Клинический разбор в общей медицине №02 2021

Impact of novel coronavirus infection on urogenital system. Immunonutrition as a method of pathogenetic therapy in patients with COVID-19

Ekaterina V. Kulchavenya
Novosibirsk Tuberculosis Research Institute, Novosibirsk, Russia;
Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russia
urotub@yandex.ru

Abstract
On December 12, 2019, the novel coronavirus was identified in Wuhan, China, which caused the outbreak of severe acute respiratory syndrome (COVID-19) in human population, spreading rapidly all over the world; on March 11, 2020 the World Health Organization declared the current situation a pandemic. COVID-19 is considered a systemic disease. Kidney may be one of the targets, since the virus enters the cells via angiotensin-converting enzyme receptor, which is present in kidney. The evidence of the kidney cells’ viral invasion is provided by the large number of renal dysfunction cases in patients with COVID-19. Etiotropic therapy for COVID-19 has not been developed; antibiotics are not useful for this infection. It is advisable to improve the immunity of the microorganism, primarily by vaccination, but also by normalization of the intestinal microbiota and the micronutrients’ balance recovery. Vitamins C and E, trace elements selenium and zinc significantly increase the body's resistance to viral infection. The rapid increase in the number of resistant pathogens is expected due to increased antibiotic use for treatment of COVID-19. The overall impact of the pandemic could be assessed later. Currently, the strictest approach is required to prescribing antibacterial drugs to patients with infectious and inflammatory diseases of the urogenital system. If etiotropic antibiotic therapy is unavoidable, it should be supported by pathogenetic therapy. The immune-stimulatory nutraceuticals should be prescribed.
Key words: coronavirus, urological care, treatment, infections, urogenital infections.
For citation: Kulchavenya E.V. Impact of novel coronavirus infection on urogenital system. Immunonutrition as a method of pathogenetic therapy in patients with COVID-19. Clinical review for general practice. 2021; 2: 38–43. DOI: 10.47407/kr2021.2.2.00041

Пандемия новой коронавирусной инфекции

12 декабря 2019 г. в китайском Ухане обнаружен новый коронавирус (SARS-CoV-2), вызвавший вспышку тяжелого острого респираторного заболевания у людей (COVID-19) [1]. Коронавирусы представляют собой большую группу одноцепочечных РНК-вирусов, которые распространены среди млекопитающих и птиц. Коронавирусы вызывают респираторные и, реже, желудочно-кишечные заболевания [1, 2]. Респираторные симптомы, вызванные коронавирусом, могут варьироваться от простуды и легкой степени гриппа до симптомов тяжелой пневмонии. Новый коронавирус, обнаруженный в Ухане, называется SARS-CoV-2, потому что он генетически похож на SARS-CoV, который вызвал вспышку тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома в 2002 г. Фактически, SARS-CoV-2 является седьмым известным коронавирусом человека [3]. Однако SARS-CoV-2 является новым для иммунной системы человека, и поэтому естественного иммунитета против него не существовало. Вероятно, поэтому SARS-CoV-2 так быстро распространился. Всемирная организация здравоохранения 11 марта 2020 г. признала сложившуюся ситуацию пандемией [4].

Влияние пандемии на работу медицинских учреждений

Пандемия оказала колоссальное влияние на социальную и экономическую деятельность всех стран, но, разумеется, основной удар приняла на себя медицина. 
В первую очередь были задействованы инфекционисты, многие отделения были перепрофилированы [5]. Рикошетом эпидемия COVID ударила по всем медицинским специальностям, закономерно повлияла и на урологическую службу. В Имперском колледже Лондона амбулаторная деятельность была отменена с целью высвобождения ресурсов для пациентов с COVID-19, консультации проводили виртуально [6]. Авторы высказывают озабоченность по поводу подготовки студентов, ибо медицине все же следует учиться не виртуально, а у постели больного или у операционного стола. В клинике King's Health Partners, Лондон, Великобритания, с марта 2020 г. все плановые хирургические процедуры были отложены. Авторы полагают, что это негативно скажется и на психическом здоровье пациентов, которые не могут получить лечение урологических заболеваний, в том числе онкологических [7]. В Италии медицинская помощь по поводу доброкачественных заболеваний органов мочеполовой системы приостановлена [8]. Общемировая тенденция в оказании плановой урологической помощи близка к коллапсу [9–11].

