Клинический разбор в акушерстве, гинекологии и репродуктологии №02 2021
На «подиуме» неклассические клинические проявления эндометриоза и стратегии преодоления
Аннотация
Цель работы. Провести систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе, о распространенности, этиопатогенезе и лечении неклассических проявлений эндометриоза.
Основные положения. Эндометриоз – широко распространенное, значительно снижающее качество жизни хроническое гинекологическое заболевание, которым в основном страдают женщины репродуктивного возраста. Неклассические клинические проявления эндометриоза можно разделить на основные группы: ментальные, кишечные, урологические, неврологические, а также различные клинические проявления внетазового экстрагенитального эндометриоза.
Заключение. Неклассические проявления эндометриоза возникают не так редко. Разработка алгоритмов диагностики и лечения, основанных на фактических доказательных данных, остается затруднительной, учитывая низкую распространенность и ограниченное качество исследований, доступных в литературе. Многопрофильное сотрудничество имеет решающее значение для оптимизации результатов лечения пациенток. Диеногест безопасен и эффективен для лечения эндометриоза у пациенток, имеющих показания к гормональной терапии. Было доказано, что продолжительное применение диеногеста приводит к постепенному улучшению всех симптомов, ассоциированных с эндометриозом.
Ключевые слова: эндометриоз, экстрагенитальный эндометриоз, диеногест.
Для цитирования: Оразов М.Р., Орехов Р.Е. На «подиуме» неклассические клинические проявления эндометриоза и стратегии преодоления. Клинический разбор в акушерстве, гинекологии и репродуктологии. 2021; 2: 24–32. doI: 10.47407/kragr2021.1.2.00013
Non-classical clinical presentations of endometriosis
Mekan R. Orazov, Roman E. Orekhov
People’s Friendship University of Russia, Moscow, Russia
Abstract
Objective. Objective of this review a systematic analysis of data in the modern literature on the prevalence, etiopathogenesis and treatment of nonclassical symptoms of endometriosis.
Framework. Endometriosis is a widespread gynecological disease that significantly reduces the quality of life, which mainly affects women of reproductive age. Nonclassical clinical manifestations of endometriosis can be divided into main groups: mental, intestinal, urological, neurological and clinical manifestations of extra-pelvic endometriosis.
Conclusion. Nonclassical manifestations of endometriosis are not uncommon. Developing evidence-based diagnostic and treatment algorithms remains challenging given the low prevalence and limited quality of studies available in the literature. Multidisciplinary collaboration is critical to optimize patient outcomes. Dienogest is safe and effective for the treatment of endometriosis in patients with indications for hormonal therapy. It has been proven that prolonged use of dienogest leads to a gradual improvement in all symptoms associated with endometriosis.
Key words: endometriosis, extragenital endometriosis, dienogest.
For citation: Orazov M.R., Orekhov R.E. Non-classical clinical presentations of endometriosis. Clinical case discussion in obstetrics, gynecology and reproductive medicine. 2021; 2: 24–32. doI: 10.47407/kragr2021.1.2.00013
Введение
Эндометриоз – широко распространенное, значительно снижающее качество жизни хроническое гинекологическое заболевание, которым в основном страдают женщины репродуктивного возраста. Это заболевание дефинируется как присутствие функционально активных желез и стромы эндометрия вне полости матки [1]. Однако данное определение не охватывает комплексную симптоматическую, патофизиологическую и мультисистемную природу заболевания. Несмотря на существенное влияние эндометриоза на качество жизни женщин и экономику в целом, общественная и профессиональная осведомленность о заболевании остается низкой [2, 3]. В данном обзоре, мы рассмотрим эпидемиологию, патогенез и клинические проявления эндометриоза с акцентом на неклассические симптомы эндометриоза и варианты лечения.
Эндометриоз поражает от 5 до 10% всех женщин репродуктивного возраста [4], т.е. примерно 190 млн женщин во всем мире, учитывая последние оценки численности населения планеты [5]. Однако истинная распространенность эндометриоза остается загадкой, поскольку для постановки окончательного и однозначного диагноза требуется хирургическая визуализация и гистологическая верификация. Распространенность также широко варьируется в зависимости от изучаемой когорты и диагностических подходов [6]: от 2 до 11% среди бессимптомных женщин, от 5 до 50% среди женщин с бесплодием и от 5 до 21% среди женщин, обращающихся за медицинской помощью по поводу тазовой боли. Распространенность эндометриоза колеблется от 49% у пациенток с хронической тазовой болью до 75% у пациенток с тазовой болью, не поддающейся медикаментозному лечению [4].
Манифестация эндометриоза варьируется от поверхностных поражений брюшины, кист яичников (эндометриом) и глубокого инфильтративного эндометриоза до экстрагенитальных форм заболевания [7]. Более тяжелый эндометриоз в соответствии с повсеместно используемой пересмотренной классификацией стадий Американского общества репродуктивной медицины (revised American Society for Reproductive Medicine – rASRM) – стадии с I по IV – не коррелирует с тяжестью симптоматики, ответом на лечение или прогнозом [8]. На сегодняшний день нет убедительных доказательств, подтверждающих обязательное прогрессирование эндометриоидных поражений со временем. В исследованиях, изучавших повторные операции в популяции женщин, страдающих эндометриозом, заболевание прогрессировало в 29% случаев, регрессировало в 42% и не изменялось в 29%, в соответствии со стадиями rASRM; тяжесть симптоматики и частота рецидивов также не коррелировали со стадией [9]. Поскольку использующиеся на сегодняшний день системы классификации и стадирования эндометриоза не позволяют предоставить однозначные клинические алгоритмы для определения групп риска или прогноза [10], некоторые авторы утверждают, что семиотика эндометриоза должна включать формулировку «вероятный эндометриоз» [11, 12].
Неоднородность клинических проявлений у пациенток, страдающих эндометриозом очень высока. Женщины с заболеванием I стадии согласно rASRM могут испытывать выраженную болевую симптоматику, бесплодие или и то, и другое, в то время как эндометриоз IV стадии может протекать совершенно бессимптомно [10]. Тазовая боль, вызванная эндометриозом, по своей природе может быть воспалительной или невропатической, характеризоваться потенциальной сенсибилизацией центральной нервной системы, приводящей к персистирующей боли даже после удаления эндометриоидных поражений [13–15]. Хроническая тазовая боль, не поддающаяся лечению традиционными методами, развивается примерно у 30% пациенток с эндометриозом [16]. Около 1/3 пациенток страдают бесплодием (примерно в 2 раза чаще, чем женщины без эндометриоза) [17].
