0 (0–0,6) U/1, для ГГТП – 13,8 (9,0–34,0) U/1. Отсюда следует, что предпочтительнее использовать для диагностики данной патологии оценку уровня активности ГГТП, поскольку общая активность ЩФ в околоплодных водах в 16–18 нед беременности близка к нулю.
У пациенток с атрезиями различных участков пищеварительного тракта (атрезия тонкого/толстого кишечника) в амниотической жидкости выявлено повышение уровня активности ЩФ и ГГТП. Предложенный клинико-лабораторный метод диагностики ВПР пищеварительной системы плода, основанный на определении активности фетальных пищеварительных ферментов в амниотической жидкости, официально разрешен к использованию врачами-специалистами в практической деятельности (инструкция по применению №115-1118, утвержденная Министерством здравоохранения Республики Беларусь 30.11.2018). 

Заключение
При отсутствии изображения желчного пузыря при УЗИ необходимо проведение серии повторных наблюдений: первое динамическое контрольное исследование проводят через 20–40 мин, а при его отрицательном результате – повторные обследования осуществляют через 1 сут и через 5–7 сут. При неудачных попытках визуализации желчного пузыря производится последующее МРТ плода с целью возможности идентификации внепеченочных желчных протоков, амниоцентеза для кариотипирования и анализа уровня пищеварительных ферментов.Если результаты МРТ и биохимического исследования околоплодных вод соответствуют норме, то прогноз расценивается как вероятно благоприятный и  УЗ-контроль наличия желчного пузыря можно выполнять один раз в месяц. При консультировании такой семьи родителям необходимо сообщить, что невозможность получения изображения желчного пузыря может быть связана с анатомическими особенностями, но может указывать на тяжелый порок развития, поэтому инвазивные процедуры, такие как амниоцентез, являются оправданными для их случая. Изменение активности пищеварительных ферментов в амниотической жидкости является дополнительным тестом, который с большой вероятностью может указывать на диагноз атрезии желчных протоков при невизуализируемом желчном пузыре. При билиарной атрезии у плода снижается, по сравнению с нормативными процентильными значениями для обследуемой популяции беременных женщин, уровень активности пищеварительных ферментов ГГТП и кишечная ЩФ в амниотической жидкости.

Чуканов Алексей Николаевич – канд. мед. наук, доцент каф. ультразвуковой диагностики, ректор ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования». E-mail: a.chukanov@tut.by
Aleksei N. Chukanov – Сand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Belarusian medical academy of postgraduate education. E-mail: a.chukanov@tut.by

Статья поступила в редакцию / The article received: 12.11.2021
Статья принята к печати / The article approved for publication: 16.12.2021

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declares that there is not conflict of interests.