Клинический разбор в акушерстве, гинекологии и репродуктологии №01 2022

Male hormonal contraception. The current state of the problem 

Lev E. Belyi

Abstract
Despite the continuous improvement of female hormonal contraception, 40% of pregnancies in the world are unplanned. The survey results show that every year more and more men are ready to participate in family planning, but the options for male contraception are still reduced to the use of condoms and vasectomy, which does not always provide a reversible contraceptive effect. There is a global need for new means of male contraception. The emergence of safe, affordable male hormonal contraceptives with high reliability and reversibility of action will allow couples to plan pregnancy effectively. Significant progress has been made in the development of male hormonal contraception, but before the final product enters the pharmaceutical market, it is necessary to obtain evidence of its long-term safety. This review examines the physiological basis of male hormonal contraception, the history of research on the effectiveness and safety of its various variants, describes the problems that need to be solved at the current stage of the development of male hormonal contraceptives.
Key words: male contraception, spermogram, oligozoospermia, azoospermia, spermatogenesis, sex hormones, testosterone, androgens, progestins.
For citation: Belyi L.E. Male hormonal contraception. The current state of the problem. Clinical analysis in obstetrics, gynecology and reproductology. 2022; 1–2: 39–46. DOI: 10.47407/kragr2022.2.1-2.000034

Введение
Незапланированная беременность остается глобальной проблемой общественного здравоохранения. 
По данным J. Bearak и соавт. [1], 44% беременностей во всем мире являются незапланированными, а более 
1/2 из них заканчиваются абортом. Нужно признать, что за последние несколько десятилетий произошел серьезный прогресс в разработке и совершенствовании контрацептивов для женщин: комбинированные оральные контрацептивы (КОК), пластыри, инъекционные препараты, внутриматочные спирали и имплантаты [2]. Однако исследование Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), результаты которого опубликованы в 2020 г., продемонстрировало, что среди женщин, столкнувшихся с незапланированной беременностью, 2/3 либо не прибегали к контрацепции вообще, либо не использовали надежный метод [3]. 
В парах, где женщина по той или иной причине прекращает использование противозачаточных средств (проблемы со здоровьем, побочные эффекты), альтернативных вариантов контрацепции немного. Получается, что планирование семьи и профилактика нежелательной беременности по-прежнему остаются исключительно женскими обязанностями. В то же время большое число мужчин приветствовали бы возможность прибегнуть к методам мужской контрацепции, желая активно участвовать в совместном процессе планирования семьи. Данное обстоятельство диктует необходимость создания новых и современных методов мужской контрацепции. Идеальный метод мужской контрацепции должен быть безопасным, эффективным и обязательно обратимым [4]. Сегодня из методов мужской контрацепции по-прежнему можно назвать презерватив, применение которого часто неэффективно, и вазэктомию, весомым недостатком которой является ее необратимость [5]. В настоящее время прослеживается растущий интерес к обратимым методам мужской гормональной контрацепции (ГК) среди различных расовых и религиозных сообществ и этнических групп [6]. Доступность мужских гормональных контрацептивов дала бы мужчинам возможность контролировать свою фертильность и разделять ответственность за планирование семьи [7]. Новые мужские противозачаточные средства станут необходимой альтернативой парам, в которых женщина не может использовать женские противозачаточные средства из-за медицинских противопоказаний или побочных эффектов [8].

Механизмы мужской ГК
Механизм действия мужских гормональных контрацептивов отчасти схож с механизмом действия КОК у женщин. КОК подавляют выработку гонадотропинов гипофизом, тормозят фолликулогенез и подавляют овуляцию. Мужская ГК обрывает физиологическую петлю обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (ГГГ-оси), что ведет к подавлению сперматогенеза. Напомним, что правильно функционирующая ГГГ-ось берет свое начало в гипоталамусе, секретирующем гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ). ГнРГ из гипоталамуса через портальную систему поступает в гипофиз, тем самым стимулируя продукцию и высвобождение гонадотропинов.
Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), вырабатываемый гипофизом, стимулирует в яичках клетки Сертоли, обеспечивая поддержание дифференцировки и созревания сперматогоний [9]. Лютеинизирующий гормон (ЛГ) стимулирует выработку тестостерона клетками Лейдига в яичках. Для поддержания нормального сперматогенеза требуется высокая концентрация тестостерона в паренхиме яичка (примерно в 100 раз выше, чем в крови). В свою очередь, тестостерон, циркулирующий в крови, подавляет секрецию ГнРГ и гонадотропинов, тем самым замыкая петлю обратной связи [8].
Экзогенный тестостерон, введенный в организм мужчины совместно с прогестинами или без них, вызывает стойкую отрицательную обратную связь в ГГГ-оси: происходит подавление высвобождения ГнРГ гипоталамусом, гонадотропинов гипофизом, что ведет не только к подавлению синтеза эндогенного тестостерона, но и угнетению сперматогенеза [6]. Экзогенный тестостерон связывается с рецепторами андрогенов в головном мозге и периферических тканях, обеспечивая реализацию необходимых андрогенных эффектов. Несмотря на схожие механизмы ГК у мужчин и женщин, принципиальное отличие при их использовании все же существует. У женщин цель ГК – подавить овуляцию, и если тому или иному контрацептиву это удается, то его можно считать эффективным. У мужчин эффективность ГК будет зависеть от степени подавления сперматогенеза [10, 11]. Важно, что для эффективной контрацепции достижения азооспермии не требуется, это продемонстрировали результаты ранних исследований, о которых речь пойдет ниже. Более того, добиться азооспермии у всех без исключения мужчин, применяющих гормональные контрацептивы, не удастся.
О снижении концентрации сперматозоидов на фоне введения экзогенного тестостерона известно достаточно давно [12]. В 1970-х годах начались активные попытки использования данного побочного эффекта с целью создания гормонального средства обратимой мужской контрацепции. Небольшому числу добровольцев на протяжении нескольких месяцев вводили тестостерона энантат (ТЭ). Концентрация сперматозоидов у большинства мужчин снижалась до низкого уровня, у некоторых имела место азооспермия [13, 14].
При исследовании контрацептивной эффективности экзогенных андрогенов существует важный нюанс. Как указывалось выше, ФСГ в основном действует на начальных этапах сперматогенеза. Подавление высвобождения гонадотропинов приводит к уменьшению количества сперматогоний типа B [15], однако процесс образования круглых сперматид и их трансформация в удлиненные не затрагивается. Получается, что для снижения концентрации сперматозоидов в эякуляте требуется несколько недель, пока сперматогонии, прошедшие дифференцировку в сперматогонии типа B, завершат свой процесс созревания [16].
Именно поэтому пары, включенные в исследования эффективности мужских противозачаточных средств, изначально вступают в «фазу подавления», во время которой они должны использовать альтернативные противозачаточные средства одновременно с исследуемым мужским контрацептивом до достижения заданного порога концентрации сперматозоидов в эякуляте (обычно <1 млн/мл). Далее пара вступает в «фазу эффективности», в рамках которой контрацепция осуществляется исключительно с помощью исследуемого средства с параллельной оценкой концентрации сперматозоидов в эякуляте. У 1–2% мужчин во время фазы эффективности обнаруживается кратковременное повышение концентрации сперматозоидов, выходящее за рамки контрацептивной эффективности – так называемый сперматогенный отскок. После отскока концентрация сперматозоидов вновь снижается, достигая параметров эффективности. Механизм отскока неизвестен. Ранее данный феномен связывали с несоблюдением режима дозирования экзогенных андрогенов, но позднее при использовании андрогенов длительного действия оказалось, что феномен сперматогенного отскока также имеет место [8].

Тестостерона энантат
Важными вехами в изучении эффективности мужских гормональных контрацептивов стали два международных исследования ВОЗ, выполненные в конце ХХ в.
