Клинический разбор в общей медицине №01 2021

COVID-19

Антибактериальная терапия у взрослых пациентов с COVID-19 – научно-обоснованные клинические рекомендации

Sieswerda E, de Boer MGJ, Bonten MMJ, Boersma WG et al. Recommendations for antibacterial therapy in adults with COVID-19 – an evidence based guideline. Clin Microbiol Infect 2021; 27 (1): 61–6. DOI: 10.1016/j.cmi.2020.09.041. PMID: 33010444; PMCID: PMC7527308.

Тема. Голландская рабочая группа по политике в отношении антибиотиков (Dutch Working Party on Antibiotic Policy) сформировала многопрофильную экспертную группу для разработки научно-обоснованных клинических рекомендаций по применению антибактериальной терапии у проходящих стационарное лечение взрослых пациентов с инфекциями дыхательных путей, подозрением на коронавирусную инфекцию COVID-19 или подтвержденным диагнозом COVID-19.
Методы. Чтобы ответить на четыре основных вопроса, мы провели анализ литературных данных. Экспертная группа проанализировала имеющиеся доказательства и разработала рекомендации, используя метод GRADE (Система классификации, оценки, разработки и экспертизы рекомендаций).
Содержание клинических рекомендаций. Мы провели анализ данных по риску развития бактериальных инфекций у пациентов с COVID-19, проходящих стационарное лечение, соответствующим патогенным микроорганизмам, а также диагностике и лечению бактериальных инфекций. Вторичные бактериальные инфекции при поступлении в стационар были обнаружены у 3,5% пациентов с COVID-19, а присоединение вторичной бактериальной инфекции в период пребывания в стационаре отмечено у 15% пациентов. Доказательства, которые позволили бы найти ответы на другие основные клинические вопросы, отсутствовали или имели очень низкое качество. Несмотря на слабость доказательной базы по бактериальным инфекциям при COVID-19, имеющиеся данные говорят в пользу ограничительного использования антибактериальных препаратов в контексте рациональной антибактериальной терапии, в особенности при госпитализации. Придерживаясь ограничительной стратегии, следует прилагать все усилия к тому, чтобы произвести бактериологический посев мокроты и крови, а также антигенный тест на пневмококк (моча). Мы рекомендуем прекратить вводить антибактериальные препараты пациентам, начавшим получать антибактериальную терапию при госпитализации, если бактериологические исследования и антигенный тест не выявят признаков присоединения бактериальной инфекции через 48 ч. При лечении пациентов с вторичными бактериальными инфекциями дыхательных путей мы рекомендуем следовать настоящим рекомендациям по антибактериальной терапии у пациентов с внутрибольничной и ИВЛ-ассоциированной пневмонией. Пациентам с COVID-19 и подозрением на бактериальную инфекцию дыхательных путей рекомендуется назначать 5-дневный курс лечения антибактериальными препаратами в зависимости от улучшения клинической картины и уровня маркеров воспаления. Существует острая потребность в проведении более масштабных проспективных исследований эпидемиологии бактериальных инфекций у пациентов с COVID-19, которые позволят подтвердить наши выводы и предотвратить избыточное назначение антибактериальных препаратов во время пандемии COVID-19.


Вакцины против COVID-19: текущая ситуация и задачи на будущее 

Forni G, Mantovani A; COVID-19 Commission of Accademia Nazionale dei Lincei, Rome. COVID-19 vaccines: where we stand and challenges ahead. Cell Death Differ 2021; Jan 21: 1–14. DOI: 10.1038/s41418-020-00720-9. Epub ahead of print. PMID: 33479399; PMCID: PMC7818063.