Немногочисленные установленные факторы риска эндометриоза, появляющиеся по мере накопления исследований высокой степени доказательности, включают низкую массу тела при рождении, ранний возраст менархе, короткий менструальный цикл, низкий индекс массы тела, низкое соотношение талии и бедер и низкий паритет [4]. Независимо от того, являются ли эти факторы причинами или следствием эндометриоза, интерпретировать их следует с максимальным пиететом, учитывая рудиментарные на сегодняшний день знания о этиопатогенезе заболевания и неспособность диагностировать его до появления симптомов.
Женщины с эндометриозом чаще, чем женщины без эндометриоза, имеют сопутствующие заболевания [4, 18]. Была установлена сильная связь между эндометриозом и риском светлоклеточного и эндометриоидного рака яичников (метааналитическое отношение шансов 1,42) [19]. В настоящее время это открытие имеет небольшое клиническое значение с точки зрения абсолютного пожизненного риска рака яичников (1,8% среди женщин с эндометриозом по сравнению с 1,3% в общей популяции женщин), однако более глубокое изучение данного аспекта в будущем может привести к идентификации субфенотипов эндометриоза, связанных с наиболее высоким риском развития рака яичников. Был установлен также повышенный риск развития меланомы, неходжкинской лимфомы, рака щитовидной железы и эндометрия, но с менее убедительными доказательствами [18]. Кроме того, недавний метаанализ показал высокий риск нескольких аутоиммунных заболеваний у женщин с эндометриозом, но большинство исследований были недостаточного качества [20]. В будущих исследованиях коморбидности следует оценить время возникновения заболеваний (относительно основной истории болезни женщины, страдающей эндометриозом), диагностические ошибки, коррелированные факторы риска и физиологические особенности, а также следует оценить методы лечения эндометриоза как медиаторы коморбидной заболеваемости.
Развитие эндометриоза связано с повсеместным параллельным взаимодействием эндокринных, иммунологических, провоспалительных и проангиогенных процессов [6]. Являются ли эти факторы причинными или просто представляют собой особенность патофизиологического процесса до сегодняшнего дня остается неясным. Ведущими теориями происхождения гетеротопической эндометриоидной ткани являются: ретроградная менструация, целомическая метаплазия, лимфогенное и ангиогенное метастазирование. Ретроградная менструация как причина развития эндометриоза неоднократно подтверждена исследованиями, показавшими повышенный риск развития заболевания у женщин с олигоменореей или ложной аменореей, а также клеточными исследованиями, отслеживающими происхождение соматических генетических мутаций, наблюдаемых при эндометриоидных поражениях, в том числе и в эутопическом эндометрии [4, 9, 21]. Неонатальное маточное кровотечение, содержащее эндометриальные стволовые клетки, может объяснить редкий пременархальный эндометриоз [22]. Целомическая метаплазия – преобразование мезотелия брюшины в железистый эндометрий – была предложена как этиология у женщин с дефектами развития мюллерова протока [23]. Лимфогенные и ангиогенные метастазы были предложены как ключевая причина возникновения экстрагенитального эндометриоза [24].
Клинические проявления эндометриоза
Классические клинические проявления эндометриоза варьируются, как было описано выше, от бессимптомного и необъяснимого бесплодия до тяжелой дисменореи, диспареунии или хронической тазовой боли. Однако есть множество других, неклассических проявлений этого заболевания, в течение длительного времени не позволяющих поставить правильный диагноз. Неклассические клинические проявления можно подразделить на основные группы: ментальные, кишечные, урологические, неврологические и клинические проявления внетазового экстрагенитального эндометриоза.
Ментальная симптоматика при эндометриозе
Множество исследований сообщали об установленной связи между эндометриозом и ментальными симптомами. Доказано, что эндометриоз ассоциирован с широким спектром ментальных расстройств, в частности с депрессией, тревогой, психологическим дистрессом и низким качеством жизни [25]. Согласно недавним исследованиям, депрессия и тревога являются наиболее частыми спутниками эндометриоза [26–33]. Пациентки с эндометриозом показывают более высокие показатели психотизма, интроверсии и тревожности по сравнению с женщинами с другими гинекологическими заболеваниями [24]. Кроме того, у пациенток с эндометриозом выше уровень соматизации заболевания, депрессии, и фобической тревожности [32]. Те же авторы обнаружили, что женщины с эндометриозом характеризуются высоким уровнем тревожности и значительным снижением качества жизни [31]. Sepulcri Rde и do Amaral показали, что у 86,5% пациенток с эндометриозом обнаруживаются депрессивные симптомы, а у 87,5% – тревога и, что наиболее важно, они показали, что психиатрические симптомы, как и соматические, не имеют прямой корреляции со стадией эндометриоза [33]. Однако была установлена положительная корреляция возраста с депрессивными симптомами, в то время как не было установлено связи между возрастом и симптомами тревоги [25, 34]
В литературе имеется немного исследований о влиянии гормонального лечения эндометриоза на качество жизни и психологическое функционирование пострадавших женщин: A. Bergqvist и T. Theorell оценивали качество жизни и сопутствующие психические заболевания на выборке из женщин с эндометриозом до, во время и после гормонального лечения [35]. Они установили, что в результате гормональной терапии наблюдается значительное уменьшение выраженности ментальных симптомов, а ключевые состояния, влияющие на общее качество жизни пациенток (качество сна, тревожность и симптомы депрессии), продемонстрировали значительное улучшение после лечения [35]. Однако при выборе терапии важно учитывать, что некоторые предрасполагающие сопутствующие психические заболевания могут повысить риск ментальных расстройств, ассоциированных с гормональной терапией эндометриоза [25].
Желудочно-кишечные симптомы эндометриоза
Желудочно-кишечные симптомы, такие как боль в животе, ангионевротический отек кишечника, запор и диарея часто встречаются при эндометриозе и зачастую имеют тенденцию ухудшаться во время менструального цикла [36]. До сих пор нет единого мнения о связи между желудочно-кишечными симптомами и эндометриозом. Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у женщин, страдающих эндометриозом любой локализации, связаны с патофизиологическими воспалительными процессами в нервной системе кишечника, нарушающими контроль мышечной и секреторной активности ЖКТ, репродуктивной системы и мочевыводящих путей [37]. В подобной сложной системе иннервации любой воспалительный процесс, инициированный в ЖКТ малого таза, может привести к нарушению функционирования окружающих органов и систем и наоборот [38, 39].