Влияние коронавируса SARS-CoV-2 на мочевую систему

По мере накопления опыта было установлено, что COVID-19 является системным заболеванием. Почки могут быть одной из мишеней, поскольку вирус проникает в клетки через рецептор ангиотензинпревращающего фермента, который присутствует в почках [12]; уже имеются данные, что ангиотензинпревращающий фермент используется коронавирусом для инициации инфекции [13]. Инвазия вируса в клетки почек подтверждается большим количеством случаев ренальной дисфункции у пациентов с COVID-19 [9].
В Китае проведена оценка распространенности острого повреждения почек у пациентов с COVID-19 и определена связь между маркерами дисфункции почек и смертью пациентов с COVID-19. В проспективное когортное исследование вошел 701 пациент с COVID-19, 113 (16,1%) из которых умерли в стационаре. При поступлении у 43,9% пациентов была протеинурия и у 26,7% – гематурия. Повышенный креатинин сыворотки крови, азотемия и расчетная клубочковая фильтрация ниже 60 мл/мин/1,73 м2 выявлены у 14,4, 13,1 и 13,1% пациентов соответственно. Острая почечная недостаточность развилась у 5,1% пациентов [14].
Были проанализированы данные аутопсий 37 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 в возрасте от 28 до 94 лет, у 35 из них обнаружена гиперкреатининемия (в среднем – 275 мкмоль/мл) [15]. 
У всех умерших пациентов преобладал воспалительный процесс в легких, сопровождавшийся микроангиопатией с тромбозом сосудов и кровоизлияниями, в ткани почек также выявлена ангиопатия. 
У всех пациентов отмечались признаки острого поражения канальцев почки разной степени выраженности, начиная от нарушения щеточной каемки, заканчивая фокусами некроза проксимальных канальцев. Авторы предполагают, что острое повреждение канальцев почки при COVID-19 имеет многофакторную природу – как результат гипоксии и недостаточности правого желудочка вследствие пневмонии, так и за счет снижения сердечного выброса вследствие дисфункции левого желудочка и, соответственно, гипоперфузии почек [15]. Не исключено и непосредственное воздействие SARS-CoV-2 на эндотелиальные клетки [16]. Также SARS-CoV-2 может вызывать митохондриальную дисфункцию, острый тубулонекроз, формирование вакуолей из-за резорбции протеина, коллапсную гломерулопатию [17] и выход плазмы в капсулу Боумена–Шумлянского. Другой потенциальный механизм острого повреждения канальцев почки связан с SARS-CoV-2-ассоциированным иммунным ответом – цитокиновым штормом. В качестве возможных причин повреждения почек авторы указывают также рабдомиолиз, синдром активации макрофагов, микротромбоз и микроэмболия вследствие гиперко-агуляции и эндотелиита.
Таким образом, поражение почек у пациентов с коронавирусной болезнью является обычным явлением и может варьировать от протеинурии и гематурии до острого повреждения почек, что связано с высокой смертностью и служит независимым фактором риска госпитальной смерти от всех причин у пациентов с COVID-19. Патофизиология и механизмы повреждения почек у пациентов с COVID-19 до конца не выяснены и, по-видимому, имеют многофакторный характер [18].

Потенциальный риск избыточной антибиотикотерапии

Учитывая, что и в «доковидный» период лечение инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы было ограничено растущей лекарственной резистентностью патогенов [19, 20], широкомасштабное эмпирическое применение антибиотиков в лечении пациентов с COVID-19 может иметь поистине катастрофические последствия.
В настоящее время нет этиотропного лечения COVID-19. Предлагаемые стратегии направлены на ограничение распространения вируса путем предотвращения контактов между людьми. Создано несколько вакцин, но опыт применения их пока что мал, и не позволяет достоверно оценить их эффективность и безопасность. Поэтому сегодня следует принять меры для обеспечения хорошей поддержки иммунной системы человека, в первую очередь через сбалансированное питание.