В первом исследовании 271 мужчине еженедельно осуществлялось внутримышечное введение 200 мг ТЭ. Условием для вхождения в фазу эффективности было достижение азооспермии, которая наблюдалась у 70% мужчин. Длительное использование ТЭ в обозначенной дозе привело лишь к наступлению одной-единственной беременности на 1486 человеко-месяцев тестирования. У всех мужчин возобновился сперматогенез после завершения испытания [17].
Во втором исследовании у 399 мужчин использовалась та же схема применения ТЭ, но условием для вхождения в фазу эффективности стала не только азооспермия, но и олигозооспермия тяжелой степени  (≤3 млн/мл в эякуляте). В парах, в которых у мужчин имела место азооспермия, беременностей не наступило в течение 230 человеко-лет. В парах, в которых у мужчин наблюдалась тяжелая олигозооспермия, в течение 49,5 человеко-года наступило 4 беременности. Как и в первом исследовании ВОЗ, у всех мужчин-участников восстановился нормальный сперматогенез после прекращения использования ТЭ [10].
Результаты исследований ВОЗ позволили установить необходимый уровень снижения концентрации сперматозоидов, обеспечивающий контрацептивный эффект, сопоставимый с применением женских гормональных контрацептивов. Если концентрация сперматозоидов находится в пределах не более 1 млн/мл, то вероятность наступления беременности составляет 0,6%. В то же время если концентрация сперматозоидов находится на уровне 1–3 млн/мл, тогда частота неудач при использовании мужской ГК будет составлять 1,4% [10, 11].
По мнению E. Nieschlag (2007 г.), для обеспечения эффективной контрацепции необходимо достичь тяжелой олигозооспермии с концентрацией сперматозоидов в эякуляте менее 1 млн/мл. В этом случае частота неудач при использовании мужских гормональных контрацептивов в качестве единственного метода контрацепции будет составлять 1% в год [18], что сопоставимо с показателями противозачаточной эффективности, достигнутой с помощью женских гормональных контрацептивов [19].
Несмотря на полученные новые научные данные, исследования ВОЗ не позволили использовать ТЭ в качестве средства мужской ГК. И этому есть объяснение [6]. Во-первых, инъекции выполнялись еженедельно и некоторые испытуемые отмечали боль в месте инъекции, что, несомненно, окажет негативное влияние на режим введения препарата в долгосрочной перспективе. Во-вторых, используемые дозы тестостерона, 200 мг внутримышечно еженедельно, в два раза выше тех доз, которые необходимы для поддержания тестостерона на физиологическом уровне, что чревато развитием побочных эффектов. В-третьих, для достижения низкой концентрации сперматозоидов, достаточной для контрацепции, в среднем требовалось 4 мес и в обоих исследованиях не у всех субъектов была достигнута олигозооспермия или азооспермия.