За 11 мес, прошедших с момента идентификации вируса SARS-CoV-2 и его генома, научное сообщество приняло исключительные меры, благодаря которым было создано свыше 300 проектов по разработке вакцин. В настоящий момент идет клиническая оценка более 40 вакцин – 10 вакцин проходят третью фазу клинических испытаний, а 3 вакцины уже прошли третью фазу испытаний, показав хорошие результаты. Некоторые из новых вакцин были одобрены для экстренного применения. Имеющиеся данные показывают, что вакцины-кандидаты могут сыграть важную роль в защите людей и сдерживании распространения пандемии. При разработке вакцин используют разнообразные концепции и технологические платформы. Вполне вероятно, что разные вакцины подойдут разным группам населения. Кроме того, предстоит прояснить, насколько исследуемые вакцины и иные вакцины вроде БЦЖ способны обеспечивать неспецифическую защиту за счет «тренировки» неспецифического врожденного иммунитета к SARS-CoV-2. Из-за того что разработка вакцин осуществляется в сжатые сроки с применением новейших технологий, ряд связанных с выпуском этих вакцин проблем можно будет решить лишь спустя какое-то время после их выпуска. Мы неизбежно столкнемся с техническими проблемами, связанными с необходимостью производства миллиардов доз вакцин, и этическими проблемами, касающимися доступности вакцин жителям беднейших стран. По нашему мнению, потребуется более одной вакцины, чтобы обеспечить равный доступ к вакцинации, защиту граждан разных стран и формирование иммунитета к вариантам вируса.

Терапия

Эффекты применения витаминно-минеральных комплексов у взрослых пациентов при гриппе и других инфекциях дыхательных путей: систематический обзор и метаанализ

Abioye AI, Bromage S, Fawzi W. Effect of micronutrient supplements on influenza and other respiratory tract infections among adults: a systematic review and meta-analysis. BMJ Glob Health 2021; 6 (1): e003176. DOI: 10.1136/bmjgh-2020-003176. PMID: 33472840.

Острые респираторные инфекции (ОРИ) являются ведущей причиной ухудшения состояния здоровья и летальных исходов во всем мире. Установлено, что отдельные витамины, микроэлементы и витаминно-минеральные комплексы обладают иммуномодулирующим действием и влияют на риск развития и тяжесть течения ряда инфекционных заболеваний. Мы выполнили систематический обзор, обобщив данные по воздействию витаминно-минеральных добавок, а также их способности снижать заболеваемость ОРИ и уменьшать продолжительность клинических проявлений ОРИ у взрослых пациентов. Был проведен метаанализ с применением модели случайных эффектов с целью оценить совместное действие витамина D, витамина C, цинка и поливитаминных комплексов и их способность влиять на заболеваемость ОРИ и продолжительность клинических проявлений ОРИ. Применение добавок с витамином D способствовало снижению риска развития ОРИ (относительный риск – ОР 0,97; 95% доверительный интервал – ДИ от 0,94 до 1,00; p=0,028) и уменьшению продолжительности клинических проявлений [процентная разница: -6% (95% ДИ от -9% до -2%; p=0,003)]. Относительный риск заболевания ОРИ у получающих витамин D пациентов в большей степени отклонялся от нуля в случаях постановки диагноза на основании клинических симптомов или данных лабораторных исследований, чем в случаях постановки диагноза на основании предоставленных пациентом данных или приема витамина в дозировке <60 000 МЕ. Применение добавок с витамином C способствовало снижению риска развития ОРИ (ОР 0,96; 95% ДИ от 0,93 до 0,99; p=0,01) и уменьшению продолжительности клинических проявлений ([процентная разница: -9% (95% ДИ от -16% до -2%; p=0,014]). Эффект витамина С в отношении профилактики ОРИ был более выраженным у мужчин и в странах со средним уровнем доходов по сравнению с женщинами и странами с высоким уровнем доходов соответственно. Пищевые добавки с цинком не снижали риск развития ОРИ, но существенно уменьшали продолжительность клинических проявлений [процентная разница: -47% (95% ДИ от -73% до -21%; p=0,0004)]. Обобщение данных проведенных по всему миру рандомизированных контролируемых исследований показало, что содержащие цинк и витамины C и D пищевые добавки и витаминно-минеральные комплексы обладают умеренной эффективностью в отношении профилактики и облегчения течения ОРИ. Необходимы дальнейшие исследования влияния отдельных витаминов, микроэлементов и витаминно-минеральных комплексов на течение заболевания, вызванного SARS-CoV-2, и исход лечения.