Была установлена связь между патофизиологическими процессами эндокринной системы и ЖКТ, в частности при изменениях концентраций половых гормонов. Уже несколько исследований продемонстрировали присутствие рецепторов к гонадотропин-рилизинг-гормону (ГнРГ), лютеинизирующему и фолликулостимулирующему гормонам и иммунореактивных нейронов в кишечном тракте и других органах малого таза: это может объяснить изменение симптомов со стороны ЖКТ в зависимости от фазы менструального цикла и у здоровых пациенток, и при эндометриозе [40, 41]. Желудочно-кишечные симптомы при эндометриозе также ассоциированы с синдромом раздраженного кишечника (СРК) или расстройствами, подобными СРК [42].
В случае экстрагенитального эндометриоза, при котором гетеротопии инфильтрируют кишечник, вышеописанные симптомы встречаются часто и связаны с местным простагландин-опосредованным воспалением, механической кишечной непроходимостью и/или рецидивирующими микрокровоизлияниями [43–46]. Кишечник является наиболее частым локусом поражения экстрагенитальным эндометриозом [47, 48]. Было показано, что у каждой 10-й женщины, страдающей эндометриозом, выявляются глубокие поражения кишечника, инфильтрирующие не только серозную и субсерозную ткань, но и мышечный слой стенки кишечника [48–50].
Эндометриоз кишечника может вызывать функциональные симптомы раздражающего типа (например, диарею, спазмы, гематохезию, отхождение слизи), возникающие из-за циклического высвобождения медиаторов воспаления, и механических симптомов обструктивного типа (например, запора и вздутия живота), вследствие формирования стриктур кишечника, а также ретракции фиброзной тканью. Более того, некоторые кишечные симптомы при эндометриозе ассоциированы со специфическими локусами поражения (например, циклическая дисхезия и тенезмы типичны для эндометриоза прямой кишки) [46, 52].
У пациенток с эндометриозом кишечника с тяжелыми окклюзионными и субокклюзионными симптомами нет альтернативы хирургическому вмешательству. Однако у многих женщин эндометриоз кишечника не вызывает явных препятствий для прохождения кала, и для них медикаментозное лечение может представлять собой терапевтическую альтернативу, особенно с учетом того, что резекция эндометриоидных поражений с открытием просвета кишечника может сопровождаться такими осложнениями, как несостоятельность швов, образование ректовагинальных фистул, стеноз анастомозов, атония мочевого пузыря и дисфункция кишечника, возникающая de novo [53–56].
Исследованиями показано, что рецепторы прогестерона экспрессируются не только в слизистой оболочке эктопии, но и в гладкомышечных волокнах эндометриоидных узелков, инфильтрирующих толстый кишечник [57]. Соответственно, следует ожидать воздействия гормональной терапии на два из трех компонентов инфильтрирующих эндометриоидных поражений. Кроме того, противовоспалительные свойства прогестагенов могут влиять на долгосрочное ремоделирование фиброза [58, 59]. F. Barra и соавт. лечили женщин с симптоматическими ректосигмовидными гетеротопиями пероральным диеногестом в суточной дозировке 2 мг. Средний объем гетеротопий, оцениваемый при трансвагинальном ультразвуковом исследовании, уменьшился на 7,5% через 6 мес и на 22,5% через 12 мес, что снизило выраженность болевой симптоматики и способствовало восстановлению нормального функционирования кишечника [60].
Урологические симптомы эндометриоза
Эндометриоз мочевыделительной системы встречается примерно у 1–5,5% женщин с эндометриозом: в 70–85% случаев поражается мочевой пузырь, в 9–23% случаев – мочеточник [61]. Почти у 90% пациенток эндометриоз мочеточника ассоциирован с эндометриозом других локализаций [62].
В то время как эндометриоз мочевого пузыря обычно имеет яркую клиническую симптоматику, до 50% пациенток с эндометриозом мочеточника не имеют специфических проявлений [63]. В большинстве случаев эндометриоз мочевого пузыря ассоциирован с такими урологическими симптомами, как частые позывы к мочеиспусканию, дизурия, гематурия и, реже, боль в мочевом пузыре и ложные позывы. Эти симптомы могут усиливаться во время менструации или иметь нециклическую форму [64]. Относительно эндометриоза мочеточника, авторы недавних исследований отмечают, что только 9–16% пациенток имеют урологические симптомы [65–67]. В самом крупном исследовании наиболее частыми симптомами, о которых сообщали пациентки с эндометриозом мочеточника, были дисменорея и тазовая боль в 39–79% и 47–64% случаев соответственно [68–70]. У пациенток могут присутствовать неспецифические симптомы, такие как боль в боку или животе или макрогематурия [71]. Недавно было установлено, что циклическая гематурия, которая в прошлом считалась очень характерной для поражения мочеточника, присутствует лишь у 17% пациенток с эндометриозом мочеточника [72, 73]. Редкие проявления, о которых сообщается в литературе, включают анурию и почечную недостаточность у пациенток с единственными почками [74, 75] или необъяснимую гипертензию [76]. Степень выраженности симптомов слабо коррелирует со степенью обструкции, в то время как тяжелая непроходимость мочеточника, длительное время не диагностируемая, может привести к потере функции почки [71].
Что касается лечения, прогестагены и гормональные контрацептивы, содержащие диеногест, являются препаратами 1-й линии, будучи безопасными и эффективными при длительном применении для лечения боли у пациенток с урологическим эндометриозом, как и в случае любой другой локализации [77, 78]. Агонисты ГнРГ считаются терапией 2-й линии из-за потенциальных побочных эффектов, вызванных гипоэстрогенией, в то время как ингибиторы ароматазы могут быть назначены пациенткам, невосприимчивым к традиционным методам лечения в условиях научных исследований [79]. Стоит отметить, что медикаментозная терапия противопоказана в качестве лечения 1-й линии у пациенток с обструкцией мочеточника из-за риска прогрессирующего увеличения тяжести стеноза мочеточника и гидронефроза, что может привести к потере функции почек. Однако у пациенток, страдающих болевыми и другими симптомами с урологическим эндометриозом без обструкции, гормональная терапия может быть использована как терапия 1-й линии для контроля симптомов, при планировании хирургического вмешательства или для профилактики рецидива под контролем функции почек [78].
Неврологические симптомы эндометриоза
Экстрагенитальный эндометриоз с поражением нервов встречается редко и может проявляться неврологическими симптомами, которые включают боль, мышечную слабость, недержание кишечника и мочевого пузыря, параплегию, слабость и парестезии [80–82]. Чаще всего эндометриоз затрагивает пояснично-крестцовые и крестцовые сплетения (до 57% неврологических локализаций) и седалищный нерв (39%) [83, 84]. Поражение других нервов описано в значительно меньшем количестве. Эндометриоз распространяется по нервам аналогично тому, как это происходит при раке тазовой локализации [82], т.е. от матки к пояснично-крестцовому сплетению вдоль тазовых вегетативных нервов, а затем дальше по периферии вдоль нервов или проксимальнее спинномозговых нервов, или даже интрадурально.
