Клинический разбор в акушерстве, гинекологии и репродуктологии №01 2022

Herpetic etiology of congenital malformations of the face

Abstract
Relevance. The manifestations of congenital herpesvirus infection can be both localized and generalized. Localized manifestations include malformations of the face with lesions of the skin, mucous membranes of the mouth, eyes.
Aim. To study clinical cases of congenital facial pathology in patients with the manifestation of herpesvirus at the beginning of the first trimester.
Results. Case 1. At screening ultrasound of the fetus at 31–32 weeks of gestation, a small defect of the upper lip on the right was visualized. 
3D scanning confirmed the presence of a “niche” defect on the side of the upper lip and a groove above the lip. Case 2. Screening ultrasound in the gestational age of 33–34 weeks in the area of the fetus's mouth revealed a volumetric lesion measuring 25×27×30 mm, with a volume of 4 ml. A comparative analysis of the course of pregnancy and clinical and laboratory monitoring of these cases of pregnant women to identify common signs showed that in both cases in the early stages of pregnancy, pregnant women had manifestations of a viral infection: one had acute respiratory viral infections in the early stages and a turn of herpesvirus infection of type I, the second – genital herpes. The second criterion uniting these two cases was the timing of the diagnosis of pathology. Both patients underwent an ultrasound scan at screening times: 11–14, 20–24 and 30–34 weeks. And none of them had this pathology until 29 weeks, i.e. in the I and II trimester.
Conclusions. These observations dictate the need to consider that pregnant women with a complicated course of early pregnancy are not only at risk of miscarriage and intrauterine infection, but also the formation of tumors or defects in integumentary tissues. Therefore, the presented data suggest that patients with clinical manifestations of herpesvirus infection or laboratory confirmation of bend should be sent for additional ultrasound examination in the III trimester (after 30 weeks) to search for congenital pathology of facial structures, even in cases when during screening II trimester in terms of 19–20 weeks, no signs of fetal facial pathology were found. The manifestation in the third trimester, which is the same for all cases of the dermoid of the face and/or isolated defects of only the soft tissues of the upper lip in the fetus, reliably demonstrates that such tumors are not cases of missing a defect by doctors of ultrasound diagnostics and can be considered intrauterine pathology with delayed manifestation.
Key words: herpes, congenital pathology, pregnancy.
For citation: Kokhno N.I. Herpetic etiology of congenital malformations of the face. Clinical analysis in obstetrics, gynecology and reproductology. 2022; 1–2: 5–10. DOI: 10.47407/kragr2022.2.1-2.000028

Актуальность
В последние десятилетия частота неонатального герпеса составляет 1 новорожденный на 2,5–15 тыс. родов. В разных странах и на разных континентах эта частота значительно варьирует. Например, в Англии частота врожденной ВПГ-инфекции – 1 случай на 40 тыс. родов, тяжелые проявления инфекции – 1 случай на 
200 тыс. живорожденных. В США частота развития неонатального герпеса колеблется от 1:2500 до 1:10 000 живорожденных. Смертность от неонатального герпеса может достигать 50–70%. Только 15% детей в дальнейшем не имеют патологии, однако 15–35% требуют постоянного наблюдения невропатолога [1].
Проявления врожденной герпес-вирусной инфекции (ГВИ) могут быть как локализованными, так и генерализованными. К локализованным проявлениям относят пороки лица с поражением кожи, слизистых оболочек полости рта, глаз. Цель – изучить клинические случаи врожденной патологии лица у пациенток с манифестацией герпес-вируса в начале I триместра. Клинические случаи Наблюдение 1. При скрининговом ультразвуковом исследовании (УЗИ) плода 31–32-й недели гестации