Гастроэнтерология

Роль ангиотензинпревращающего фермента 2 в модуляции микробиоты кишечника, воспалении кишечника и развитии коронавирусной инфекции 

Penninger JM, Grant MB, Sung JJY. The Role of Angiotensin Converting 
Enzyme 2 in Modulating Gut Microbiota, Intestinal Inflammation, and 
Coronavirus Infection. Gastroenterology 2021; 160 (1): 39–46. 
DOI: 10.1053/j.gastro.2020.07.067. PMID: 33130103; PMCID: PMC7836226.

Известно, что ангиотензинпревращающий фермент 2 участвует в регуляции не только ренин-ангиотензиновой системы, но также гомеостаза аминокислот в кишечнике и кишечного микробиома. Недавно было установлено, что ангиотензинпревращающий фермент 2 представляет собой рецептор, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром коронавирусов 1 и 2, который экспрессируется во многих тканях, включая просветную поверхность кишечника. Настоящий обзор посвящен исследованию роли ангиотензинпревращающего фермента 2 как рецептора коронавируса SARS-CoV-2 и влияния коронавирусной инфекции COVID-19 на кишечную микробиоту и кишечный эпителий.


Атрофический гастрит: обзор клинических данных

Annibale B, Esposito G, Lahner E. A current clinical overview of atrophic gastritis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2020 Feb; 14 (2): 93–102. 
doi: 10.1080/17474124.2020.1718491. Epub 2020 Jan 24. PMID: 31951768.

Введение. Атрофический гастрит (АГ) – это гетерогенное заболевание, которое возникает следствие инфицирования H. pylori или имеет аутоиммунную природу. Обычно заболевание характеризуется доброкачественным течением, однако оно может приводить к жизнеугрожающим осложнениям – раку и анемии. Настоящая работа представляет собой обзор традиционных представлений и новейших сведений об этом заболевании, которое часто бывает сложно диагностировать. 
Область исследования. В настоящем обзоре рассмотрены клинические проявления, факторы риска, диагностики и лечения атрофического гастрита. Обзор представляет собой обновленный источник информации для врачей-клиницистов, позволяющий лучше понять природу этого заболевания. Поиск новейших литературных источников был проведен в PubMed. Кроме того, был проведен поиск источников в опубликованных списках литературы вручную. 
Экспертное мнение. Стратегию выявления случаев заболевания  целесообразно применять у пациентов с анемией, диспепсией, аутоиммунными тиреопатиями, сахарным диабетом 1-го типа, а также при наличии семейных случаев рака желудка. АГ является фактором риска развития рака желудка, поэтому при этом заболевании показано эндоскопическое наблюдение в соответствии с топографией поражения желудка и факторами риска. В работе приведен обзор основных направлений дальнейших исследований АГ.

Кардиология

Применение ривароксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и биопротезами митрального клапана 

Guimarães HP, Lopes RD, de Barros E Silva PGM et al. RIVER Trial Investigators. Rivaroxaban in Patients with Atrial Fibrillation and a Bioprosthetic Mitral Valve. N Engl J Med 2020; 383 (22): 2117–26. DOI: 10.1056/NEJMoa2029603. PMID: 33196155.

