Клинический разбор в акушерстве, гинекологии и репродуктологии № 3-4 2022

The era of innovation in hormonal contraception: 2022, the year when the new drug appeared. Expert opinion

Abstract
Within the framework of the XXIII Russian scientific and educational forum "Mother and Child – 2022", a round table with the participation of the leading experts in gynecology, endocrinology, and reproductive medicine was held, where experts discussed the nuances of the efficacy and safety of the new estetrol-containing combined hormonal contraceptive.
Key words: contraception, estetrol, drospirenone.
For citation: The era of innovation in hormonal contraception: 2022, the year when the new drug appeared. Expert opinion. Clinical analysis in obstetrics, gynecology and reproductology. 2022; 3–4: 34–40. DOI: 10.47407/kragr2022.2.34.000040


Эстетрол – инновационный эстроген нового поколения

Наталия Михайловна Подзолкова 

 Со времени появления первого гормонального контрацептива в 1960 г. произошла настоящая революция, которая развивалась в направлении уменьшения частоты развития побочных эффектов и улучшения состава препаратов. Стратегия сокращения нежелательных явлений шла по направлению снижения дозы этинилэстрадиола (ЕЕ) и замены его на биоидентичные эстрогены.
В 1965 г. в Швеции был выделен новый природный эстроген – эстетрол (Е4). Четыре гидроксильных группы обеспечили уникальный фармакологический профиль препарата:
● самая высокая биодоступность среди всех эстрогенов (70%);
● самый длительный период полувыведения среди всех эстрогенов (24–28 ч);
● отсутствие связывания с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), более 50% – свободная фракция;
● отсутствие активных и канцерогенных метаболитов;
● метаболизм происходит без участия цитохрома P450, а значит, без клинически значимых лекарственных взаимодействий.
Е4 может оказывать различное влияние на ткани в зависимости от его воздействия на рецепторы эстрогена (ER). В отличие от других эстрогенов, Е4 является эстрогеном с селективным профилем активации ядерных рецепторов эстрогена ER-α и антагонистом мембранных ER-α. Основываясь на особом фармакологическом профиле, Е4 можно рассматривать как первый натуральный эстроген с избирательным действием в тканях. Это качество обусловливает:
● Эстрогенную активность:
• подавление овуляции;
• нейропротективный эффект;
• повышение минеральной плотности костной ткани;
• ангиопротективный эффект;
• пролиферацию эндометрия и эпителия влагалища.
● Антиэстрогенную активность:
• антагонистический эффект при избыточной пролиферации в молочной железе в присутствии эстрадиола (Е2).
● Нейтральный эффект – минимальное влияние:
• на синтез ГСПС, признанного предиктора венозной тромбоэмболии (достойный профиль гемостазиологической безопасности);
• факторы свертывания крови;
• синтез ангиотензиногена (нет повышения артериального давления);
• синтез триглицеридов (профилактика атеросклероза).
Эксперименты, проведенные на клеточной линии рака молочной железы (РМЖ), показали, что при комбинированном применении Е2 и Е4 последний частично противодействовал индуцированной Е2-пролиферации и миграции клеток РМЖ. Е4 стимулировал апоптоз при исследовании на клеточной линии РМЖ, в том числе резистентного к эндокринной терапии. Исследователи показали противоопухолевый эффект Е4 у крыс на модели РМЖ. По сравнению с Е2 Е4 показал меньшее влияние на пролиферацию клеток РМЖ.
Профиль безопасности Е4 был подтвержден и в клинических исследованиях. Согласно данным литературы, у женщин с недавно диагностированным РМЖ, получавших Е4 перорально, при иммуногистохимической оценке опухолей было выявлено увеличение количества апоптотических клеток по сравнению с плацебо. В многоцентровом открытом исследовании Ib/IIа фазы с повышением дозы Е4 у женщин в постменопаузе с резистентным распространенным РМЖ, не ответивших на антиэстрогенную терапию тамоксифеном и ингибиторами ароматазы, Е4 проявлял противоопухолевый эффект у большей части пациенток.
В отношении сердечно-сосудистой системы у комбинации Е4/дроспиренон (ДРСП) зафиксированы протективные эффекты. К ним относят профилактику развития атеросклероза, ускорение процессов репарации эндотелия, вазодилатирующий эффект, увеличение образования оксида азота, уменьшение ригидности сосудистой стенки, обусловленной возрастом и артериальной гипертензией. Доказано отсутствие клинически значимых эффектов в отношении частоты сердечных сокращений, сердечной проводимости и показателей электрокардиограммы при приеме комбинации Е4 и ДРСП в терапевтических и супратерапевтических 
дозах.
Интересно влияние Е4 и на костный обмен. Так, в исследованиях у крыс после овариэктомии Е4 снижал уровень остеокальцина и позитивно влиял на прочность костей. Показано, что у женщин в постменопаузе Е4 также вызывает дозозависимое снижение С-телопептида и остеокальцина, маркеров резорбции и формирования кости соответственно. В более высоких дозах (20 и 40 мг) Е4 стимулирует процессы формирования костной ткани, что подчеркивает потенциальную возможность использования Е4 для профилактики остеопороза.
Изучен и нейропротективный эффект Е4. Он оказывает промиелинизирующее и ангиогенное действие, может снижать уровень маркеров повреждения головного мозга (кальций-связывающий белок S100В и глиальный фибриллярный кислый белок) и имеет наибольшее количество свободных фенольных гидроксильных групп среди природных эстрогенов, поэтому может оказывать выраженное антиоксидантное действие.
Сегодня на российском рынке появился новый высокоэффективный комбинированный гормональный контрацептив (Эстеретта), сочетающий Е4 и ДРСП в одной таблетке. Оказывая минимальное влияние на печень, обладая метаболической нейтральностью, препарат оказывает протективное влияние на сердечно-сосудистую систему, костную и нервную ткань. С точки зрения риска РМЖ указанная комбинация продемонстрировала более безопасный профиль. Все эти характеристики определяют уникальность препарата.