Тестостерона ундеканоат
Поиск легкого графика дозирования со снижением частоты инъекций до ежемесячных вместо еженедельных стал поводом для исследования тестостерона ундеканоата (ТУ). В 2003 г. опубликованы результаты II фазы многоцентрового исследования противозачаточной эффективности инъекционного ТУ у здоровых китайских мужчин [20]. ТУ применяли у 308 мужчин в шести клинических центрах Китая. Двенадцатимесячный период лечения включал 6-месячную фазу подавления, затем 6-месячную фазу эффективности и 12-месячный период восстановления. Во время фазы подавления первоначально вводилась нагрузочная доза 1000 мг ТУ, а затем 500 мг ТУ ежемесячно до тех пор, пока не была достигнута азооспермия или тяжелая олигозооспермия (максимум 6 инъекций). В фазе эффективности 500 мг ТУ вводили ежемесячно в течение 6 мес. Из 308 мужчин  9 не достигли азооспермии или тяжелой олигозооспермии (<3 млн/мл), а 296 мужчин вступили в фазу эффективности. От мужчин, достигших азооспермии или тяжелой олигозооспермии, беременностей не наступило. Повторное появление сперматозоидов произошло у шести мужчин во время фазы эффективности, и наступила одна беременность, которая была связана с отскоком сперматозоидов. Таким образом, общая частота неудач составила 5,2%, а общая эффективность – 94,8%. Сперматогенез у всех испытуемых нормализовался в течение восстановительного периода. Средняя концентрация тестостерона в сыворотке увеличилась на 131%, а средние концентрации ЛГ и ФСГ в сыворотке в период лечения снизились на 72 и 70% соответственно. Средний уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке снизился на 14%, а среднее значение гематокрита выросло на 6% по сравнению с исходным уровнем. Серьезных нежелательных явлений и существенных изменений химического состава сыворотки в ходе исследования не наблюдалось. В другом многоцентровом клиническом исследовании эффективности контрацепции [21] III фазы приняли участие 1045 здоровых китайских мужчин, способных к деторождению. Инъекции 500 мг ТУ выполнялись ежемесячно на протяжении 30 мес. Критерием перехода из фазы подавления в фазу эффективности было достижение тяжелой олигозооспермии (≤1 млн/мл). 43 участника (4,8%) не достигли азооспермии или тяжелой олигозооспермии в течение 6-месячной фазы подавления. Из 855 участников, вошедших в фазу эффективности, 733 завершили 24-месячную фазу эффективности. Сообщалось о 9 беременностях при 1554,1 человеко-года воздействия в течение 24-месячной фазы эффективности при кумулятивной частоте неэффективности контрацепции 1,1 на 100 мужчин. Частота неудач составила 6,1% (4,8% связано с неадекватным подавлением и 1,3% – с отскоком сперматозоидов после подавления). О серьезных нежелательных явлениях не сообщалось. Сперматогенез вернулся к нормальному референтному диапазону фертильности у всех участников за исключением двоих. По мнению J. Trussell [5], у пар, завершивших фазу эффективности в данном исследовании, контрацептивная защита была превосходной. Нельзя не упомянуть о попытках совместного использования тестостерона с антагонистами ГнРГ, обладающих способностью подавлять синтез гонадотропинов. Оказалось, что дополнительное введение антагонистов ГнРГ не усиливает степень и скорость подавления сперматогенеза на фоне применения экзогенного тестостерона [22, 23].

Тестостерон + прогестины
Несмотря на более легкий график дозирования при применении ТУ, андрогенные побочные эффекты сохранялись [8]. Кроме этого, очевидно, что необходим поиск агентов, позволяющих сократить фазу подавления и упростить достижение тяжелой олигозооспермии [6]. Поэтому начались попытки совместного применения экзогенных андрогенов и прогестинов. Известно, что тестостерон сам по себе не так эффективен, как тестостерон в сочетании с прогестином, в отношении скорости и продолжительности подавления сперматогенеза. Совместно используемые андроген и прогестин обладают синергическим и аддитивным действием на ось гипоталамус-гипофиз, что приводит к более быстрому и глубокому подавлению выработки гонадотропинов и сперматогенеза [7]. Важно, что добавление прогестина к андрогену не только способствует подавлению сперматогенеза у большинства мужчин, но и обеспечивает физиологическое дозирование андрогена, снижая потенциальные неблагоприятные андрогенные эффекты [8]. Однако вместе с плюсами этой комбинации присоединяются и минусы. Фармакокинетические и фармакодинамические эффекты прогестина могут не совпадать с таковыми андрогенов. Кроме того, прогестины могут иметь свои собственные дополнительные побочные эффекты [7].
Ранние исследования, выполненные в конце ХХ и начале XXI в., касались совместного использования различных прогестагенных препаратов, включая левоноргестрел [24–26], этоногестрел [27, 28], дезогестрел [29], норэтистрона энантат (НЭ) [30, 31] и ацетат медроксипрогестерона [32] в сочетании с тестостероном.