Иммунонутриенты как метод патогенетического воздействия при COVID-19

Сегодня научное сообщество инвестирует все доступные ресурсы для победы над COVID-19. В этом контексте следует обратить внимание на иммунное питание, которое может играть ключевую роль в улучшении иммунного ответа против вирусных инфекций. Иммунное питание основано на концепции, согласно которой несбалансированное питание нарушает иммунную функцию. Для модуляции воспалительных реакций и поддержания приобретенного иммунного ответа предлагают обогащать пищу различными фармаконутриентами (омега-3 жирные кислоты, витамин C, аргинин, глутамин, селен, цинк, витамин E и витамин D) [21]. 
В отсутствие средств этиотропного воздействия на коронавирус, многие авторы предлагают максимально повысить иммунорезистентность макроорганизма за счет иммунонутрицевтики [22–25].
Иммунонутриенты могут способствовать выздоровлению пациента, подавляя воспалительные реакции и регулируя иммунную функцию. Дисфункция иммунной системы увеличивает риск вирусных инфекций, в том числе SARS-CoV-2. У пациентов с ожирением развиваются серьезные последствия COVID-19 из-за высоких концентраций фактор некроза опухоли (ФНО)-α и интерлейкина (ИЛ)-6, вырабатываемых висцеральной и подкожной жировой тканью.
Полученные в последние годы новые знания по микробиому человека позволили сформулировать понятие кишечных осей: «ось микробиота кишечника – мозг», «ось микробиота кишечника – легкие». Последняя ось двунаправленна: эндотоксины или микробные метаболиты могут влиять на легкие через кровь, и воспаление легких, в свою очередь, может влиять на микробиоту кишечника [21].
Здоровая микробиота кишечника благотворно влияет также и на функцию щитовидной железы. Заболевания щитовидной железы и кишечника, как правило, сосуществуют – аутоиммунные тиреоидиты часто сочетаются с непереносимостью глютена. Это можно объяснить увеличением кишечной проницаемости, в результате чего антигены попадают в кровеносное русло, активируют иммунную систему и перекрестно реагируют с внекишечными тканями [26]. Следует подчеркнуть, что сегодня эта проблема решаема: современный препарат ребамипид позволяет нормализовать кишечную проницаемость и предотвратить бактериальную транслокацию [27]. Состав микробиоты кишечника влияет на доступность основных микронутриентов, необходимых для нормального функционирования щитовидной железы. Йод, железо и медь имеют решающее значение для синтеза гормонов щитовидной железы, селен и цинк необходимы для преобразования тироксина (T4) в трийодтиронин (T3), а витамин D помогает регулировать иммунный ответ [26].
Установлено, что ряд витаминов (A, B6, B12, фолат, C, D и E) и микроэлементов (медь, селен, цинк) играют ключевую роль в поддержке иммунной системы человека и снижении риска инфекций, в поддержке антибактериальной и противовирусной защиты [28].
Иммунная система человека активна всегда, но ее активность усиливается в момент внедрения вирусной или бактериальной инфекции. Повышенная активность сопровождается повышенным же метаболизмом, требующим источников энергии, субстратов для биосинтеза антител и регуляторных молекул [28, 29].
Слизистая оболочка кишечника является крупнейшим участком иммунной ткани у человека. Иммунная система функционирует постоянно, но клетки активируются присутствием патогенов. Эта активация приводит к значительному увеличению потребности иммунной системы в субстратах, дающих энергию (глюкоза, аминокислоты и жирные кислоты) [28]. По сути, хорошее питание создает среду, в которой иммунная система способна надлежащим образом реагировать на вызов, независимо от характера проблемы. И наоборот, плохое питание создает среду, в которой иммунная система не может хорошо реагировать [30–36].
Сообщество микроорганизмов в определенном месте называется микробиотой. Микробиота кишечника демонстрирует высокую степень вариабельности у разных людей, отражая различное воздействие факторов окружающей среды и влияние фенотипа хозяина (возраст, этническая принадлежность) [37].
Считается, что местные комменсальные бактерии в желудочно-кишечном тракте играют роль в иммунной защите хозяина, создавая барьер против колонизации патогенами. Прием антибиотиков может нарушить этот барьер, создавая среду, способствующую росту патогенных микроорганизмов. Много исследований посвящено влиянию различных пробиотиков на иммунную систему, инфекцию и воспалительные состояния у людей [38]. Некоторые пробиотические организмы, по-видимому, усиливают врожденный иммунитет (особенно фагоцитоз) и активность естественных клеток-киллеров, но они менее выражены в отношении приобретенного иммунитета [38].
В недавних систематических обзорах и метаанализах сообщается, что пробиотики снижают риск возникновения диареи, связанной с антибиотиками, у взрослых в возрасте от 18 до 64 лет, но не у пожилых людей (>65 лет), и диареи, связанной с Clostridium difficile [39, 40]. В недавно изданном Справочнике по профилактике и лечению COVID-19 указывается, что при COVID-19 возможны желудочно-кишечные симптомы (боль в животе и диарея) из-за прямого влияния вируса на слизистую оболочку кишечника или от воздействия противовирусных и противоинфекционных препаратов [41]. Нарушение микробиоты кишечника, наблюдаемое у этих пациентов, может привести к бактериальной транслокации и вторичной инфекции, поэтому важно поддерживать баланс кишечной микроэкологии с помощью микроэкологического модулятора и нутритивной поддержки [42].
Микробиота кишечника, по-видимому, защищает от респираторных инфекций, поскольку ее истощение или отсутствие у мышей приводит к нарушению иммунных ответов и ухудшает исходы после бактериальной или вирусной респираторной инфекции [43, 44]. Эти наблюдения предполагают, что «ось кишечник – легкие» имеет определенное значение для поддержания дыхательной способности во время заражения респираторными инфекциями.
Витамин C необходим для биосинтеза коллагена и жизненно важен для поддержания целостности эпителия. Он также играет роль в нескольких аспектах иммунитета, включая миграцию лейкоцитов к участкам инфекции, фагоцитоз и уничтожение бактерий, активность естественных клеток-киллеров, функцию Т-лимфоцитов (особенно цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+) и выработку антител. Добавка витамина С снижает продолжительность и тяжесть инфекций верхних дыхательных путей, особенно у людей, находящихся в условиях повышенного физического стресса [45–47].
Экспериментально показано, что дефицит витамина E снижает пролиферацию лимфоцитов, активность естественных клеток-киллеров, продукцию специфических антител после вакцинации и фагоцитоз нейтрофилами; повышает восприимчивость животных к инфекционным патогенам [48–50]. Ежедневный прием витамина Е в течение 5–8 лет снижал у курильщиков частоту внебольничной пневмонии, требующей госпитализации [51].
Недавно опубликован большой обзор, убедительно демонстрирующий роль цинка в противовирусном иммунитете [52]. Цинк подавляет РНК-полимеразу, необходимую для репликации РНК-вирусов, в том числе коронавирусов [53]. Цинк важен для поддержания количества Т- и В-лимфоцитов. Дефицит цинка нарушает многие аспекты врожденного и приобретенного иммунитета, включая фагоцитоз, и активность естественных клеток-киллеров [54, 55]. Цинк поддерживает пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+, ключевых клеток противовирусной защиты [55].
Дефицит селена также увеличивает восприимчивость к инфекциям, причем есть наблюдения, что нехватка селена в организме может привести к появлению более патогенных штаммов вируса [56–59].
Коронавирусы вызывают респираторные заболевания и могут привести к значительному повреждению легких [60]. Пытаясь справиться с этим повреждением, клетки иммунной системы проникают в легкие, вызывая значительную воспалительную реакцию. В ходе битвы между иммунной системой хозяина и коронавирусами может произойти чрезмерная стимуляция воспалительного ответа. Это проявляется в значительной выработке активных форм кислорода и воспалительных хемокинов и цитокинов, таких как ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6. Это прооксидативное провоспалительное состояние называется «цитокиновый шторм»; поскольку мощный ответ врожденной иммунной системы становится повреждающим для тканей хозяина и фактически способствует повреждению легких и дыхательной недостаточности.
Интенсивность цитокинового шторма можно существенно уменьшить иммунонутрицевтиками: классическими антиоксидантами витамином C [61, 62] и токоферолом, а также микроэлементами, в первую очередь цинком и селеном [63, 64].