Гормональная контрацепция и гемостаз. Что может предложить новый контрацептив с эстетролом?

Мария Игоревна Ярмолинская  

Доказательства того, что оральные контрацептивы были связаны с повышенным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), появились в скором времени после того, как они вышли на рынок: первый случай ВТЭ был зарегистрирован в 1961 г. у 40-летней женщины, которая принимала Эновид® для лечения эндометриоза. Однако при приеме современных низкодозированных оральных контрацептивов риск тромботических осложнений в 1,5–2 раза ниже, чем у курящих женщин, и значительно уступает частоте тромбозов при беременности и в послеродовом периоде. При этом потенциальная польза от применения комбинированных оральных контрацептивов (КОК) превышает все возможные риски у здоровых женщин моложе 40 лет.
Изначально только эстрогены рассматривались в качестве триггера гемостазиологических изменений, повышающих риск тромбоза. Новые контрацептивы содержали меньшие дозы эстрогенов, что позволило снизить риски ВТЭ. Однако метаанализ, опубликованный в 2001 г., показал, что риски ВТЭ у женщин, принимающих КОК, связаны не только с дозой эстрогена, но и с типом гестагена: риск ВТЭ был выше у КОК III поколения, содержащих дезогестрел, гестоден, по сравнению с КОК II поколения с левоноргестрелом (ЛНГ). Но контрацептивы, содержащие только прогестин, не влияют на синтез белков свертывания крови, поэтому разница в риске ВТЭ, специфичная для каждого КОК, может быть объяснена только различной модуляцией прокоагулянтного эффекта, оказываемого гестагенами в отношении эстрогенов.
В связи с этим специалисты ввели новое понятие – эстрогенность КОК. Она представляет собой суммарное влияние эстрогена и гестагена на риск развития ВТЭ (чрезмерная эстрогенность увеличивает риск ВТЭ). Биомаркером, который наилучшим образом отражает эстрогенность, является глобулин, связывающий половые стероиды (ГСПС). Важно понимать, что ГСПС является не белком системы гемостаза, а лишь маркером, отражающим влияние КОК на гемостаз. Уровень ГСПС важно оценивать наряду с панелью параметров гемостаза.
При разработке гормональных контрацептивов Европейский комитет по лекарственным средствам (European Medicines Agency) рекомендует проводить также оценку резистентности к активированному протеину С (APC). Это физиологический антикоагулянт, резистентность к которому провоцирует гиперкоагуляцию и повышает риск ВТЭ. КОК могут индуцировать APC-резистентность.
В свете этого вопроса представляет интерес комбинация эстетрола и дроспиренона (Е4/ДРСП), которая обладает меньшей эстрогенностью и меньшим эффектом на систему гемостаза по сравнению с КОК c этинил-эстрадиолом (ЕЕ).  В клинических исследованиях показано, что по сравнению с ЕЕ/ЛНГ и ЕЕ/ДРСП комбинация E4/ДРСП продемонстрировала менее выраженное влияние на APC-резистентность, минимальные изменения параметров гемостаза и ограниченное влияние на ГСПС.
Минимальное влияние комбинации E4/ДРСП на показатели системы гемостаза указывает на то, что замена ЕЕ на Е4 – это удачная стратегия. Благодаря низкой эстрогенности Е4 в составе препарата Эстеретта обеспечивает нейтральность в отношении системы гемостаза, и это непосредственно влияет на относительный риск тромбоэмболических осложнений.
Таким образом, выбор эстрогена в составе КОК имеет важное значение с точки зрения влияния на гемостаз и риска ВТЭ. Также имеет значение не только выбор эстрогена, но и сочетание его с «правильным» прогестином. Комбинация Е4/ДРСП, реализованная в контрацептиве Эстеретта, обладает меньшей эстрогенностью (влияние на синтез ГСПС) и меньшим эффектом на систему гемостаза по сравнению с КОК c ЕЕ. Благодаря своим уникальным химическим, фармацевтическим и метаболическим свойствам Е4 обладает терапевтическим потенциалом при применении по различным клиническим показаниям.

