Стоматология Dental Tribune
№5 2024

Justification for the use of holisal gel in the complex treatment of patients with chronic periodontitis

Doctor of Medical Sciences, Associate Professor Petrukhina Natalia Borisovna
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia

Abstract
This review article is devoted to the current problem of dentistry – inflammatory and destructive diseases of the periodontium. The molecular mechanisms of the pathogenesis of chronic periodontitis are considered. The main principles of the treatment of periodontal diseases are summarized. Data on microbial resistance to drugs most often used in periodontology are analyzed. The use of antimicrobial and anti-inflammatory agents of local action in the treatment of periodontitis is substantiated. The advantages of prescribing Holisal gel in the complex conservative treatment of chronic periodontitis are revealed.
Key words: chronic periodontitis, molecular factors of inflammation, pathogenesis of periodontitis, conservative treatment of periodontitis, microbial resistance, Holisal.

Введение

Хронический генерализованный пародонтит является широко распространенной патологией во всех странах. По данным Всемирной организации здравоохранения, от 35 до 50% населения мира страдают пародонтитом различной степени тяжести. Глобальная распространенность пародонтита тяжелой степени достигает 19%, что составляет более 1 миллиарда случаев во всем мире [1]. Пародонтит является основной причиной потери зубов у взрослого населения, отрицательно влияет на качество жизни людей, представляя собой не только медицинскую, но и социальную проблему. Это заболевание характеризуется длительным течением, склонно к рецидивам, что диктует необходимость разработки эффективных препаратов и методов терапии [2]. 
Современные молекулярно-генетические методы исследования позволили значительно расширить представления об этиологии и патогенезе пародонтита. В настоящее время пародонтит определяется как воспалительное заболевание, индуцируемое и поддерживаемое полимикробной биопленкой полости рта. Развитие пародонтита связывают с переходом от симбиотической пародонтальной микробиоты к дисбиотической с увеличением числа условно-патогенных микроорганизмов. Дисбиотические микробные сообщества демонстрируют синергические взаимодействия для усиления защиты от иммунной системы хозяина, получения питательных веществ и выживания в воспалительной среде [3]. 
При пародонтите дисбиоз характеризуется более высокой численностью анаэробных бактерий, таких как Porphyromonas gingivalis, способных проникать в ткани и активировать воспалительные сигнальные пути. Под действием липосахаридов и эндотоксинов пародонтопатогенных бактерий активируются фибробласты, макрофаги и моноциты, которые высвобождают целый ряд провоспалительных цитокинов. Инициатором цитокинового каскада в тканях пародонта является интерлейкин-1β (ИЛ-1β), который запускает синтез других провоспалительных медиаторов и усиливает собственную продукцию. Еще одним медиатором острой фазы воспаления при пародонтите является интерлейкин-6 (ИЛ-6), который продуцируется Т-лимфоцитами, фибробластами, моноцитами, эндотелиальными и другими клетками, инициирует синтез белков острой фазы воспаления и является фактором дифференцировки и созревания В-лимфоцитов. Немаловажную роль в развитии воспалительного процесса играет также фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α). Он вырабатывается макрофагами [4].
Хотя бактерии, несомненно, являются основной причиной начального воспалительного поражения, приводящего к гингивиту, именно реакция организма-хозяина, а не тип бактерий, определяет, будет ли болезнь прогрессировать. Если врожденный иммунный ответ способен восстановить симбиотическое состояние орального микробиома, то происходит саморазрешение воспаления и восстановление гомеостаза тканей пародонта. Молекулярными медиаторами разрешения воспаления, которые действуют через ряд сложных внутриклеточных процессов, являются липоксины, резолвины и протектины. Они останавливают миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, привлекают моноциты, которые не выделяют провоспалительных медиаторов, усиливают фагоцитоз бактерий и апоптотических клеток макрофагами, направляют движение фагоцитов от очага воспаления через лимфатическую систему и стимулируют синтез антимикробных агентов [5].