Во многих случаях периневрального распространения по вегетативным нервам пациентки обращаются с жалобой на тазовую боль. Еще в 1973 г. L. Roth продемонстрировал периневральное поражение нижнего подчревного сплетения из маточно-крестцовой связки [85]. Затем еще в нескольких других работах сообщалось об ассоциации между инфильтративными формами эндометриоза и поражением нервов [86–89]. M. Possover и соавт. показали, что глубокий инфильтративный ректовагинальный эндометриоз почти никогда не встречается без вовлечения по крайней мере одной маточно-крестцовой связки, т.е. структуры, несущей в себе основу иннервации матки. У 8% пациенток они наблюдали дальнейшее распространение эндометриоза вдоль тазовых нервов [90]. Вегетативная нервная система таза также может быть инфильтрирована путем прямого распространения эндометриоза из узлов аденомиоза [84].
Симптомы обычно цикличны и возникают в результате кровоизлияний в эпиневрий и периневрий, вызывая периодическое реактивное воспаление. Эти процессы могут привести к фиброзу и спайкам вокруг нервов и, в конечном итоге, к необратимому повреждению нервов. Таким образом, первоначально пациентки отмечают жалобы на циклическую боль, иррадиирующую по ходу пораженного нерва, которая постепенно усиливается и становится хронической. При осмотре до 20% пациенток также сообщают о слабости и 31% о потере чувствительности. Ведущим симптомом в случае инфильтрации седалищного нерва является циклический ишиас с болью в бедре, иррадиирующей в нижнюю конечность, которая встречается в 97% случаев [84, 91–93].
В 34% у пациенток с неврологической симптоматикой поражение ограничено нервом, в 21% эндометриоз не только инфильтрирует в нерв, но и выходит за его пределы, и в 45% сообщается о внешнем сдавливании нерва эндометриоидными гетеротопиями без какой-либо инвазии в нерв [80–82].
Клинические проявления внетазового экстрагенитального эндометриоза
Эндометриоз внетазовой локализации может поражать абсолютно любые системы и органы женского организма, вызывая соответствующую симптоматику [94]. Внетазовые поражения, исторически считавшиеся редкими, неоднократно описаны в значительном количестве исследований, так что реальная заболеваемость может оказаться достаточно высокой. Сбор данных из историй болезни и отдельные исследования дают кумулятивную информацию, но не позволяют делать убедительные заявления относительно распространенности или этиопатогенеза. Исследования также ограничены отсутствием доступных данных для сравнительного анализа в отношении диагностических алгоритмов и результатов медикаментозного и хирургического лечения подобных поражений.
По сообщениям, из-за внетазового расположения, клиницисты редко подозревают эндометриоз (лишь в 39% случаев), и большинство пациенток наблюдаются у специалистов не гинекологов (84%). Абдоминальный и грудной эндометриоз, в частности паховый, пупочный и диафрагмальный эндометриоз, составляли большинство случаев, выявленных в обзорах и метаанализах [94]. В литературе по общей хирургии у 7,3% пациенток, перенесших операцию по удалению паховой грыжи, отмечен паховый эндометриоз [95]. Эндометриоз брюшной полости можно разделить на париетальный (ПЭ) и висцеральный (ВЭ). Пупок, мышцы брюшной стенки и промежность могут быть поражены первичным ПЭ. По сравнению с ПЭ, было зарегистрировано значительно меньшее количество случаев ВЭ с вовлечением различных органов брюшной полости – печени, почек и поджелудочной железы, и значительная часть пациенток с ВЭ имели сопутствующий тазовый эндометриоз (62%) [94]. Поэтому при обнаружении пациентки с ВЭ следует проводить тщательное обследование органов малого таза.
Экстратазовый эндометриоз брюшной, грудной и отдаленных локализаций преимущественно встречается у пациенток репродуктивного возраста, особенно в возрасте от 30 до 40 лет. Реже сообщается о случаях у женщин в период менопаузы, в основном с висцеральным (9 пациенток с эндометриозом печени), внетазовым и кожным поражением (1 пациентка с дорсальным эндометриозом кожи) [94]. Клиническая картина варьирует в зависимости от топографического участка поражения: ощущение инородного тела, циклические кровотечения и боль – при абдоминальном эндометриозе, пневмоторакс и боль в груди – для грудного отдела, циклическая мышечная боль и неврологические симптомы – у пациенток с внетазовыми поражением мышц и нервов.
Диагноз грудного эндометриоза сложен и во многом зависит от клинической симптоматики [96]. Пациентки с подозрительными симптомами или подтвержденным тазовым эндометриозом с жалобами на симптомы в области органов дыхания должны заставить гинеколога задуматься о возможном эндометриоидном поражении грудной клетки. На сегодняшний день описан синдром торакального эндометриоза, который включает несколько ключевых клинических проявлений [97]. По данным различных авторов, основными симптомами в порядке частоты их встречаемости являются: менструальный пневмоторакс, внеменструальный пневмоторакс, менструальная боль в груди, плевральный выпот, гемоторакс и менструальное кровохарканье. Хотя большинство симптомов однозначно связанны с менструацией, возможны и внеменструальные проявления, либо когда естественное течение болезни развивается в сторону прогрессирующего клинического ухудшения (боль в груди сохраняется в течение многих месяцев), либо когда возникают значительные анатомические изменения, например в случае диафрагмальной грыжи [98].
В большинстве случаев внетазового эндометриоза рекомендовано хирургическое лечение, которое варьируется от абляции до частичной или полной резекции в сочетании с двусторонней овариэктомией. Операции с полным иссечением поверхностных поражений ПЭ были выполнены в 97% зарегистрированных случаев без каких-либо сообщений о последующих осложнениях и с низкой частотой рецидивов (5–15%) [99–109]. В отличие от пациенток с ПЭ, у пациенток с ВЭ чаще отмечаются серьезные осложнения и рецидивы [110, 111].