На страже органов-мишеней: безопасность без потери  эффективности

Юлия Алексеевна Колода   

Достоверно известно, что эстрогеновые рецепторы (ER) расположены во многих системах и органах: в центральной нервной системе, молочных железах, печени, костях, сердечно-сосудистой системе, легких, пищеварительном и урогенитальном тракте, яичниках. Эстрогены воздействуют как на ядерные, так и на мембранные рецепторы – от этой активности зависит эффект, оказываемый гормонами.
Первым натуральным эстрогеном с избирательным действием в тканях можно назвать эстетрол (Е4) – такой вывод основан на особом фармакологическом профиле этого вещества. Е4 обладает умеренным сродством как к ER-α, так и к ER-β, при этом сродство к ER-α в  4–5 раз 
выше, чем к ER-β. В отличие от других эстрогенов Е4 обладает селективным профилем активации ER-α: активирует ядерные ER-α, но является антагонистом мембранных ER-α. Это обусловливает различное воздействие Е4 на ткани. В частности, активация ER-α в эндометрии способствует пролиферации эндометрия и хорошему контролю менструального цикла. Длительный период выведения и отсутствие связывания с глобулином, связывающим половые гормоны, позволяет комбинации Е4/дроспиренон (ДРСП), реализованной в препарате Эстеретта, надежно контролировать менструальный цикл, эффективно подавлять овуляцию и рост фолликулов.
При приеме комбинации Е4/ДРСП в течение 6 циклов наблюдались стабильные уровни фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, что способствовало полному подавлению овуляции. Физиологический уровень свободного тестостерона на фоне приема женщинами комбинации Е4/ДРСП может свидетельствовать о положительном влиянии препарата на сексуальную функцию.
После отмены контрацептива репродуктивная функция восстанавливается достаточно быстро. Так, согласно исследованию, 97% женщин, принимавших комбинацию E4/ДРСП (Эстеретта), продемонстрировали восстановление овуляции в течение первого цикла после отмены комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Согласно многочисленным исследованиям, у женщин, принимавших КОК, риск рака эндометрия и рака яичников ниже, и эта корреляция была сильнее у тех, кто принимал КОК длительно. Защитные свойства КОК в отношении рака эндометрия и рака яичников сохраняются в течение 35 лет после прекращения приема КОК*.  Как влияет прием Эстеретты на состояние молочных желез? Е4 в молочной железе действует как антагонист эстрогена в присутствии эстрадиола (Е2): активирует ядерные ER-α и блокирует мембранные ER ь α в молочной железе (ограниченная пролиферация в присутствии Е2). E4 оказывает противоопухолевую активность, снижая выраженное пролиферативное действие E2. Прием Эстеретты хорошо влияет на самочувствие и качество жизни. Участницы одного из исследований принимали Эстеретту в дозе 15 мг/3 мг и заполняли опросник для оценки степени удовлетворенности терапией. Согласно полученным результатам, степень удовлетворения лечением была максимальной в группе E4/ДРСП (73,1%). Улучшение отмечали по пунктам шкалы для оценки недомогания при менструациях, оценивая такие параметры, как уменьшение спазмов, боли в спине и молочных железах, отеков и пр. Большая доля женщин были удовлетворены или очень удовлетворены Е4/ДРСП 15 мг/3 мг (73,1%) и были готовы использовать его в будущем (82,1%).
Таким образом, разнонаправленные эффекты Е4 позволяют препарату Эстеретта «стоять на страже» здоровья органов-мишеней без потери контрацептивной эффективности.

