Клинический разбор в акушерстве, гинекологии и репродуктологии №04 2021

Empiric hormonal therapy for idiopathic male infertility

Lev E. Belyi
lbely@yandex.ru

Abstract
Currently, 15% of couples face the problem of infertility. In half of the cases, the so-called male factor is detected, usually combined with abnormal parameters of the ejaculate. Unfortunately, very often the cause of male infertility remains unknown, and the inability to eliminate the causal factor of male infertility is associated with the inevitability of using assisted reproductive technologies (ART) as an alternative solution to the problem of infertility. However, the concept of perception of male infertility as an incurable problem solved exclusively with the help of ART is controversial. Men with idiopathic infertility may be offered empirical medical treatment. Today there are two main directions of empirical treatment: the use of antioxidants and the use of hormonal agents. This review examines the current possibilities of empirical hormone therapy, discusses its various options: the use of gonadotropins, selective estrogen receptor modulators, aromatase inhibitors.
Key words: male infertility, spermogram, male factor, gonadotropins, androgens, aromatase inhibitors, clomiphene citrate.
For citation: Belyi L.E. Empiric hormonal therapy for idiopathic male infertility. Clinical analysis in obstetrics, gynecology and reproductology. 2021; 4: 13–18. DOI: 10.47407/kragr2021.1.4.000026

Под бесплодием понимается отсутствие в течение 
1 года и более беременности у женщины в сексуально активной паре, не использующей противозачаточные средства (Всемирная организация здравоохранения) [1]. Известно, что в настоящее время с проблемой бесплодия сталкиваются 15% пар [2]. У половины бесплодных пар обнаруживается так называемый мужской фактор, обычно сочетающийся с аномальными параметрами эякулята [1].
Нужно признать, что, несмотря на существенный научно-технический прогресс в области репродуктологии, в 25% случаев причина мужского бесплодия остается неизвестной [3]. Понимание этиологии мужского бесплодия в каждом конкретном случае позволяет выстраивать различные терапевтические стратегии. Подобная практика с успехом используется, например, при гипогонадотропном гипогонадизме, инфекции добавочных мужских половых желез, нарушениях эякуляции [4, 5].
В повседневной клинической практике достаточно часто невозможность установить, а значит, и нивелировать причинный фактор мужского бесплодия ассоци-ируется с неизбежностью использования вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), как безальтернативного варианта решения проблемы бесплодного брака [6]. 
Кроме того, в последние годы замечена тенденция замены экстракорпорального оплодотворения интрацитоплазматической инъекцией сперматозоидов (ICSI – Intra Cytoplasmic Sperm Injection) [7]. Сегодня не прекращается научная дискуссия о потенциальных рисках возникновения врожденных пороков развития, эпигенетических нарушений, хромосомных аномалий, онкопатологии в результате применения ВРТ [8]. Очевидно, что обсуждаемые риски могут быть обусловлены отсутствием естественной селекции мужских гамет при рутинном применении ICSI, поэтому концепция восприятия мужского бесплодия как неизлечимой проблемы, решаемой исключительно с помощью ВРТ, является спорной [6]. 
Если речь заходит об идиопатическом мужском бесплодии, то лечение может носить исключительно эмпирический характер. По мнению [2], мужчинам с идиопатическим бесплодием должен быть предоставлен выбор между ВРТ и эмпирическим медикаментозным лечением. В зависимости от механизма действия эмпирическая терапия может быть разделена на два направления: применение антиоксидантов и использование гормональных средств [3]. Помимо обозначенных направлений медикаментозного лечения, эксперты Европейской ассоциации урологов к эмпирическому лечению относят и поведенческую терапию, включающую снижение массы тела, физическую активность, отказ от курения и злоупотребления алкоголем [9].
Касаясь антиоксидантной терапии, можно сказать, что антиоксиданты относительно безопасны, недороги и широко доступны [10]. Однако проблема заключается в недостаточности полученных научных данных для создания индивидуальных протоколов антиоксидантной терапии, основанных на индивидуальных особенностях окислительно-восстановительного потенциала семенной жидкости мужчин с бесплодием [11]. Именно поэтому применение антиоксидантов и эмпирическая гормонотерапия часто являются не взаимоисключающими, а, наоборот, взаимодополняющими терапевтическими стратегиями при идиопатическом мужском бесплодии.