L. Turner и соавт. (2003 г.) провели исследование,  в рамках которого с целью контрацепции 55 здоровым мужчинам назначались тестостерон (четыре имплантата по 200 мг каждые 4 или 6 мес) и 300 мг депо медроксипрогестерона ацетата внутримышечно каждые 
3 мес. Беременность не наступала в течение 426 человеко-месяцев (35,5 человеко-лет; 95% доверительный интервал частоты неудачных попыток контрацепции). 94% мужчин вступили в фазу эффективности через  3 мес, и только 2 из 55 (3,6%) мужчин не достигли должно олигозооспермии. Продолжительность фазы эффективности составила 12 мес. Восстановление было полным (медиана достижения концентрации сперматозоидов 20 млн/мл составляла 5 мес) у всех мужчин, кроме одного со случайным заболеванием яичек. Авторы отмечают, что первое исследование эффективности мужской контрацепции с использованием прототипа комбинации депо андроген/прогестин продемонстрировало высокую эффективность контрацепции с удовлетворительной краткосрочной безопасностью и восстановлением сперматогенеза [32].
В многоцентровом исследовании с участием 354 мужчин [28] изучалась комбинация внутримышечно вводимого ТУ (750 мг каждые 10 или 12 нед или 1000 мг каждые 12 нед) с подкожными имплантатами этоногестрела. Продолжительность лечения составляла 42 или 44 нед, а последующее наблюдение – не менее 24 нед. Тяжелая олигозооспермия (≤1 млн/мл) была достигнута у 94% мужчин. Медиана времени восстановления до достижения концентрации сперматозоидов выше 
20 млн/мл составила 15 нед. В начале XXI в. опубликованы результаты исследования, в котором 14 здоровых мужчин получали инъекции 1000 мг TУ в сочетании с инъекциями 200 мг НЭ каждые 6 нед в течение 24 нед. У одного мужчины достигнута олигозооспермия, а у остальных 13 – азооспермия. Выраженное подавление сперматогенеза сопровождалось отсутствием серьезных побочных эффектов на фоне терапии [33]. В другом исследовании [31], увеличив интервал между инъекциями 1000 мг ТУ в сочетании с 200 мг НЭ до 8 нед, отметили, что азооспермия наблюдается у 9 из 10 мужчин, а тяжелая олигозооспермия (≤1 млн/мл) сохранялась у всех мужчин на протяжении 48 нед. В группе мужчин, получавших обозначенное сочетание андрогена с прогестином с интервалом между инъекциями, увеличенным до 
12 нед, азооспермия наблюдалась лишь в 37,5% случаев. Описанные выше исследования, посвященные совместному применению ТУ и НЭ, и их результаты заинтересовали ВОЗ и экспертов Программы исследований и разработок в области контрацепции (Contraceptive Research and Development – CONRAD). Как ТУ, так и НЭ растворяются в касторовом масле, а значит, могут быть включены в состав одного препарата, осуществляя введение которого каждые 8 нед, можно рассчитывать на эффективную контрацепцию. Участники большого многонационального исследования [34] получали инъекции TУ 1000 мг в сочетании с НЭ 200 мг каждые 
2 мес на этапах подавления и эффективности. В течение 24 нед у 274 из 320 первоначальных участников концентрация сперматозоидов была снижена необходимого уровня (≤ 1 млн/мл). В течение 56-недельной фазы эффективности у партнерш четверых из 266 участников-мужчин наступила беременность. Из побочных эффектов наблюдались акне, повышение либидо, боль в месте инъекции, миалгия и изменения настроения. Лишь 6% мужчин прекратили применение из-за побочных эффектов. Однако отмеченные изменения настроения, агрессивность и депрессия у некоторых участников, обнаруженные не во всех клинических центрах, стали причиной того, что внешний комитет по оценке безопасности рекомендовал прекратить дальнейшие инъекции до запланированного окончания исследования.