Препаратом выбора для гормонального лечения эндометриоза, в том числе с неклассической симптоматикой, служит диеногест. Диеногест – это пероральный прогестин, который был специально разработан и изучен для лечения эндометриоза [14]. В исследованиях диеногест продемонстрировал мощное прогестагенное влияние в сочетании с умеренным эстроген-супрессивным действием, а также противовоспалительный, антипролиферативный и антиангиогенный эффекты, которые обеспечивают эффективное торможение роста эндометриоидных гетеротопий. Он не вызывает метаболического дисбаланса, а лечение может быть назначено в виде непрерывной схемы [112]. Доказательства подтверждают сравнимую эффективность диеногеста с агонистами ГнРГ в борьбе с любыми симптомами, связанными с эндометриозом, в то же время исключая нежелательные гипоэстрогенные побочные эффекты [113]. Диеногест в дозировке 2 мг был одобрен в большинстве стран для лечения эндометриоза после демонстрации эффективности у пациенток за счет уменьшения дисменореи, предменструальной боли, диспареунии и диффузной тазовой боли, связанной с эндометриозом, а также уменьшения продолжительности менструального кровотечения и уменьшения размера эндометриом [114–118]. Диеногест в дозировке 2 мг/сут был дополнительно исследован в гетерогенных популяциях, дав подтверждение первоначальным наблюдения относительно эффективности и безопасности длительного лечения эндометриоза [114–120]. Уже более 1 года на российском фармакологическом рынке удерживает мощную позицию новый вариант диеногеста под названием ЗафриллаR (Гедеон Рихтер). Этот препарат характеризуется высоким уровнем биоэквивалентности по всем фармакинетическим параметрам, достигающей 95–99%, хорошей степенью очистки, удобной упаковкой. Хороший профиль безопасности и переносимости Зафриллы обеспечивает высокую комплаентность лекарства.
Заключение
Большое количество исследований, упомянутых в этом обзоре, демонстрирует, что неклассические проявления эндометриоза возникают не так уж и редко. Однако разработка алгоритмов диагностики и лечения, основанных на фактических доказательных данных, остается затруднительной, учитывая низкую распространенность и ограниченное качество исследований, доступных в литературе. На данный момент своевременная диагностика и правильный подбор лечения эндометриоза с неклассическими клиническими проявлениями требует от клинициста повышенного уровня осведомленности об этом заболевании, его патогенезе и этиологии. Кроме того, поскольку пациентки часто сначала обращаются в негинекологические службы, многопрофильное сотрудничество имеет решающее значение для оптимизации результатов лечения пациенток.
В заключение, стоит отметить, что множество проспективных исследований с привлечением большого числа испытуемых с эндометриозом различной локализации подтверждает, что диеногест безопасен и эффективен для лечения эндометриоза у пациенток, имеющих показания к гормональной терапии. Было доказано, что продолжительное применение диеногеста приводит к постепенному улучшению всех симптомов, ассоциированных с эндометриозом.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Информация об авторах / Information about the authors
Оразов Мекан Рахимбердыевич – проф., д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института, ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: omekan@mail.ru
Mekan R. Orazov – Full Prof., D. Sci. (Med.), People’s Friendship University of Russia. E-mail: omekan@mail.ru
Орехов Роман Евгеньевич – ассистент каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института, ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: romanorekhovv@yandex.ru
Roman E. Orekhov – Аssistant, People’s Friendship University of Russia. E-mail: romanorekhovv@yandex.ru
Статья поступила в редакцию / The article received:
Статья принята к печати / The article approved for publication:
Список исп. литературыСкрыть списокЛитература/References
1. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б. и др. Эффективность лечения тазовой боли, обусловленной наружным генитальным эндометриозом. Трудный пациент. 2017; 15 (8–9): 24–7.
[Orazov M.R., Radzinskiy V.E., Khamoshina M.B. et al. Treatment efficacy in patients with pelvic pain caused by external genital endometriosis. Trudnyi patsient. 2017; 15 (8–9): 24–7 (in Russian).]
2. Simoens S, Dunselman G, Dirksen C et al. The burden of endometriosis: costs and quality of life of women with endometriosis and treated in referral centres. Hum Reprod 2012; 27: 1292–9.
3. Shah DK, Moravek MB, Vahratian A et al. Public perceptions of endometriosis: perspectives from both genders. Acta Obstet Gynecol Scand 2010; 89: 646–50.
4. Shafrir AL, Farland LV, Shah DK et al. Risk for and consequences of endometriosis: a critical epidemiologic review. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2018; 51: 1–15.
5. The World Bank. Population ages 15–64 (% of population). 2017. https://data.worldbank.org/indicator/SP.POP.1564.TO.ZS
6. Agarwal SK, Chapron C, Giudice LC et al. Clinical diagnosis of endometriosis: a call to action. Am J Obstet Gynecol 2019; 220 (4): 354.e1-354.e12
7. Zondervan KT, Becker CM, Koga K et al. Endometriosis. Nat Rev Dis Primers 2018; 4: 9.
8. Schliep KC, Mumford SL, Peterson CM et al. Pain typology and incident endometriosis. Hum Reprod 2015; 30: 2427–38.
9. Hans Evers JLH. Is adolescent endometriosis a progressive disease that needs to be diagnosed and treated? Hum Reprod 2013; 28: 2023.
10. Johnson NP, Hummelshoj L, Adamson GD et al. World Endometriosis Society consensus on the classification of endometriosis. Hum Reprod 2017; 32: 315–24.
11. Agarwal SK, Chapron C, Giudice LC et al. Clinical diagnosis of endometriosis: a call to action. Am J Obstet Gynecol 2019; 220 (4): 354.e1–354.e12.
12. Holt VL, Weiss NS. Recommendations for the design of epidemiologic studies of endometriosis. Epidemiology 2000; 11: 654–9.
13. Carey ET, Till SR, As-Sanie S. Pharmacological management of chronic pelvic pain in women. Drugs 2017; 77: 285–301.
14. Berkley KJ, Rapkin AJ, Papka RE. The pains of endometriosis. Science 2005; 308: 1587–9.
15. As-Sanie S, Kim J, Schmidt-Wilcke T et al. Functional connectivity is associated with altered brain chemistry in women with endometriosis-associated chronic pelvic pain. J Pain 2016; 17: 1–13.
16. Caumo W, Deitos A, Carvalho S, et al. Motor cortex excitability and BDNF levels in chronic musculoskeletal pain according to structural pathology. Front Hum Neurosci 2016; 10: 357
17. Prescott J, Farland LV, Tobias DK et al. A prospective cohort study of endometriosis and subsequent risk of infertility. Hum Reprod 2016; 31: 1475–82.
18. Kvaskoff M, Mu F, Terry KL et al. Endometriosis: a high-risk population for major chronic diseases? Hum Reprod Update 2015; 21: 500–16.