Гормональная регуляция сперматогенеза достаточно хорошо изучена. Мужские гонады выполняют две основные функции: выработку тестостерона и сперматогенез. Обе функции регулируются путем передачи сигналов гипоталамо-гипофизарно-гонадной осью (ГГГ-ось). Началом цепи последовательных событий является пульсирующая секреция и поступление гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) из гипоталамуса через портальную систему в гипофиз, где стимуляция приводит к высвобождению гонадотропинов.  Лютеинизирующий гормон (ЛГ), синтезируемый гипофизом, стимулирует синтез тестостерона клетками Лейдига в яичках и продукцию инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1, англ. insulin-like growth factor 1), который играет важную роль в активации рецепторов ЛГ в клетках Лейдига, стероидогенезе и созревании сперматозоидов [12, 13]. 
Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), вырабатываемый гипофизом, стимулирует в яичках клетки Сертоли, обеспечивая поддержание дифференцировки и созревания сперматогоний [14].
Для адекватного сперматогенеза обязательными условиями являются высокий уровень интратестикулярного тестостерона (в 50–100 раз выше, чем в сыворотке крови) в ответ на ЛГ и стимуляция фолликулостимулирующим гормоном клеток Сертоли [15–17].
ГГГ-ось функционирует по принципу отрицательной обратной связи. Эндогенный тестостерон, синтезированный в яичках, подавляет высвобождение ГнРГ и ЛГ в гипоталамусе и гипофизе, что, соответственно, в итоге приводит к снижению выработки тестостерона [18]. Кроме этого, тестостерон опосредованно регулирует секрецию гонадотропинов с помощью эстрогенов, синтезированных путем периферической конверсии тестостерона с помощью ароматазы. Эстрогены в большей степени оказывают влияние на секрецию ЛГ, нежели чем на ФСГ [19]. Дополнительное ингибирующее воздействие на секрецию ФСГ по принципу отрицательной обратной связи реализуется с помощью ингибина В, секретируемого клетками Сертоли. 
Таким образом, ГГГ-ось представляет собой динамическую, но жестко регулируемую многоуровневую гормональную систему, контролирующую сперматогенез.Как правило, целью эмпирической гормонотерапии при идиопатическом мужском бесплодии является модуляция ГГГ-оси, позволяющая в ряде случаев рассчитывать на увеличение уровня интратестикулярного тестостерона и улучшение сперматогенеза. В качестве гормональных агентов для эмпирического применения при идиопатическом мужском бесплодии рассматриваются гонадотропины, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM), ингибиторы ароматазы (ИА) и андрогены.
Гонадотропины – сегодня это единственный класс лекарств, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) для лечения мужского бесплодия, обусловленного гипогонадотропным гипогонадизмом [2]. Полученные из мочи очищенные экстракты хорионического гонадотропина человеческого (ХГЧ), ФСГ, человеческого менопаузального гонадотропина (ЧМГ), наряду с рекомбинантными формами ФСГ и ЛГ, доступны для лечения идиопатического бесплодия [20, 21]. Эксперты Европейской ассоциации урологов рекомендуют при гипогонадотропном гипогонадизме для стимуляции сперматогенеза применять комбинацию ХГЧ и рекомбинантного ФСГ или импульсную терапию ГнРГ [9].
ХГЧ присуща, схожая c ЛГ, биологическая активность. На фоне применения ХГЧ возможно достижение интратестикулярной концентрации тестостерона, превосходящей в 100 раз концентрацию этого гормона в периферической крови. ФСГ стимулирует сперматогенез как вне зависимости от тестостерона, так и с помощью механизмов, отчасти пересекающихся с эффектами тестостерона. Нужно отметить, что ФСГ в основном действует на начальных этапах, тогда как тестостерон оказывает стимулирующее влияние на заключительных этапах сперматогенеза. Именно ФСГ ответственен за окончательное определение количества клеток Сертоли, пролиферацию сперматогоний, образование сперматид и обеспечение зародышевых клеток необходимыми питательными веществами [21, 22].