Возможная связь гормональных мужских контрацептивов с любыми расстройствами настроения и депрессией, несомненно, требует проведения новых исследований. Кроме того, не решена проблема поиска баланса между адекватной концентрацией андрогена и прогестина в мужском гормональном контрацептивном средстве [35].
На сегодняшний день перспективным направлением является исследование сочетанного применения тестостерона и несторона. Несторон – это производный 
19-норпрогестерона прогестин, принципиально отличающийся от других потенциальной возможностью отсутствия побочных эффектов. Все дело в том, что несторон является «чистым» прогестином и в отличие от других синтетических представителей группы помимо активации рецепторов прогестерона не обладает ни андрогенной, ни антиандрогенной, ни глюкокортикоидной активностью [36]. Одновременное нанесение на кожу гелей несторона и тестостерона приводит к глубокому подавлению синтеза гонадотропинов [37]. 
В исследовании N. Ilani и соавт. [38] при изучении возможности сочетанного применения гелей тестостерона и несторона (тестостерон 100 мг в день и несторонон 
8 мг в день) для подавления сперматогенеза было установлено, что подобная комбинация позволяет снизить концентрацию сперматозоидов до 1 млн/мл или ниже у 88,5% мужчин с минимальными побочными эффектами. В настоящее время проводится многонациональное исследование, в котором принимают участие 
400 пар из семи стран. После достижения концентрации сперматозоидов ≤1 млн/мл на фоне ежедневного нанесения мужчиной на кожу геля (тестостерон и несторон) пара вступает в фазу эффективности продолжительностью 12 мес. Результаты ожидаются в 2022–2023 гг.

7α-метил-19-нортестостерон
В центре внимания разработчиков средств мужской ГК находятся новые молекулы андрогенов, эффективность которых несравнимо выше, чем эффективность тестостерона, а спектр потенциальных побочных эффектов и их выраженность, наоборот, скромнее. Принципиальной особенностью 7α-метил-19-нортестостерона (МЕНТ) является его устойчивость к 5α-восстановлению до дигидротестостерона, что, несомненно, связано с меньшим стимулирующим действием на предстательную железу (ПЖ) [6].
В исследовании N. Kumar и соавт. [39] была изучена биоактивность тестостерона и МЕНТ на кастрированных крысах. Способность МЕНТ увеличивать массу вентральной части ПЖ и семенных пузырьков кастрированных крыс была в четыре раза выше, чем у тестостерона, в то время как его влияние на массу бульбокавернозной мышцы и мышц, поднимающих задний проход, оказалось в 10 раз сильнее, чем влияние тестостерона. Кроме этого, оказалось, что МЕНТ в 12 раз превосходит тестостерон по способности подавлять уровень гонадотропинов в сыворотке крови. Важный нюанс, который был установлен исследователями: та доза тестостерона, которая поддерживает уровень гонадотропинов на низком уровне в сыворотке, стимулирует мышечную ткань, увеличивает массу ПЖ и семенных пузырьков у кастрированных крыс. Доза МЕНТ, достаточная для поддержания мышечной ткани и низкого уровня гонадотропинов, не оказывала стимулирующего влияния на ПЖ и семенные пузырьки. При применении ингибиторов 5α-редуктазы не было выявлено их влияния на активность МЕНТ ни в одной из тканей. Схожие выводы были сделаны в экспериментальном исследовании [40], проведенном на нечеловекообразных приматах Macaca fascicularis. МЕНТ оказался в 10 раз более эффективен, чем тестостерон, в достижении необходимого уровня подавления активности гонадотропинов и лишь в два раза более эффективным в отношении стимуляции роста ПЖ.