19. Wang C, Liang Z, Liu X et al. The association between endometriosis, tubal ligation, hysterectomy and epithelial ovarian cancer: meta-analyses. Int J Environ Res Public Health 2016; 13 (11): E1138.
20. Shigesi N, Kvaskoff M, Kirtley S et al. The association between endometriosis and autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2019; 25: 486–503.
21. Suda K, Nakaoka H, Yoshihara K et al. Clonal expansion and diversification of cancer-associated mutations in endometriosis and normal endometrium. Cell Rep 2018; 24: 1777–89.
22. Gargett CE, Schwab KE, Brosens JJ et al. Potential role of endometrial stem/progenitor cells in the pathogenesis of earlyonset endometriosis. Mol Hum Reprod 2014; 20: 591–8.
23. Suginami H. A reappraisal of the coelomic metaplasia theory by reviewing endometriosis occurring in unusual sites and instances. Am J Obstet Gynecol 1991; 165: 214–8.
24. Jerman LF, Hey-Cunningham AJ. The role of the lymphatic system in endometriosis: a comprehensive review of the literature. Biol Reprod 2015; 92: 64.
25. Pope CJ, Sharma V, Sharma S, Mazmanian D. A systematic review of the association between psychiatric disturbances and endometriosis. J Obstet Gynaecol Can 2015; 37 (11): 1006–15.
26. Friedl F, Riedl D, Fessler S et al. Impact of endometriosis on quality of life, anxiety, and depression: an Austrian perspective. Arch Gynecol Obstet 2015; 292 (6): 1393–9.
27. Vitale SG, La Rosa VL, Rapisarda AM, Laganà AS. Impact of endometriosis on quality of life and psychological well-being. J Psychosom Obstet Gynaecol 2016. DOI: 10.1080/0167482X.2016.1244185
28. Vitale SG, Petrosino B, La Rosa VL et al. A systematic review of the association between psychiatric disturbances and endometriosis. J Obstet Gynaecol Can 2016; 38 (12): 1079–80.
29. De Graaff AA, Van Lankveld J, Smits LJ et al. Dyspareunia and depressive symptoms are associated with impaired sexual functioning in women with endometriosis, whereas sexual functioning in their male partners is not affected. Hum Reprod 2016; 31 (11): 2577–86.
30. Chen LC, Hsu JW, Huang KL et al. Risk of developing major depression and anxiety disorders among women with endometriosis: a longitudinal follow-up study. J Affect Disord 2016; 190: 282–5.
31. Laganà AS, La Rosa V, Petrosino B, Vitale SG. Comment on “Risk of developing major depression and anxiety disorders among women with endometriosis: A longitudinal follow-up study”. J Affect Disord 2017; 208: 672–3.
32. Laganà AS, Condemi I, Retto G et al. Analysis of psychopathological comorbidity behind the common symptoms and signs of endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2015; 194: 30–3.
33. Cavaggioni G, Lia C, Resta S et al. Are mood and anxiety disorders and alexithymia associated with endometriosis? A preliminary study. Biomed Res Int 2014; 2014: 786830.
34. Sepulcri Rde P, do Amaral VF. Depressive symptoms, anxiety, and quality of life in women with pelvic endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; 142 (1): 53–6.
35. Bergqvist A, Theorell T. Changes in quality of life after hormonal treatment of endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand 2001; 80 (7): 628–37.
36. Maroun P, Cooper MJ, Reid GD, Keirse MJ. Relevance of gastrointestinal symptoms in endometriosis. Aust NZ J Obstet Gynaecol 2009; 49: 411–4.
37. Mathias JR, Franklin R, Quast DC et al. Relation of endometriosis and neuromuscular disease of the gastrointestinal tract: New insights. Fertil Steril 1998; 70: 81–8.
38. Berkley KJ, Rapkin AJ, Papka RE. The pains of endometriosis. Science 2005; 308: 1587–9.
39. Tokushige N, Markham R, Russell P, Fraser IS. High density of small nerve fibres in the functional layer of the endometrium in women with endometriosis. Hum. Reprod 2006; 21: 782–7.
40. Sand E, Bergvall M, Ekblad E et al. Expression and distribution of GnRH, LH, and FSH and their receptors in gastrointestinal tract of man and rat. Regul Pept 2013; 187: 24–8.
41. Ohlsson B. Gonadotropin-Releasing Hormone and Its Physiological and Pathophysiological Roles in Relation to the Structure and Function of the Gastrointestinal Tract. Eur Surg Res 2016; 57: 22–33.
42. Lea R, Whorwell PJ. Irritable bowel syndrome or endometriosis, or both? Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 1131–3.
43. Remorgida V, Ferrero S, Fulcheri E et al. Bowel endometriosis: Presentation, diagnosis, and treatment. Obstet Gynecol Surv 2007; 62: 461–0.
44. Fauconnier A, Chapron C, Dubuisson JB et al. Relation between pain symptoms and the anatomic location of deep infiltrating endometriosis. Fertil Steril 2002; 78: 719–26.
45. Seaman HE, Ballard KD, Wright JT, de Vries CS. Endometriosis and its coexistence with irritable bowel syndrome and pelvic inflammatory disease: Findings from a national case-control study – Part 2. BJOG 2008; 115: 1392–6.
46. Roman H, Ness J, Suciu N et al. Are digestive symptoms in women presenting with pelvic endometriosis specific to lesion localizations? A preliminary prospective study. Hum Reprod 2012; 27 (12): 3440–9. DOI: 10.1093/humrep/des322
47. Chapron C, Chopin N, Borghese B et al. Deeply infiltrating endometriosis: pathogenetic implications of the anatomical. Distribution 2006; 21: 1839e45.
48. Vercellini P, Chapron C, Fedele L et al. Evidence for asymmetric distribution of lower intestinal tract endometriosis. BJOG An Int J Obstet Gynaecol 2004; 111: 1213e7.
49. Abrao MS, Petraglia F, Falcone T et al. Deep endometriosis in ~ filtrating the recto-sigmoid: critical factors to consider before management. Hum Reprod Update 2015; 21: 329e39.
50. Nezhat C, Li A, Falik R, Copeland D et al. Bowel endometriosis: diagnosis and management. Am J Obstet Gynecol 2018; 218: 549e62.
51. Vercellini P. Endometriosis: what a pain it is. Semin Reprod Endocrinol 1997; 15:251e61.
52. Roman H, Ness J, Suciu N et al. Are digestive symptoms in women presenting with pelvic endometriosis specific to lesion localizations? A preliminary prospective study. Hum Reprod 2012; 27: 3440e9.