Если острая воспалительная реакция организма не приводит к восстановлению симбиотического состояния орального микробиома и саморазрешению воспаления, то происходит хронизация процесса и развивается пародонтит. Такой исход связывают с аберрантным иммунным ответом, в ходе которого вызванное бактериями воспаление вследствие чрезмерной реакции организма-хозяина смещается от локализованного и сдерживаемого воспалительного процесса в сторону прогрессирующего воспаления и деструкции тканей. Факторами риска пародонтита являются чрезмерное накопление налета, генетическая предрасположенность, иммунные нарушения, изменения гормонального баланса, системные заболевания, несбалансированное питание, курение, стресс и другие. Эти факторы могут действовать по отдельности или, что более вероятно, в сочетании, способствуя прогрессированию пародонтита [6]. 
Точные механизмы патогенеза пародонтита до конца не изучены, но развитие заболевания связывают с гиперпродукцией молекул провоспалительных медиаторов. Цитокины 
ИЛ–1, ИЛ-6, ФНО-α играют ключевую роль в патогенезе пародонтита, они индуцируют выработку фибробластами матриксных металлопротеиназ и подавляют синтез коллагена остеобластами [7]. В результате происходит прогрессирующее разрушение коллагеновых волокон соединительной ткани. Таким образом, молекулы, которые изначально направлены на уничтожение бактерий, приводят к прогрессирующему повреждению тканей пародонта. Это еще больше усугубляет иммунный ответ, что приводит к неразрешающемуся хроническому воспалительному поражению [8]. 
Немаловажное значение в нарушении тканевых функций при хроническом пародонтите имеют метаболиты арахидоновой кислоты, которая высвобождается из клеточных мембран активированных полиморфноядерных лейкоцитов. 
В результате ее метаболизма образуется целая группа веществ, обладающих очень высокой патофизиологической активностью: простагландины, тромбоксаны, простациклины и лейкотриены. В частности, простагландин Е2 (ПГЕ2), который образуется в ходе циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, принимает непосредственное участие в процессе воспаления тканей, регуляции тонуса сосудистой стенки и ее проницаемости. Именно ПГЕ2 отвечает за отек, боль и деструкцию тканей в очаге воспаления [9].
Исследования продемонстрировали, что ПГЕ2 напрямую стимулирует выработку матриксных металлопротеиназ, а также может косвенно активировать эти ферменты, вызывая выработку провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-6 во время прогрессирования пародонтита [10]. Доказана существенная роль ПГЕ2 и в разрушении костных структур пародонта. Связываясь со своими рецепторами на остеокластах, он стимулирует остеокластическую активность. Другим механизмом, посредством которого ПГЕ2 индуцирует остеокластогенез, является активация ядерного фактора NF-κB. В результате происходят нарушение физиологических процессов ремоделирования костной ткани, гиперактивация остеокластов и остеолизис. В конечном итоге это приводит к разрушению периодонтального прикрепления и костных структур пародонта, что является необратимым процессом.
В настоящее время лечение пародонтита в основном направлено на контроль инфекции. Суть первого шага терапии заключается в контроле системных и местных факторов риска. Второй этап терапии, связанной с причиной заболевания, направлен на контроль микробной биопленки и зубного камня. Стандартный протокол консервативного лечения пародонтита включает в себя механическое удаление над- и поддесневых зубных отложений, снятие слоя инфицированного цемента и полирование поверхностей корней зубов. 
В результате этих манипуляций происходят нарушение структуры биопленки, снижение ее адгезии к поверхности корня зуба, устранение основной микробной массы [11]. 
Однако полное удаление зубных отложений с помощью одного лишь механического воздействия практически невозможно. Механическая очистка становится проблемой для врача в участках с глубокими пародонтальными карманами, в зонах фуркаций и на поверхностях корней со сложным рельефом. Недостижимые для инструментов участки корней зубов и пародонтальных карманов могут остаться необработанными, вследствие чего оставшиеся микроорганизмы приведут к повторной микробной колонизации. Поскольку бактерии вне организованных комплексов более восприимчивы к антимикробным средствам, это обосновывает необходимость сочетания механической обработки с применением химиотерапевтического воздействия в целях устранения остаточной массы патогенов [12]. 