Эндокринные и метаболические эффекты гормонального  контрацептива с эстетролом

Андрей Валерьевич Подзолков  

Новый контрацептив Эстеретта – оригинальный инновационный контрацептив с натуральным селективным эстрогеном эстетролом (Е4) и дроспиреноном (ДРСП) – интересен и с точки зрения влияния на различные эндокринные параметры.

Влияние контрацептива на метаболизм глюкозы
Комбинация Е4/ДРСП метаболически нейтральна, поэтому отрицательного влияния на углеводный обмен не прослеживается. Это доказывают результаты исследований II фазы: спустя 3 и 6 мес приема препарата толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину не изменились, инсулин оставался в пределах нормы исходно и не менялся после 3 и 6 мес применения. К таким же выводам можно прийти на основании исследований III фазы.
 
Влияние контрацептива на липидный профиль
Показано, что благодаря метаболической нейтральности комбинация Е4/ДРСП оказывает минимальное влияние на метаболизм липидов (в отличие от других контрацептивных комбинаций) – и это тоже подтверждено в исследованиях III фазы.

Влияние контрацептива на показатели артериального давления
Эстеретта оказывает благоприятное действие на гомеостаз солей и воды: отсутствие стимуляции синтеза ангиотензиногена на фоне применения Е4/ДРСП снижает риск задержки жидкости, повышения массы тела и артериального давления (АД). Тот факт, что эстрогенное влияние комбинации E4/ДРСП на синтез ангиотензиногена примерно в 5 раз ниже, чем у этинилэстрадиола (ЕЕ)/ДРСП, в совокупности с антиминералокортикоидным действием ДРСП может стать более 
безопасным вариантом, который будет предотвращать повышение АД у женщин, принимающих такой комбинированный оральный контрацептив (КОК).

Влияние контрацептива на гормональный профиль
Кроме того, при приеме Эстеретты не выявлено влияния препарата на функцию щитовидной железы: при сравнении средних изменений по сравнению с исходным уровнем к 6-му циклу зафиксировано отсутствие колебаний уровня тиреотропного гормона и тироксина. Антиандрогенный эффект препарата реализуется в снижении уровня тестостерона и свободного тестостерона, причем с меньшим влиянием по сравнению с комбинацией ЕЕ/левоноргестрел – ЛНГ (потенциально положительный эффект на либидо).

Влияние контрацептива на массу тела
Один из компонентов Эстеретты, благодаря которому реализованы некоторые неконтрацептивные эффекты препарата, – это ДРСП, производное 17α-спиронолактона. ДРСП максимально приближен к натуральному (эндогенному) прогестерону и оказывает гестагенное действие, не обладает эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью, имеет выраженное антиандрогенное и умеренное антиминералокортикоидное действие. ДРСП позволяет контролировать массу тела: антиминералокортикоидный эффект ДРСП обусловливает отсутствие задержки жидкости на фоне приема КОК с ДРСП, и, соответственно, масса тела за счет отсутствия ретенции воды не увеличивается. Благодаря конкурентному ингибированию рецепторов альдостерона ДРСП оказывает антиадипогенный эффект, блокируя накопление висцерального жира. В то время как прием некоторых КОК может снижать уровень холецистокинина и повышать аппетит, ДРСП-содержащие препараты способствуют повышению секреции холецистокинина, модифицируя пищевое поведение в сторону снижения аппетита и уменьшения количества потребляемой пищи.
Позитивные измененения массы тела на фоне приема Е4/ДРСП показаны в клинических исследованиях. Так, в целом у женщин наблюдались небольшие различия в 6-м цикле по сравнению с исходным уровнем, и снижение массы тела в группах E4/ДРСП наблюдалось чаще, чем в группах Е4/ЛНГ (показатели для комбинаций E4/ДРСП 15 мг/3 мг и эстрадиола валерат/диеногест – Е2V/ДНГ были аналогичными). Влияние контрацептивов на массу тела важно учитывать, потому что боязнь увеличения массы тела – это самая частая причина прекращения приема КОК (или отказа от них), особенно среди подростков и молодых женщин.  Таким образом, Эстеретта не продемонстрировала негативного влияния на массу тела, углеводный и липидный обмен, цифры АД, гормональный профиль (тестостерон, пролактин, тиреотропный гормон, глобулин, связывающий половые стероиды). Препарат достойно показывает себя не только «в моменте» приема, но и, предположительно, в перспективе.