53. Roman H, Vassilieff M, Tuech JJ et al. Postoperative digestive function after radical versus conservative surgical philosophy for deep endometriosis infiltrating the rectum. Fertil Steril 2013; 99.
54. Roman H, Bridoux V, Tuech JJ et al. Bowel dysfunction before and after surgery for endometriosis. Am J Obstet Gynecol 2013; 209: 524e30.
55. Balla A, Quaresima S, Subiela JD et al. Outcomes after rectosigmoid resection for endometriosis: a systematic literature review. Int J Colorectal Dis 2018; 33: 835e47.
56. Ferrero S, Stabilini C, Barra F et al. Bowel resection for intestinal endometriosis. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2020. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2020.05.008
57. Noel JC, Chapron C, Bucella D et al. Estrogen and progesterone receptors in smooth muscle component of deep infiltrating endometriosis. Fertil Steril 2010; 93: 1774e7.
58. Casper RF. Progestin-only pills may be a better first-line treatment for endometriosis than combined estrogen-progestin contraceptive pills. Fertil Steril 2017; 107: 533e6.
59. Vigano P, Candiani M, Monno A, et al. Time to redefine endometriosis including its profi brotic nature. Hum Reprod 2018; 33: 347e52.
60. Barra F, Scala C, Leone Roberti Maggiore U, Ferrero S. Long-term administration of dienogest for the treatment of pain and intestinal symptoms in patients with rectosigmoid endometriosis. J Clin Med 2020; 9: 154.
61. Berlanda N, Vercellini P, Carmignani L et al. Ureteral and vesical endometriosis. Two different clinical entities sharing the same pathogenesis. Obstet Gynecol Surv 2009; 64: 830–42.
62. Seracchioli R, Raimondo D, Di Donato N et al. Histological evaluation of ureteral involvement in women with deep infiltrating endometriosis: analysis of a large series. Hum Reprod 2015; 30: 833–9.
63. Leone Roberti Maggiore U, Ferrero S, Candiani M et al. Bladder endometriosis: a systematic review of pathogenesis, diagnosis, treatment, impact on fertility, and risk of malignant transformation. Eur Urol 2017; 71: 790–807.
64. Abrao MS, Dias Jr JA, Bellelis P et al. Endometriosis of the ureter and bladder are not associated diseases. Fertil Steril 2009; 91: 1662–7.
65. Frenna V, Santos L, Ohana E et al. Laparoscopic management of ureteral endometriosis: our experience. J Minim Invasive Gynecol 2007; 14: 169–71.
66. Soriano D, Schonman R, Nadu A et al. Multidisciplinary team approach to management of severe endometriosis affecting the ureter: long-term outcome data and treatment algorithm. J Minim Invasive Gynecol 2011; 18: 483–8.
67. Knabben L, Imboden S, Fellmann B et al. Urinary tract endometriosis in patients with deep infiltrating endometriosis: prevalence, symptoms, management, and proposal for a new clinical classification. Fertil Steril 2015; 103: 147–52.
68. Uccella S, Cromi A, Casarin J et al. Laparoscopy for ureteral endometriosis: surgical details, long-term follow-up, and fertility outcomes. Fertil Steril 2014; 102: 160–2.
69. Seracchioli R, Raimondo D, Di Donato N et al. Histological evaluation of ureteral involvement in women with deep infiltrating endometriosis: analysis of a large series. Hum Reprod 2015; 30: 833–9.
70. Ceccaroni M, Ceccarello M, Caleffi G et al. Total laparoscopic ureteroneocystostomy for ureteral endometriosis: a single-center experience of 160 consecutive patients. J Minim Invasive Gynecol 2018. DOI: 10.1016/j.jmig.2018.03.031
71. Vercellini P, Pisacreta A, Pesole A et al. Is ureteral endometriosis an asymmetric disease? BJOG 2000; 107: 559–61.
72. Abrao MS, Dias JA Jr, Bellelis P et al. Endometriosis of the ureter and bladder are not associated diseases. Fertil Steril 2009; 91: 1662–7.
73. Perez-Utrilla Perez M, Aguilera Bazan A, Alonso Dorrego JM et al. Urinary tract endometriosis: clinical, diagnostic, and therapeutic aspects. Urology 2009; 73: 47–51.
74. Kyriakidis A, Pappas I. Ureteral endometriosis in a female patient presenting with single-kidney anuria. Eur Urol 1995; 28: 175–6.
75. Gagnon RF, Arsenault D, Pichette V, Tanguay S. Acute renal failure in a young woman with endometriosis. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 1499–502.
76. Davis OK, Schiff I. Endometriosis with unilateral ureteral obstruction and hypertension. A case report. J Reprod Med 1988; 33: 470–2.
77. Barra F, Scala C, Ferrero S. Current understanding on pharmacokinetics, clinical efficacy and safety of progestins for treating pain associated to endometriosis. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2018; 14: 399–415.
78. Ferrero S, Evangelisti G, Barra F. Current and emerging treatment options for endometriosis. Expert Opin Pharmacother 2018; 19: 1109–25.
79. Ferrero S, Alessandri F, Racca A, Leone Roberti Maggiore U. Treatment of pain associated with deep endometriosis: alternatives and evidence. Fertil Steril 2015; 104: 771–92.
80. Descamps P, Cottier JP, Barre I et al. Endometriosis of the sciatic nerve: case report demonstrating the value of MR imaging. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995; 58 (2): 199–202.
81. Reddy S, Porter D, Patton JT et al. Endometriosis of the superior gluteal nerve. Skeletal Radiol 2007; 36 (9): 879–83.
82. Siquara de Sousa AC, Capek S, Howe BM et al. Magnetic resonance imaging evidence for perineural spread of endometriosis to the lumbosacral plexus: report of 2 cases. Neurosurg Focus 2015; 39 (3): E15.
83. Moura Filho JP, Leão RV, Horvat N et al. What abdominal radiologists should know about extragenital endometriosis-associated neuropathy. Abdom Radiol NY 2020; 45 (6): 1818–28.
84. Siquara De Sousa AC, Capek S, Amrami KK, Spinner RJ. Neural involvement in endometriosis: Review of anatomic distribution and mechanisms. Clin Anat 2015; 28 (8): 1029–38.
85. Roth LM. Endometriosis with perineural involvement. Am J Clin Pathol 1973; 59: 807–9
86. Anaf V, Chapron C, El Nakadi I et al. Pain, mast cells, and nerves in peritoneal, ovarian, and deep infiltrating endometriosis. Fertil Steril 2006; 86:1336–43.