Имеющиеся сегодня в арсенале врача-стоматолога медикаментозные средства местного применения для консервативного лечения пациентов с заболеваниями пародонта чрезвычайно многочисленны. 
К сожалению, естественные процессы полости рта, такие как выработка слюны и приемы пищи, значительно снижают терапевтическую эффективность лекарственных форм местного действия. Введение в пародонтальные карманы жидких лекарственных средств сопряжено с наличием таких лимитирующих факторов, как низкая проникающая способность активных компонентов в глубокие поддесневые дефекты и высокая скорость клиренса жидкости из пародонтального кармана, что не позволяет создать достаточную концентрацию активных компонентов для эффективного терапевтического воздействия. Это определяет особые требования к применяемым веществам и способам их введения [13]. 
Для пролонгированной доставки антимикробных и противовоспалительных препаратов в ткани пародонта разработаны средства с матрицей-носителем в виде гидрогеля. Будучи биосовместимыми, биоразлагаемыми и легко вводимыми в пародонтальные карманы, гелевые лекарственные формы являются перспективным направлением в области пародонтальной терапии. Инъекционные гидрогели обладают адгезией к слизистой оболочке, естественной текучестью, что позволяет им заполнять пародонтальные поражения различных форм и размеров. В ходе постепенной биодеградации гелевой матрицы происходит высвобождение лекарственных составляющих [14]. Таким образом, при минимально инвазивном методе введения гелевые формы обеспечивают длительное и эффективное воздействие биологически активных веществ в месте поражения тканей пародонта  [15, 16].
На экспериментальной модели пародонтита показано, что гелеобразная формула может продлить высвобождение активных лекарственных компонентов, таких как метронидазол и диклофенак калия, до 7 дней [17]. Это позволяет снизить частоту введения, уменьшить дозировку и улучшить соблюдение пациентом режима лечения. Применение таких препаратов в качестве дополнительной лекарственной терапии к профессиональной гигиене представляет особенный интерес при лечении пациентов с пародонтальными карманами глубиной свыше 5 мм, глубокими костными дефектами, поражениями фуркаций и рефрактерными участками воспаления [18].
Одним из широко известных антимикробных средств в виде геля, применяемых в пародонтологии, является гель с хлоргексидином и метронидазолом. Он обладает широким спектром антимикробного действия за счет комбинации двух средств, входящих в его состав [19]. Многолетняя практика показала эффективность применения этого препарата в консервативном лечении заболеваний пародонта, однако в последние годы появились данные о резистентности микрофлоры к антимикробным препаратам, входящим в его состав [20]. 
По данным обзора отечественных авторов, распространенность устойчивости к хлоргексидину, определяемая по детекции соответствующих генов, составляет 21,3% с колебаниями от 0,7 и до 83,3% в разных исследованиях. По результатам регионального мониторинга выявлена существенная устойчивость клинических штаммов микроорганизмов к 0,5% водному раствору хлоргексидина, которая составляла 47,4% с разбросом от 37,2 до 57,6% [21]. Данные исследований свидетельствуют о том, что в малых концентрациях (0,02–0,06%) хлоргексидин оказывает лишь бактериостатический эффект, а бактерицидное действие достигается при использовании высоких концентраций этого антисептика (>0,12%). Использование хлоргексидина имеет также долгосрочные побочные эффекты, такие как окрашивание зубов и образование зубного камня [22].
Метронидазол на протяжении длительного времени используется в пародонтологической практике, чем, по-видимому, объясняется появление устойчивых штаммов Streptococcus intermedius, Parvimonas micros, Prevotella oralis, Porphyromonas gingivalis. Получены данные, что большинство пародонтопатогенов чувствительно к метронидазолу лишь в максимальных терапевтических дозах, которые трудно создать в пародонтальных карманах при пероральном приеме этого антибактериального препарата. Некоторые штаммы пародонтопатогенных видов, а также штаммы факультативно-анаэробной микробиоты полости рта (Streptococcus sanguis, Actinomyces naeslundiii) показали устойчивость к воздействию этого антибактериального агента [23]. Кроме того, препараты с метронидазолом имеют горький металлический привкус, что отрицательно влияет на их использование [24].