Первоначальные исследования с участием людей продемонстрировали обнадеживающие результаты.  S. von Eckardstein и соавт. (2003 г.) использовали систему, состоящую из этиленвинилацетатных имплантатов, содержащих ацетат MEНT, вводимых подкожно, и пришли к заключению, что подобный способ использования МЕНТ может ингибировать сперматогенез в течение длительного периода, а значит – найти применение в качестве мужского контрацептива [41]. Однако, как показало другое исследование [42], применение подобных имплантатов не позволяет рассчитывать на долгосрочный эффект. При изучении влияния имплантатов МЕНТ в сочетании с этоногестрелом на сперматогенез было установлено, что концентрация сперматозоидов быстро снизилась до уровня менее 1 млн/мл через 12 нед у 8 из 10 пациентов, но этот многообещающий результат не был устойчивым из-за снижения высвобождения МЕНТ из имплантатов. Полученные данные являются не поводом для разочарования в МЕНТ, а поводом для совершенствования систем доставки лекарств.

Диметандролона ундеканоат
В 2002 г. в девяти странах на четырех континентах был проведен опрос более 9 тыс. мужчин в возрасте 
18–50 лет с целью оценки приемлемости и отношения к мужскому контролю фертильности. На вопрос о предпочтениях при выборе способа мужской контрацепции многие мужчины ответили, что скорее предпочли бы ежедневно принимаемое таблетированное средство, чем инъекции или имплантаты [43].
Перспективной молекулой, активно изучаемой сегодня в качестве средства пероральной и инъекционной мужской ГК, является диметандролона ундеканоат (ДМАУ).
По сути ДМАУ представляет собой сильнодействующий синтетический 19-норандроген, который гидролизуется в диметандролон in vivo. ДМАУ обладает мощной активностью в отношении как андрогеновых, так и прогестероновых рецепторов [44], что позволяет отказаться от комбинации андрогена и прогестина.
С целью исследования возможности использования ДМАУ в качестве моноагентного орального гормонального контрацептива провели экспериментальное исследование. Взрослым самцам-кроликам перорально вводили ДМАУ в разных дозах в течение 12 нед. Результаты исследования подтвердили, что ДМАУ подавлял ГГГ-ось, что приводило к тяжелой олигозооспермии у большинства кроликов в группах дозирования 2,5 и 5,0 мг/кг в сутки. Бесплодие наблюдалось, когда количество сперматозоидов снижалось примерно до 10% от базового уровня. У кроликов, которым вводили ДМАУ в дозе 10,0 мг/кг в сутки, к 12-й неделе не наблюдалось никакого влияния на концентрацию или подвижность сперматозоидов. Отсутствие олигозооспермии в этом случае, возможно, было связано с высокими внутриклеточными уровнями 7α,11β-диметил-19-нортестостерона, активного метаболита ДМАУ, что указывает на возможность двухфазного влияния на сперматогенез [45].
В 2014 г. были опубликованы результаты исследования фазы I перорального применения ДМАУ у мужчин. Цель состояла в изучении безопасности и фармакокинетики однократных возрастающих доз ДМАУ, вводимых перорально с пищей или без нее у здоровых мужчин. При приеме с пищей 50% жирности ДМАУ в сыворотке крови обнаруживался у всех участников, получавших 200–800 мг, с пиковыми уровнями через 4–8 ч после приема. Концентрации сывороточных гонадотропинов и половых гормонов были значительно снижены через 12 ч после приема ДМАУ [46].
В исследовании A. Thirumalai и соавт. [47] в двух медицинских академических центрах 82 мужчины в возрасте от 18 до 50 лет получали ДМАУ [0, 100, 200 или 400 мг] в течение 28 дней. Авторы указывают на хорошую переносимость ДМАУ, но отмечают присутствие андрогенных побочных эффектов (увеличение массы тела, повышение гематокрита и снижение холестерина ЛПВП). Дозы ≥200 мг заметно подавляют уровни сывороточных тестостерона, ЛГ и ФСГ. По мнению исследователей, полученные результаты подтверждают целесообразность дальнейшего тестирования ДМАУ в качестве мужского противозачаточного средства.