87. Anaf V, El Nakadi I, De Moor V et al. Increased nerve density in deep infiltrating endometriotic nodules. Gynecol Obstet Invest 2011; 71: 112–7.
88. Anaf V, Simon P, El Nakadi I et al. Relationship between endometriotic foci and nerves in rectovaginal endometriotic nodules. Hum Reprod 2000; 15: 1744–50.
89. Anaf V, Simon P, El Nakadi I et al. Hyperalgesia, nerve infiltration and nerve growth factor expression in deep adenomyotic nodules, peritoneal and ovarian endometriosis. Hum Reprod 2002; 17: 1895–1900.
90. Possover M, Rhiem K, Chiantera V. The “neurologic hypothesis”: A new concept in the pathogenesis of the endometriosis? Gynecological Surgery 2005; 2:107–11.
91. Mannan K, Altaf F, Maniar S et al. Cyclical sciatica: endometriosis of the sciatic nerve. J Bone Joint Surg Br 2008; 90 (1): 98–101.
92. Papapietro N, Gulino G, Zobel BB et al. Cyclic sciatica related to an extrapelvic endometriosis of the sciatic nerve: new concepts in surgical therapy. J Spinal Disord Tech 2002 15 (5): 436–9.
93. Yekeler E, Kumbasar B, Tunaci A et al. Cyclic sciatica caused by infiltrative endometriosis: mRI findings. Skeletal Radiol 2004; 33 (3): 165–8.
94. Andres MP, Arcoverde FVL, Souza CCC et al. Extrapelvic Endometriosis: A Systematic Review. J Minim Invasive Gynecol 2020; 27 (2): 373–89. DOI: 10.1016/j.jmig.2019.10.004
95. Miyazaki K. Inguinal endometriosis: A retrospective study. Hernia 2017; 21 (1): S99.
96. Rousset-Jablonski C, Alifano M, Plu-Bureau G et al. Catamenial pneumothorax and endometriosis-related pneumothorax: clinical features and risk factors. Hum Reprod 2011; 26 (9): 2322–9.
97. Alifano M, Jablonski C, Kadiri H et al. Catamenial and noncatamenial, endometriosis-related or nonendometriosis – related pneumothorax referred for surgery. Am J Respiratory Critical Care Med 2007; 176 (10): 1048–53.
98. Haga T, Kataoka H, Ebana H et al. Thoracic endometriosis-related pneumothorax distinguished from primary spontaneous pneumothorax in females. Lung 2014; 192 (4): 583–7.
99. Dutta P, Bhat MH, Bhansali A, Kumar V. A young women with endometriosis of kidney. Saudi Med J 2006; 27 (2): 244–6.
100. Cheng CH, Kuo HC, Su B. Endometriosis in a kidney with focal xanthogranulomatous pyelonephritis and a perinephric abscess. BMC Research Notes 2015; 8: 591.
101. Jiang YH, Kuo HC, Hsu YH. Renal endometriosis mimicking an angiomyolipoma. Urol Sci 2013; 24 (1): 24–6.
102. Badri AV, Jennings R, Patel P, Eun DD. Renal Endometriosis: The Case of an Endometrial Implant Mimicking a Renal Mass. J Endourology Case Reports 2018; 4 (1): 176–8.
103. Goldsmith PJ, Ahmad N, Dasgupta D et al. Case hepatic endometriosis: a continuing diagnostic dilemma. HPB Surgery 2009; 2009: 407206.
104. Hsu M, Terris B, Wu TT et al. Endometrial cysts within the liver: A rare entity and its differential diagnosis with mucinous cystic neoplasms of the liver. Human Pathology 2014; 45 (4): 761–7.
105. De Riggi MA, Fusco F, Marino G, Izzo A. Giant endometrial cyst of the liver: a case report and review of the literature. Il Giornale Di Chirurgia 2016; 37 (2): 79–83.
106. Inal M, Biçakçi K, Soyupak S et al. Hepatic endometrioma: A case report and review of the literature. Eur Radiol 2000; 10 (3): 431–4.
107. Nezhat C, Kazerooni T, Berker B et al. Laparoscopic management of hepatic endometriosis: Report of two cases and review of the literature. J Minimally Invasive Gynecol 2005; 12 (3): 196–200.
108. Girlanda R, Howard ER, Heaton ND. Peri-hepatic endometriosis. Int J Gynecol Obstetric 2005; 88 (3): 338–9.
109. Theodosopoulos T, Yiallourou AI, Hatzipappas J et al. Right-shoulder pain: An unusual sign of hepatic endometriosis. J Gynecol Surgery 2014; 30 (6): 383–5.
110. Khan AW, Craig M, Jarmulowicz M, Davidson BR. Liver tumours due to endometriosis and endometrial stromal sarcoma. HPB 2002; 4 (1): 43–5.
111. Özgür Günay M, Ergelen R, Dulundu E et al. Polypoid endometriosis of the extrahepatic bile duct, mimicking Klatskin tumour. Virchows Archiv 2017; 471 (1): S129.
112. Mueck AO. Dienogest: an oral progestogen for the treatment of endometriosis. Expert Rev Obstet Gynecol 2011; 6 (1): 5–15. DOI: 10.1586/eog.10.71
113. Andres Mde P, Lopes LA, Baracat EC, Podgaec S. Dienogest in the treatment of endometriosis: systematic review. Arch Gynecol Obstet 2015; 292 (3): 523–9. DOI: 10.1007/s00404-015-3681-6
114. Kohler G, Faustmann TA, Gerlinger C et al. A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1, 2, and 4mg of dienogest daily for endometriosis. Int J Gynaecol Obstet 2010; 108 (1): 21–5.
115. Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C et al. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, multicentre, open-label trial. Hum Reprod 2010; 25 (3): 633–41.
116. Petraglia F, Hornung D, Seitz C et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment. Arch Gynecol Obstet 2012; 285 (1): 167–73.
117. Strowitzki T, Faustmann T, Gerlinger C, Seitz C. Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 151 (2): 193–8.
118. Bayer: Visanne – summary of product characteristics (SPC). Accessed 8 Oct 2018.
119. Ebert AD, Dong L, Merz M et al. Dienogest 2 mg daily in the treatment of adolescents with clinically suspected endometriosis: The VISanne Study to Assess Safety in ADOlescents. J Pediatr Adolesc Gynecol 2017; 30 (5): 560–7.
120. Lang J, Yu Q, Zhang S et al. Dienogest for treatment of endometriosis in Chinese women: a placebo-controlled, randomized, double-blind phase 3 study. J Womens Health (Larchmt) 2018; 27 (2): 148–55.