Необходимо отметить, что антимикробные средства оказывают лишь этиотропное действие и направлены на устранение пародонтопатогенной микрофлоры, но не оказывают влияние на медиаторы воспаления организма-хозяина, ответственных за повреждение тканей. Расширение базы знаний о патогенезе пародонтита привело к  смещению фокуса в лечении заболеваний пародонта с прямого воздействия на пародонтопатогенную микрофлору на модуляцию иммунного ответа организма-хозяина. В частности, предлагается использование в комплексном консервативном лечении пародонтита нестероидных противовоспалительных средств  [25, 26]. 
Несмотря на то, что монотерапия, например, применение только антимикробных или только противовоспалительных препаратов для лечения пародонтита, имеет свои достоинства и основана на документированной научной литературе, перспективным направлением является возможность объединить оба метода. С этой целью разработаны комбинированные препараты, которые оказывают воздействие сразу на несколько факторов патогенеза пародонтита. Одним из таких препаратов является стоматологический гель Холисал. В его состав входит цеталкония хлорид, обладающий антисептическими свойствами, и холина салицилат с противовоспалительными и анальгезирующими действиями. 
Цеталкония хлорид относится к группе катионных сурфактантов. Важным свойством этого химического вещества является его способность к биоадгезии, что позволяет ему адсорбироваться на покрытой биопленкой поверхности зубов, оставаться в полости рта в течение длительного времени, сохраняя антимикробную активность. Он проявляет активность против всех возбудителей, обитающих в полости рта: бактерий, вирусов и грибов, что способствует его эффективности независимо от этиологического фактора воспаления. Механизм антимикробного действия цеталкония хлорида основан на электростатическом взаимодействии с бактериями, что подобно действию катионных белков дефензинов, являющихся важным фактором врожденного иммунитета человека. За счет полярной группы с положительным зарядом цеталкония хлорид связывается с  анионными группировками на мембранах бактериальных клеток, приводит к образованию мембранных пор, разрушению мембран и лизису бактерии [27]. 
Кроме прямого антимикробного действия, цеталкония хлорид может выступать в качестве медиатора воспаления. В экспериментальном исследовании доказано влияние эмульсий цеталкония хлорида на высвобождение провоспалительных хемокинов и цитокинов, которое оценивалось на иммунных клетках и на эпителиальных клетках роговицы человека. Обе эмульсии, содержащие либо 0,002%, либо 0,005% цеталкония хлорида, были эффективны в снижении секреции провоспалительных цитокинов и хемокинов, стимулированной липополисахаридами бактерий [28]. 
Включение холина салицилата в состав геля Холисал основано на его способности блокировать каскад воспалительных реакций, приводящих к деструкции тканей пародонта. Основной механизм действия салицилатов основан на блокаде циклооксигеназного пути воспаления. Это способствует снижению уровня простагландинов, провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и других медиаторов, в результате чего достигаются противовоспалительный и обезболивающий эффекты. Снижение выброса простагландинов и провоспалительных цитокинов позволяет остановить воспалительную резорбцию костных структур пародонта и запустить процесс ремоделирования костной ткани. Эти свойства салицилатов особенно полезны для содействия регенерации кости, когда воспаление в тканях пародонта усиливается системными патологическими состояниями, такими как диабет [29].
Салицилаты обладают также множеством циклооксигеназо-независимых действий, обусловливающих их мощные антиоксидантные и цитопротекторные свойства.  Это осуществляется через несколько механизмов, а именно: удаление гидроксильных радикалов и хелатирование переходных металлов; снижение активности синтазы оксида азота; увеличение синтеза липоксинов; ингибирование окислительного взрыва нейтрофилов; ингибирование активаторного белка-1, вовлеченного в регулирование экспрессии большого числа генов [30]. 