Актуальность. Эффекты применения ривароксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и биопротезами митрального клапана не изучены.
Методы. В рамках рандомизированного исследования было проведено сравнение применения ривароксабана (20 мг один раз в сутки) и индивидуально подобранных доз варфарина (целевой уровень международного нормализованного отношения – МНО 2,0–3,0) у пациентов с фибрилляцией предсердий и биопротезами митрального клапана. В качестве первичной конечной точки рассматривали смерть, большое неблагоприятное сердечно-сосудистое событие (инсульт, транзиторную ишемическую атаку, системную эмболию, тромбоз протеза клапана или госпитализацию по поводу сердечной недостаточности) или массивное кровотечение в течение 12 мес.
Результаты. В исследование были включены 1005 пациентов из 49 населенных пунктов Бразилии. В получавшей ривароксабан группе первичная конечная точка была достигнута в среднем через 347,5 дня, а в получавшей варфарин группе – через 340,1 дня (разность, рассчитанная как среднее время выживания, составила 7,4 дня; 95% доверительный интервал [ДИ] от -1,4 до 16,3; p<0,001 для гипотезы не меньшей эффективности). От сердечно-сосудистого заболевания или тромбоэмболии умерли 17 (3,4%) пациентов в группе, получавшей ривароксабан, и 26 (5,1%) пациентов в группе, получавшей варфарин (отношение рисков 0,65; 95% ДИ от 0,35 до 1,20). Частота инсульта составила 0,6% в группе, получавшей ривароксабан, и 2,4% в группе, получавшей варфарин (отношение рисков 0,25; 95% ДИ от 0,07 до 0,88). Массивное кровотечение имело место у 7 (1,4%) пациентов, получавших ривароксабан, и 13 (2,6%) пациентов, получавших варфарин (отношение рисков 0,54; 95% ДИ от 0,21 до 1,35). Частота иных неблагоприятных событий в двух группах была одинаковой.
Выводы. У пациентов с фибрилляцией предсердий и биопротезами митрального клапана ривароксабан показал не меньшую эффективность, чем варфарин, – об этом свидетельствует величина среднего периода времени до наступления летального исхода, большого неблагоприятного сердечно-сосудистого события или массивного кровотечения в течение 12 мес (первичной конечной точки). (Исследование проведено при поддержке PROADI-SUS и Bayer; идентификатор проекта RIVER в регистре ClinicalTrials.gov: NCT02303795)

Эндокринология

Диагностика эндокринных заболеваний: панкреатогенный сахарный диабет: благоприятный период для развития вторичного заболевания 

Petrov MS. Diagnosis of endocrine disease: post-pancreatitis diabetes mellitus: prime time for secondary disease. Eur J Endocrinol 2021; Jan 1: EJE-20-0468.R3. DOI: 10.1530/EJE-20-0468. Epub ahead of print. PMID: 33460393.

Хотя большинство диабетиков страдает сахарным диабетом 2-го типа (СД 2), у немалого числа пациентов развиваются вторичные формы СД. Панкреатогенный СД представляет собой пример вторичной формы СД, возникающей вследствие панкреатита – наиболее распространенного заболевания экзокринной части поджелудочной железы. Хотя данный тип СД известен как отдельная нозологическая единица с конца XIX в., благодаря проведенным по всему миру в начале XXI в. эпидемиологическим, клиническим и научно-практическим исследованиям, был накоплен значительный объем данных, позволивший по-новому взглянуть на панкреатогенный СД. У переживших приступ панкреатита пациентов риск развития СД в течение жизни как минимум вдвое выше, чем у людей, не имеющих в анамнезе заболеваний экзокринной части поджелудочной железы. Панкреатогенный СД развивается вследствие острого панкреатита (в том числе ненекротических форм, составляющих большую часть случаев острого панкреатита) в четырех из пяти случаев и хронического панкреатита в одном из пяти случаев. Кроме того, частота впервые выявленного СД вследствие острого панкреатита не намного ниже, чем частота диабета вследствие хронического панкреатита. Рецидивирующие приступы панкреатита и экзокринная панкреатическая недостаточность связаны с высоким риском панкреатогенного СД, но не являются обязательным условием его развития. Мужчины молодого и среднего возраста без ожирения имеют высокий риск развития панкреатогенного СД. От СД 2 панкреатогенный СД отличают худший гликемический контроль, более высокий риск развития рака (прежде всего рака поджелудочной железы), большее число случаев смерти в молодом возрасте и повышенный риск смертности. В качестве терапии 1-й линии при панкреатогенном СД рекомендуют использовать монотерапию метформином. Скрининг пациентов после приступа панкреатита, правильная диагностика панкреатогенного СД и подходящее лечение имеют решающее значение для улучшения исхода этого вторичного, но приводящего к серьезным последствиям заболевания.