визуализировался небольшой дефект верхней губы справа (рис. 1). 3D-сканирование подтвердило наличие дефекта в виде «ниши» со стороны верхней губы и борозды над губой (рис. 2). Проводили расширенное УЗИ тканей верхней челюсти и неба – никаких дефектов не обнаружено (рис. 3). Ранее при скрининговых УЗИ, в том числе в 21–22 нед, не выявлено никаких пороков лицевого черепа как при 2D, так и 3D-визуализации. При рождении состояние ребенка удовлетворительное, он не испытывал дыхательной недостаточности.  В раннем неонатальном периоде выполнена пластическая операция. Оперативное ушивание дефекта было успешным. В неонатальном периоде состояние ребенка удовлетворительное, физический и неврологический статус ребенка соответствовал возрасту. Дальнейшее психомоторное развитие ребенка соответствовало возрастным параметрам. Наблюдение 2. При скрининговом УЗИ в сроке беременности 33–34 нед в области рта плода было выявлено объемное образование размерами 25×27×30 мм, объемом 4 мл (рис. 3–5). Опухолевидное образование имело толстые стенки, во внутреннем содержимом – густую, несмещаемую при тракциях ультразвукового датчика и движениях плода взвесь. Опухоль имела ножку, длинный тяж, исходивший из верхней челюсти под левым носовым ходом. Ранее, при скрининговом исследовании в 20–21 нед, данного образования не было (рис. 6). Губы, нижняя челюсть, язык, нос, веки, глазницы, глаза плода имели типичное строение и структуру. Однако на эхограммах ножка опухоли имитировала дефект верхней губы. Для исключения или подтверждения дефекта губы проведено МРТ-исследование. Однако активные движения плода создавали артефакты, что не позволило специалистам провести дифференциальную диагностику с эпигнатусом, а также исключить расщелину верхней губы и деформацию альвеолярных отростков. Но подтверждено отсутствие нарушений формирования головного мозга и внутренних органов плода. Ребенок родился без расщелины губы. 
При рождении у ребенка не наблюдалось нарушений дыхания, однако естественное кормление новорожденного было невозможно, поэтому было принято решение о срочном оперативном вмешательстве. Компьютерная томография с контрастированием подтвердила наличие образования альвеолярного отростка верхней челюсти. Оперативно удалена опухоль альвеолярного отростка верхней челюсти слева. В дальнейшем ребенок развивается в соответствии с возрастом. Проведенный сравнительный анализ течения беременности и клинико-лабораторного мониторинга беременных этих случаев для выявления общих признаков показал, что в обоих наблюдениях в ранних сроках беременности у беременных были проявления вирусной инфекции: у одной – острая респираторная вирусная инфекция в раннем сроке и вираж ГВИ 1-го типа, у второй – генитальный герпес. Вторым объединяющим эти два случая критерием оказались сроки диагностики патологии. Обеим пациенткам были проведены УЗИ в скрининговые сроки: 11–14, 20–24 и 30–34 нед. И ни у одной 
не выявлена эта патология до 29 нед, т.е. в I и II триместре.