К сожалению, нужно признать, что достигнутые результаты использования ХГЧ при гипогонадотропном гипогонадизме не применимы к популяции мужчин с идиопатическим бесплодием. Результаты некоторых из рандомизированных контролируемых исследований,  в которых оценивалось использование ЧМГ или ФСГ   в сочетании с ХГЧ для лечения нормогонадотропной олигоастенотератозооспермии показали неэффективность данной терапии [23, 24]. В то же время в исследовании [25] продемонстрировано, что при идиопатической олигоастенозооспермии высокие дозы ФСГ приводят к существенному увеличению концентрации сперматозоидов, некоторому улучшению их подвижности при отсутствии положительных изменений морфологии. В Кокрановском обзоре, рассматривающем применение гонадотропинов при идиопатическом мужском бесплодии, были проанализированы результаты шести рандомизированных исследований с 456 участниками [26]. Коэффициент живорождения составлял 27% против 0%, а уровень спонтанных беременностей – 16% против 7% по сравнению с группой, не получавших терапии. Однако при использовании ICSI внутриматочной инсеминации не наблюдалось значительных различий между группами. Авторы признают, что малое количество исследований и низкое их качество не дают возможности сделать окончательные выводы. Сегодня в литературе можно найти свидетельства того, что лечение с применением ФСГ улучшает показатели спермограммы у мужчин с идиопатической олигозооспермией и нормальным уровнем ФСГ [21]. Есть сообщения, что введение ФСГ может уменьшать степень фрагментации ДНК сперматозоидов [27]. Результаты исследования [28] показали, что предшествующее TESA назначение гонадотропинов повышает успешность данной манипуляции и положительно влияет не только на сперматогенез, но и на частоту наступления беременности. Положительные результаты в ответ на лечение наблюдались у тех мужчин, у которых имели место гистологические доказательства гипосперматогенеза. По мнению [29], у мужчин с первичной сперматогенной недостаточностью и нормальным уровнем ФСГ можно обсуждать назначение эмпирической терапии гонадотропинами, но это лечение из-за отсутствия доказательных исследований следует считать не более чем экспериментальным. Однако чуть позднее, в метаанализе, опубликованном в 2015 г. [30] и включающем 15 исследований (более 1200 участников), продемонстрировано увеличение числа спонтанных беременностей и беременностей при использовании ВРТ после лечения с применением ФСГ.  Неоднородность результатов лечения идиопатического мужского бесплодия требует поиска прогностических маркеров эффективности лечения. По мнению [6], ни исходный уровень ФСГ, ни базовое количество сперматозоидов не являются показателями, позволяющими провести отбор пациентов, лечение гонадотропинами которых может увенчаться успехом. Рядом авторов предложен так называемый фармакогенетический подход [6, 31, 32], основанный на полиморфизме генов рецепторов ФСГ. Возможно, проведение исследований в данном направлении позволит сформировать стратегию, которая могла бы позволить идентифицировать мужчин с идиопатическим бесплодием, у которых лечение гонадотропинами оказало бы терапевтический эффект. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM). Основными представителями этой группы являются кломифена цитрат, тамоксифен, торемифен. Механизм действия SERM обусловлен специфическим связыванием с эстрогеновыми рецепторами на уровне гипоталамуса и гипофиза, что обеспечивает блокаду отрицательной обратной связи  ГГГ-оси. В итоге усиливается секреция ЛГ и ФСГ из передней доли гипофиза, что увеличивает продукцию тестостерона яичками, и стимулирует сперматогенез [29]. M. Chehab и соавт. (2015 г.) придерживаются мнения, что сам по себе механизм действия кломифена предопределяет невысокую его эффективность у мужчин с повышенным уровнем ФСГ, а также в тех случаях, когда на фоне применения кломифена цитрата отсутствует «всплеск» активности ФСГ [33].
Кокрановский обзор, опубликованный в конце прошлого столетия, продемонстрировал, что и кломифена цитрат, и тамоксифен оказывают положительное влияние на гормональный статус (повышение уровня тестостерона в сыворотке крови), однако доказательств положительного влияния на исходы беременности недостаточно [34].
В многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, выполненное в 1992 г., были включены 190 мужчин, которым в связи с идиопатическим бесплодием был назначен либо кломифена цитрат, либо плацебо на протяжении 6 мес. Частота наступления беременности через 8 мес составила 11,7% и 8,1% в группах плацебо и кломифена соответственно. Примечательно, что никаких различий между двумя группами в показателях спермограммы установлено не было [35]. В то же время в исследованиях [36, 37] наряду с повышением уровня гонадотропинов в сыворотке крови на фоне применения кломифена цитрата было отмечено улучшение показателей спермограммы. Тем не менее недавний метаанализ 11 рандомизированных контролируемых исследований показал, что терапия SERM была связана со статистически значимым увеличением частоты наступления беременности, увеличением концентрации и подвижности сперматозоидов. Помимо этого, было установлено, что применение кломифена (50 мг/сут) или тамоксифена (20–
30 мг/сут) на протяжении 3–6 мес оказывает статистически значимое положительное влияние на частоту наступления беременности [38].