Неврология

Лонгитюдное исследование связи концентрации фосфорилированного белка тау-181 в крови и легких цепей нейрофиламентов с нейродегенерацией при болезни Альцгеймера

Moscoso A, Grothe MJ, Ashton NJ et al. Longitudinal Associations of Blood Phosphorylated Tau181 and Neurofilament Light Chain With Neurodegeneration in Alzheimer Disease. JAMA Neurology 2021. Published online Jan 11, 2021; DOI: 10.1001/jamaneurol.2020.4986

Актуальность. Концентрация фосфорилированного по треонину 181 тау-белка (p-tau181) в плазме предложена в качестве доступного биомаркера болезни Альцгеймера (БА), однако возможность использования данного биомаркера для наблюдения за прогрессированием БА еще не изучена.
Цель. Оценить возможность использования концентрации фосфорилированного белка p-tau181 в плазме в качестве показателя прогрессирования нейродегенерации и снижения когнитивных функций при БА в сравнении с концентрацией легких цепей нейрофиламентов (NfL), неспецифическим маркером повреждения нейронов.
Дизайн и участники. В когортном лонгитюдном исследовании были использованы данные, полученные в рамках проекта Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative с 1 февраля 2007 г. по 6 июня 2016 г. Отбор образцов крови проводили в течение 8 лет. Измерение уровня белка p-tau181 в плазме было выполнено в 2020 г. В многоцентровое наблюдательное исследование были включены 1113 участников – здоровые испытуемые и пациенты с когнитивными нарушениями (легкими когнитивными нарушениями и деменцией вследствие БА). Пациентов включали в исследование при условии наличия результатов измерения уровня p-tau181 и NfL в плазме и результатов позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18F-фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ) или структурной магнитно-резонансной томографии, полученных во время одного и того же визита. Были применены следующие критерии исключения: отличное от БА тяжелое неврологическое заболевание; выявленные с помощью магнитно-резонансной томографии инфекция, инфаркт или множественные лакуны; любое тяжелое системное заболевание, способное привести к трудностям с соблюдением протокола исследования.
Анализ. Измерение уровня p-tau181 и NfL в плазме с использованием технологии Simoa (single-molecule array).
Методы. Нейровизуализация дегенеративных изменений (ПЭТ с 18F-ФДГ и структурная магнитно-резонансная томография) и применение шкал оценки когнитивных нарушений (Preclinical Alzheimer Cognitive Composite и Alzheimer Disease Assessment Scale – Cognitive Subscale из 13 заданий). Анализ данных проводили с 20 июня по 15 августа 2020 г.
Результаты. Из 1113 участников [средний возраст (стандартное отклонение) 74,0 (7,6) года; 600 человек – мужчины (53,9%); 992 человека – неиспаноязычные белые (89,1%)], 378 (34,0%) человек были здоровы (CU), а 735 (66,0%) человек  имели когнитивные нарушения (CImp). В группе CImp 537 (73,1%) человек имели легкие когнитивные нарушения, а у 198 (26,9%) человек была деменция, развившаяся вследствие БА. Лонгитюдные изменения уровня p-tau181 в плазме были связаны со снижением когнитивных функций (CU: r = -0,24, p<0,001; CImp: r=0,34, p<0,001), а также с вероятным замедлением метаболизма глюкозы (CU: r =-0,05, p =0,48; CImp: r =-0,27, p<0,001) и уменьшением объема серого вещества (CU: r =-0,19, p <0,001; CImp: r =-0,31, p<0,001) в специфических областях мозга. Такая связь была обнаружена только у амилоид-положительных испытуемых. Уровни p-tau181 и NfL независимо коррелировали с когнитивными функциями и дегенеративными изменениями в обычно поражаемых при БА областях мозга. Однако у амилоид-отрицательных испытуемых уровень NfL также коррелировал с дегенеративными изменениями в участках мозга, расположенных за пределами обычно поражаемых при БА областей. Медиационный анализ показал, что в 25–45% случаев обнаружения связи между уровнем p-tau181 в плазме и когнитивными нарушениями нейровизуализация также выявила признаки дегенеративных изменений – это указывает на то, что уровень p-tau181 в плазме независимо коррелирует с когнитивными нарушениями.
Выводы и практическая значимость. Результаты исследования показывают, что концентрация белка p-tau181 в плазме является доступным и легко измеряемым маркером прогрессирования нейродегенерации и когнитивных нарушений. В отличие от уровня NfL, данный маркер специфичен для БА. Полученные результаты говорят о возможности применения плазменных биомаркеров в клинической практике для наблюдения за прогрессированием БА, а также для исследования способов лечения.