Обсуждение
На сегодняшний день мировое медицинское научное сообщество определило взаимосвязь внутриутробного инфицирования герпес-вирусами и осложнений беременности (ранних репродуктивных потерь, самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов, антенатальной гибели), патологии новорожденных (внутриутробной гипотрофии, 
развития различных пороков развития мочевыделительной системы, органов брюшной полости, сердца, поражения центральной нервной системы, а также поражения органов зрения и слухового анализатора) [2].
Герпес-вирусы проникают к плоду либо при восходящем инфицировании при локализации герпетических высыпаний на шейке матки, либо гематогенным путем, минуя плацентарный барьер. Считается, что инфицированию способствует транзиторная гестационная иммуносупрессия.
Для герпес-вирусов характерны следующие этапы: абсорбция вируса благодаря специфическим рецепторам на клетках хозяина, в последующем происходит пенетрация в клетку эпителия посредством «раздевания» и разрушения вириона для проникновения ДНК вируса в ядро клетки, где происходят транскрипция и репликация ДНК, затем – синтез и сборка вирусных частиц в ядре клетки. После всего этого вирусные частицы освобождаются и начинают циркулировать в организме [2].
Общеизвестно, что герпес-вирус персистирует в нервных ганглиях, однако при рецидиве он «возвращается» в первичные ворота, т.е. в покровные ткани. Повреждение герпес-вирусом кожи и ее производных у эмбриона, возможно, обусловливает развитие врожденных дефектов и опухолей эктодермального происхождения [3].
Тератомы – врожденные опухоли, состоящие из производных трех эмбриональных листков – экто-, эндо- и мезодермы. Опухоли, развившиеся только из эктодермы, носят название дермоидов. Макроскопически эти опухоли имеют разные размеры, гладкую или бугристую поверхность. Гистологически опухоль неоднородна, представлена беловато-серыми тяжами, с одиночной или множественными кистами. Содержимое кист повторяет секрет производных дермы: серозная прозрачная или мутная желтоватая жидкость, или слизь, или жироподобное содержимое, являющееся либо закладкой подкожно-жировой клетчатки, либо секретом потовых или сальных желез около волосяных фолликулов. В содержимом кист или в стенках такой опухоли могут содержаться фрагменты хряща, костной, зубной ткани, а также волосы. Нередко встречаются структуры периферических нервов, апокринные железы. Патогенез образования дермоида лица подразумевает патологическое перемещение клеток эктодермы внутрь целома эмбриона, в ткани мезодермы и эндодермы. Проникновению клеток эктодермы внутрь целома зародыша способствует наличие первичных щелей в области головного конца эмбриона. Лицо эмбриона имеет множество первичных щелей, которые закрываются на самых ранних сроках гестации (рис. 7–10). У эмбриона в 5,5 нед гестации при копчико-теменном размере 9 мм в центральной части будущего лица имеется углубление значительных размеров между носовыми 
и верхнечелюстными отростками и нижней челюстью. Постепенно за счет роста этих отростков формируются носовая и ротовая полости, однако у эмбриона 6 нед гестации с копчико-теменным размером 12 мм сохраняются первичные щели между ноздрями и ртом в виде двух продольных отверстий. В дальнейшем в 7 нед гестации (копчико-теменной размер – 19 мм) эти щели должны закрыться, а в 7,5 нед гестации (копчико-теменной размер – 28 мм) ткань носогубного треугольника должна окончательно сформироваться. В процессе внутриутробного развития клетки эктодермы начинают делиться и формируют внутри плода объемное образование, гистологическое строение которого полностью или частично повторяет структурные компоненты покровных тканей плода. Преимущественная локализация таких образований – в полости носа, на границе хрящевой и костной части носа, в области глазниц, переносицы, а также в области верхней челюсти в проекции первичных щелей между носовой и ротовой полостью (рис. 11). Логичное объяснение манифестации опухолей только в III триместре связано со знанием внутриутробного развития производных эктодермы. В покровных тканях плода только после 28-й недели гестации начинается формирование производных дермы: волосяных фолликулов, потовых и сальных желез кожи, пушковых волос. Закладка жировых клеток подкожно-жировой клетчатки туловища и конечностей начинается после 32-й недели гестации, но в области щек и ягодиц – раньше, в конце II триместра.  В соответствии с этим процессом отшнуровавшиеся в первичную борозду клетки эктодермы начинают свой прогрессивный рост не ранее конца II триместра. Демонстрируемое на рис. 6, 11 и 12 отсутствие дефекта верхней губы и опухоли у плодов во II триместре, а затем наличие расщелины и объемного образования на рис. 1–5 доказывает, что данные опухоли можно диагностировать только в III триместре. Похожие результаты были получены при ретроспективном анализе 4 случаев пренатальной диагностики дермоидов лица [4].
Предшествующие исследования автора данной публикации показали, что в 4 наблюдениях пренатальной диагностики дермоидов лица во всех случаях у пациенток в I триместре была диагностирована герпетическая инфекция [4].
Первичное повреждение покровных тканей эмбриона, плода может остановиться на стадии пенетрации в эпителий за счет иммунной системы матери. Возможно, этим обусловлена не 100% частота развития нейропатологии при инфицировании беременной герпетической инфекцией или вираже герпес-вируса во время беременности. Собственные исследования не выявили 100% корреляции между уровнем иммуноглобулинов G и М к вирусу герпеса 1 и 2-го типа у беременных и патологией плода и новорожденного, ассоциированной с ГВИ. Однако даже незначительного повреждения в ранних сроках, видимо, достаточно для развития врожденного порока лица.
Противоположный процесс, т.е. недостаточное развитие кожных покровов и производных эктодермы в области дефекта, способствует визуализации дефектов мягких тканей верхней губы и над нею в области носогубного треугольника. В I и II триместре покровные ткани очень тонкие и незначительные дефекты формирования кожи и ее производных не фиксируются при ультразвуковом сканировании на современных аппаратах, даже экспертного уровня. А вот когда подкожно-жировая клетчатка, волосяные, потовые и сальные железы начинают свое развитие и приобретают объем, участки с дефектом закладки производных кожи, которые не смогут утолщаться, будут визуализироваться при УЗИ. Эти наблюдения диктуют необходимость считать, что беременные с осложненным течением ранних сроков беременности находятся не только в группе риска по невынашиванию и внутриутробному инфицированию, но и формированию опухолей или дефектов покровных тканей.

Выводы
Таким образом, представленные данные позволяют утверждать, что пациентки с клиническими проявлениями ГВИ или лабораторным подтверждением виража должны быть направлены на дополнительное УЗИ в III триместре (после 30 нед) для поиска врожденной патологии лицевых структур, даже в тех случаях, когда при проведении скрининга II триместра в сроки 19–20 нед не было обнаружено никаких признаков патологии лица плода.
Единая для всех случаев дермоида лица и/или изолированных дефектов только мягких тканей верхней губы у плода манифестация в III триместре достоверно демонстрирует, что подобные опухоли не являются случаями пропуска порока врачами ультразвуковой диагностики и могут считаться внутриутробной патологией с отсроченной манифестацией.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declares that there is not conflict of interests.