В недавнем исследовании [39] авторы предположили, что у мужчин с идиопатическим бесплодием и гипогонадизмом (уровень тестостерона ≤264 нг/дл) на фоне применения кломифена цитрата уровень общего тестостерона в сыворотке крови и показатели спермограммы будут меняться в лучшую сторону в большей степени, нежели, чем у мужчин с нормальным уровнем тестостерона. Кломифена цитрат назначался в суточной дозе 50 мг на протяжении 3 мес. Курс лечения привел к значительному увеличению уровня общего тестостерона (p<0,001) и концентрации сперматозоидов (p=0,03). Никаких значительных изменений подвижности или морфологии сперматозоидов после применения кломифена цитрата отмечено не было. В группе мужчин с базовым уровнем тестостерона ≤ 264 нг/дл уровень тестостерона и концентрация сперматозоидов выросли в 2,3–2,6 раза, в то время как при значениях тестостерона >264 нг/дл исследуемые показатели выросли лишь в 1,45–2,5 раза (p<0,01).
Существует еще один нюанс применения кломифена цитрата при мужском бесплодии, о котором необходимо упомянуть. Несмотря на то что основная цель лечения – улучшить параметры спермы и уровень тестостерона, существуют немногочисленные сообщения о парадоксальном снижении показателей спермограммы. T. Gundewar и соавт. [40] проведен поиск в базах данных PubMed, Embase, Cochrane Library и Scopus и системный обзор оригинальных исследований, сообщающих о неблагоприятных эффектах терапии кломифена цитратом. В этот обзор вошли 384 мужчины из 11 различных исследований. Среди них у 19%, 21%, 17%, получавших кломифен, установлено снижение общего количества, концентрации и подвижности сперматозоидов соответственно. Авторы указывают на необходимость дополнительных исследований, касающихся этого аспекта терапии кломифена цитратом. Таким образом, проведенные исследования демонстрируют неоднозначные результаты. Это позволяет предположить, что применение кломифена цитрата может быть целесообразным при определенных клинических сценариях. Очевидно, что необходимы дальнейшие исследования для уточнения показаний к применению SERM при мужском бесплодии [41].
Ингибиторы ароматазы. Лекарственные средства этой группы представляют собой соединения, блокирующие фермент ароматазу, тем самым останавливая конверсию тестостерона в эстрадиол.
Известно, что сочетание высокого уровня эстрогенов с низким уровнем тестостерона нарушает сперматогенез [42]. Кроме того, повышенный уровень эстрогенов приведет к подавлению отрицательной обратной связи в ГГГ-оси, а значит и к снижению ЛГ, необходимого для стимуляции продукции тестостерона, а также снижению ФСГ, участвующего в сперматогенезе [19].
Сегодня накоплен определенный опыт применения ИА при идиопатическом мужском бесплодии [43–45]. Данный вариант терапии уменьшает негативное влияние избыточного уровня эстрогенов на сперматогенез и, соответственно, противодействует подавлению механизма отрицательной обратной связи в ГГГ-оси. Ранее при мужском бесплодии использовались стероидные ИА (тестолактон, форместан и экземестан), которые с течением времени были вытеснены нестероидными ингибиторами (летрозол, анастрозол). Если первые обладают способностью необратимого связывания с активным центром ароматазы и полной инактивации данного фермента, то вторые являются конкурентными обратимыми ингибиторами [46]. Очевидно, что ИА могут усиливать синтез эндогенного тестостерона и его уровень в сыворотке крови у мужчин [44].
Однако терапия ИА показана далеко не всем мужчинам с идиопатическим бесплодием. Применение данной группы лекарственных средств рекомендовано с соотношением уровня тестостерона к уровню эстрадиола менее 10 (T/E2<10) [44]. У здоровых фертильных мужчин среднее отношение T (нг/дл-1) / E2(пг/мл-1) составляет 14,5±1,2, тогда как у мужчин с необструктивной азооспермией T/E2 составляет 6,9±0,6 [Pavlovich], а у мужчин с синдромом Клайнфельтера T/E2–4,4±0,5 [45].
В исследовании [47] у 27 мужчин с идиопатическим бесплодием и отношением T/E2<10 на фоне применения летрозола произошло не только увеличение уровня тестостерона и снижение уровня эстрадиола в сыворотке крови, но и улучшение всех ключевых показателей спермограммы. У 20% мужчин с олигоспермией у партнерш наступила спонтанная беременность, а у 24% мужчин с азооспермией в эякуляте были обнаружены сперматозоиды. J. Raman и соавт. (2002 г.) проведено сравнительное исследование эффективности тестолактона и анастрозола у субфертильных мужчин с аномальным соотношением тестостерона и эстрадиола. Авторы пришли к заключению, что как стероидные ИА, так и нестероидные ИА приводят не только к нормализации соотношения уровней тестостерона и эстрадиола в сыворотке крови, но и к улучшению параметров спермограммы. Результаты исследования позволяют считать, что анастрозол, по-видимому, не менее эффективен, чем тестолактон у обозначенной категории мужчин, за исключением подгруппы с синдромом Клайнфельтера, у которых эффективность лечения тестолактоном оказалась выше [45]. 