Онкология

Генетические факторы риска рака молочной железы – ассоциативные исследования более 113 тыс. женщин

Breast Cancer Association Consortium, Dorling L, Carvalho S, Allen J et al. Breast Cancer Risk Genes – Association Analysis in More than 113,000 Women. N Engl J Med 2021; Jan 20. DOI: 10.1056/NEJMoa1913948. Epub ahead of print. PMID: 33471991.

Актуальность. Генетические тесты на предрасположенность к раку молочной железы (РМЖ) широко используются, однако доказательств связи ряда генов с РМЖ недостаточно. Кроме того, результаты оценки риска недостаточно точны, а оценка риска для специфических подтипов отсутствует.
Методы. Мы использовали панель из 34 предполагаемых генов предрасположенности для секвенирования образцов 60 466 женщин с РМЖ и 53 461 участницы из контрольной группы. В рамках отдельного исследования, направленного на выявление усекающих белок мутаций и редких миссенс-мутаций, была проведена оценка отношения шансов как для РМЖ вообще, так и для отдельных подтипов опухолей. Оценка ассоциаций миссенс-мутаций была проведена в соответствии с доменом и патогенностью мутации.
Результаты. Усекающие белок мутации 5 генов (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 и PALB2) были ассоциированы с риском развития всех подтипов РМЖ (p<0,0001). Усекающие белок варианты 4 других генов (BARD1, RAD51C, RAD51D и TP53) были ассоциированы с риском развития всех подтипов РМЖ (p<0,05, байесовская вероятность ниже 0,05). Для усекающих белок мутаций 19 из оставшихся 25 генов верхний предел 95% доверительного интервала отношения шансов для всех подтипов РМЖ составил менее 2,0. Для усекающих белок вариантов ATM и CHEK2 отношения шансов были выше при эстроген-позитивных, чем при эстроген-негативных опухолях; для усекающих белок вариантов BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C и RAD51D отношения шансов были выше при эстроген-негативных, чем при эстроген-позитивных опухолях. Редкие миссенс-варианты ATM, CHEK2 и TP53 (в совокупности) были ассоциированы с риском развития всех подтипов РМЖ (p<0,001). Миссенс-варианты BRCA1, BRCA2 и TP53 (в совокупности), классифицируемые как патогенные в соответствии со стандартными критериями, были ассоциированы с риском развития всех подтипов РМЖ, при этом риск был таким же, как для усекающих белок вариантов.
Выводы. Результаты исследования позволили идентифицировать гены-кандидаты для включения в панель для прогнозирования риска развития РМЖ, а также оценить риск, связанный с наличием усекающих белок вариантов. Полученные данные могут быть использованы для генетического консультирования. (Исследование проведено при поддержке программы «Горизонт 2020» (European Union Horizon 2020) и других.)