Заключение
Сегодня накоплено достаточное количество научных данных, позволяющих утверждать, что мужская ГК имеет право на существование. Очевиден надежный механизм действия мужских гормональных контрацептивов, обеспечивающий эффективное предотвращение наступления беременности. Испытания новых андрогенов и комбинаций андрогенов с прогестинами приближают мир к созданию доступного, удобного в использовании мужского гормонального контрацептивного препарата, обладающего не только высокой эффективностью, но и обратимостью своего действия. В то же время для создания оптимального мужского гормонального контрацептива требуется решить несколько принципиальных проблем: 1. Одна из ключевых – это проблема побочных эффектов. Нет консенсуса по поводу безопасности длительного применения андрогенов. Повышение гематокрита, увеличение массы тела, снижение уровня ЛПВП – вот неполный перечень метаболических сдвигов в организме мужчины, применяющего существующие варианты ГК. Выраженность обозначенных нарушений зависит от способа доставки, дозировки и комбинации андрогенов с прогестинами [8]. Комбинация тестостерона с прогестином позволила снизить дозу тестостерона, сведя к минимуму андрогенные побочные эффекты [48], однако прогестины в той или иной степени также могут влиять на липидный профиль в зависимости от способов доставки: таблетки, гель, инъекция или имплантат [35]. Остается неопределенность в отношении долгосрочных эффектов мужских гормональных контрацептивов на сердечно-сосудистую систему и ПЖ [4].
2. Другой проблемой, препятствующей дальнейшей разработке мужских гормональных контрацептивов, является отсутствие понимания вариабельности степени подавления сперматогенеза. На фоне применения гормональных контрацептивов у большинства мужчин удается добиться азооспермии или тяжелой олигозооспермии (<1 млн/мл). В то же время у 10–15% мужчин концентрация сперматозоидов снижается, но достигнутый уровень не позволяет говорить о надежной контрацептивной эффективности. Исследования, проведенные в китайской популяции мужчин, показали, что применение тестостерона приводит к азооспермии у большинства [20, 21]. У мужчин европеоидной расы подобный вариант контрацепции приводит к азооспермии в 2/3, а к олигозооспермии – 95% случаев [10], что не позволяет говорить об эффективной контрацепции и требует использования комбинации андрогенов с прогестинами. Этиология такой отличающейся реакции на введение гормональных контрацептивов остается неизвестной. Предпринятые в ряде исследований попытки выявить генетические различия в полиморфизме андрогенных рецепторов не принесли успеха [49, 50].
Сравнительные исследования мужчин с разной степенью подавления сперматогенеза не выявили ключевых факторов: ни масса тела, ни базовые уровни половых гормонов, ни объем яичек не определяли характер подавления сперматогенеза в ответ на мужские гормональные контрацептивы [50–52]. К сожалению, нужно признать, что наши знания об интратестикулярной гормональной среде, поддержание которой необходимо для сперматогенеза, весьма ограничены.
3. Ну и, наконец, существенным недостатком мужской ГК является то время, которое требуется как для подавления, так и для восстановления сперматогенеза. Общеизвестно, что цикл сперматогенеза составляет 72 сут, поэтому для подавления сперматогенеза 
и достижения контрацептивного эффекта требуется 2–3 мес. Не нужно забывать, что 72 сут – это период от первого митотического деления сперматогоний до полного созревания сперматозоида. После этого сперматозоидам требуется еще 10–14 дней, чтобы попасть в репродуктивный тракт и появиться в эякуляте [53]. Для укорочения продолжительности выжидательного периода перспективным направлением является разработка новых контрацептивных агентов, влияющих не только на сам сперматогенез, но и на спермиацию и эпидидимальный транзит сперматозоидов. Для восстановления сперматогенеза до нормальных значений после его гормонального подавления потребуется в среднем 3,4 мес [51]. Нельзя не согласиться с мнением [8], что столь длительные временные интервалы, необходимые для «включения» и «выключения» сперматогенеза, станут причиной отказа некоторых мужчин от данного варианта контрацепции.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declares that there is not conflict of interests.