Коррелирует ли изменение соотношения тестостерона и эстрадиола на фоне применения ИА со степенью улучшения сперматогенеза? O. Shoshany и соавт. (2017 г.) попытались найти ответ на этот вопрос. Все вошедшие в исследование 86 бесплодных мужчин с аномальным отношением T/E2 получали 1 мг анастрозола в сутки. 
В целом у 95,3% пациентов после курса лечения наблюдалось закономерное повышение уровня тестостерона и снижение уровня эстрадиола в сыворотке крови. У 18 из 21 мужчины с олигозооспермией произошло увеличение общего количества и подвижности сперматозоидов, причем степень увеличения общего количества сперматозоидов коррелировала с изменением отношения T/E2. Однако у мужчин с азооспермией, криптозооспермией, несмотря на улучшение эндокринных показателей, никаких положительных изменений в спермограмме не наблюдалось [48]. 
Нужно признать, что проведенные исследования влияния ИА на мужскую фертильность малочисленны, содержат малое количество участников, не являются рандомизированными и плацебо-контролируемыми.  В большинстве исследований изучено влияние ИА на фертильность у мужчин, отобранных на основании наличия аномального отношения T/E2. Именно поэтому ИА в лечении идиопатического мужского бесплодия имеют ограниченное применение.
Андрогены. Сегодня общеизвестно, что андрогены необходимы для обеспечения нормального сперматогенеза. Тестостерон работает в синергии с ФСГ, а в некоторых случаях интратестикулярный тестостерон может компенсировать недостаточность ФСГ [49]. Кроме того, добавочные мужские половые железы (придатки яичек, семенные пузырьки, предстательная железа), участвующие в образовании компонентов эякулята, являются органами-мишенями для андрогенов [50, 51].
Однако экзогенный тестостерон подавляет ГГГ-ось и тем самым приводит к снижению уровня интратестикулярного тестостерона, а также угнетению сперматогенеза [de Souza]. На восстановление сперматогенеза, остановленного на фоне экзогенного поступления тестостерона, может потребоваться до 2 лет [2]. Так называемая теория рикошета, предполагающая, что внезапная отмена андрогенов, подавляющих секрецию гонадотропинов и сперматогенез, приведет к временному повышению уровня ФСГ и стимуляции сперматогенеза, оказалась несостоятельной [52]. Именно поэтому сегодня эксперты Европейской ассоциации урологов не рекомендуют использовать тестостерон при лечении мужского бесплодия [9].
Выводы
1. Эмпирическая гормонотерапия является активно развивающимся направлением медикаментозного лечения идиопатического мужского бесплодия, однако предикторы эффективности того или иного варианта эмпирического гормонального лечения, к сожалению, на сегодняшний день не определены.
2. В настоящее время в качестве эмпирического гормонального лечения используются гонадотропины, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, ингибиторы ароматазы. Однако из-за отсутствия рандомизированных плацебо-контролируемых исследований не сформулированы критерии выбора и показания к назначению того или иного варианта лечения, отсутствуют четкие данные о предпочтительной продолжительности лечения, используемых дозировках. Недостаточно данных для построения индивидуальных терапевтических протоколов.
3. Частным случаем прогресса в эмпирической гормонотерапии идиопатического мужского бесплодия является формирование фармакогенетического подхода к назначению гонадотропинов, основанного на полиморфизме генов рецепторов ФСГ. Возможно, подобного рода исследования в будущем позволят оптимизировать все варианты эмпирической гормонотерапии мужского бесплодия, повысить ее эффективность.
4. Экзогенный тестостерон приводит к снижению уровня интратестикулярного тестостерона и угнетает сперматогенез, что делает невозможным использование андрогенов в качестве средств эмпирической терапии мужского бесплодия.

Белый Лев Евгеньевич – д-р мед. наук, проф. каф. госпитальной хирургии, анестезиологии, реаниматологии, урологии, травматологии, ортопедии, ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет». E-mail: lbely@yandex.ru
Lev E. Belyi – D. Sci. (Med.), Prof., Ulyanovsk State University. E-mail: lbely@yandex.ru

Статья поступила в редакцию / The article received: 26.11.2021
Статья принята к печати / The article approved for publication: 16.12.2021

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declares that there is not conflict of interests.