Салицилаты уменьшают проявления оксидативного стресса, стабилизируют лизосомальные мембраны нейтрофилов и снижают выброс из них протеолитических ферментов, способствующих разрушению тканей при хроническом воспалении. За счет блокады синтеза лейкотриенов и других хемокинов салицилаты предотвращают миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, а также ингибируют действие ядерного фактора NF-κB, который опосредует разрушение костной ткани [31, 32]. Эти механизмы способствуют разрешению воспаления.
Обезболивающий эффект холина салицилата определяется его прямым и непрямым влиянием на болевые рецепторы. Прямое действие заключается в деполяризации ионных каналов, за счет чего осуществляется быстрое купирование боли. Непрямое периферическое обезболивающее действие связано, во-первых, с торможением синтеза простагландинов и других медиаторов воспаления, повышающих чувствительность свободных нервных окончаний к раздражителям. Во-вторых, важным компонентом выраженного периферического анальгетического эффекта салицилата является его антибрадикининовая активность, поскольку брадикинин является одним из наиболее мощных эндогенных стимулов боли. В-третьих, снижение болевых ощущений происходит в результате уменьшения отека и экссудации, поскольку устраняется механическое раздражение ноцицепторов  [33]. 
По данным ряда исследований, использование препарата Холисал при консервативном лечении хронического пародонтита показало убедительную положительную динамику как по субъективным, так и по объективным оценкам, что позволяет говорить о его эффективном применении [34–36].  Форма в виде геля обеспечивает его удобное применение как на стоматологическом приеме, так и в домашних условиях. Введение геля Холисал в пародонтальные карманы после окончания профессиональной гигиены и ежедневное применение пациентами геля в течение 10 дней показало значимое снижение глубины пародонтальных карманов с 4,8±0,23 до 3,5±0,19 мм (p=0,043). Пациенты отмечали значительное улучшение состояния десны, исчезновение кровоточивости десны при чистке зубов. Индексная оценка состояния пародонта указывала на выраженную положительную динамику снижения воспаления в тканях пародонта [37]. 
У пациентов с пародонтитом существенно снижается качество жизни за счет болевых ощущений. Преимуществом применения геля Холисал является его быстрый обезболивающий эффект, который отмечается у 92,0% пациентов с хроническим пародонтитом,  наступает в течение нескольких минут после его аппликации на десну и сохраняется в течение нескольких часов. Для пациентов важно, что Холисал можно применять непосредственно перед приемом пищи, что позволяет устранить болевые ощущения во время еды. Это свойство Холисала обеспечивает пациентам комфортное состояние и положительно сказывается на их приверженности к лечению [37]. 
После проведенного курса комплексного консервативного пародонтологического лечения с применением для местной обработки полости рта геля Холисал у пациентов снижается активность воспаления в тканях пародонта, о чем свидетельствуют не только клинические показатели, но и снижение уровня воспалительных медиаторов в десневой крови (арахидоновой кислоты и ПГЕ2), в то время как при использовании геля с метронидазолом у большинства пациентов содержание этих показателей в десневой крови сохраняется на более высоком уровне [38]. 
Включение в курс консервативного пародонтологического лечения препарата Холисал способствует также существенному уменьшению активности системного воспаления, оцениваемого по уровню высокочувствительного С-реактивного белка в сыворотке крови. В связи с этим рекомендуется применение данного препарата у пациентов с пародонтитом, имеющих дополнительные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, такие как курение, метаболические и эндокринные нарушения, которые также приводят к системным воспалительным реакциям [38].
Таким образом, препарат Холисал обладает рядом преимуществ по сравнению с другими средствами для местного применения в консервативном лечении пародонтита: имеет гелевую форму, сочетает в своем составе активные вещества с разным принципом действия, одновременно воздействует на несколько звеньев патогенеза хронического пародонтита, что значительно снижает сроки достижения лечебного эффекта и повышает его эффективность.  DT 

Конфликт интереса по представленной статье отсутствует.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРЕ: Петрухина Н.Б. https://orcid.org/0000-0003-3840-8127