Заключение

Весь мир находится в экстремально тяжелом положении, вызванном пандемией вирусной инфекции COVID-19. В новых условиях возможность оказания полноценной урологической помощи резко ограничена. 
Широкомасштабное применение антибиотиков, вероятно, нарушило микробиоту кишечника у миллионов переболевших COVID-19 и способствовало скачку резистентности патогенов. В полной мере последствия пандемии можно будет оценить позже. В настоящее время следует максимально строго подходить к назначению антибиотиков больным инфекционно-воспалительными заболеваниями органов мочеполовой системы. Если этиотропная антибактериальная терапия неизбежна – ее необходимо сопровождать патогенетической, назначать иммунонутрицевтики.
Этиотропного лечения COVID-19 не существует, антибиотики при этой инфекции не показаны. Целесообразно повышать невосприимчивость макроорганизма – в первую очередь, разумеется, путем вакцинации, а также за счет нормализации микробиоты кишечника и восстановления витаминно-минерального баланса. Витамины С и Е, микроэлементы селен и цинк существенно повышают устойчивость организма к вирусной инфекции и должны приниматься в виде добавок в период пандемии, а также при возникновении вторичной бактериальной инфекции. В Российской Федерации доступен витаминно-минеральный комплекс Селцинк Плюс (ПРО. МЕД. ЦС Прага, Чехия), который содержит витамины А, Е и С в сочетании с цинком и селеном в оптимальных пропорциях.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declares that there is not conflict of interests.

Информация об авторе / Information about the author

Кульчавеня Екатерина Валерьевна – д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр., ФГБУ ННИИТ, руководитель отдела урологии, проф. каф. туберкулеза НГМУ. E-mail: urotub@yandex.ru; ORCID: 0000-0001-8062-7775
Ekaterina V. Kulchavenya – D. Sci. (Med.), Prof., Novosibirsk Tuberculosis Research Institute, Novosibirsk State Medical University. E-mail: urotub@yandex.ru; ORCID: 0000-0001-8062-7775

Статья поступила в редакцию / The article received: 01.03.2021
Статья принята к печати / The article approved for publication: 17.03.2021