Клинический разбор в общей медицине №05 2021

Clinical case of statin-induced myopathy in female patient with compensated hypothyroidism and unfavorable polymorphic variant of SLCO1B1*5 (c.521T>C)

Liya A. Lugovaya1, Alexey A. Nekrasov1,2, Leonid G. Strongin1, Tatyana A. Nekrasova1
1 Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod, Russia;
2 City Clinical Hospital №5 of the Nizhegorodskii district of the city of Nizhny Novgorod, Nizhny Novgorod, Russia
tatnecrasova@yandex.ru

Abstract
Statin-associated muscle symptoms are one of the statin-induced side effects. The incidence of the condition is increased by the presence of associated risk factors, one of which is hypothyroidism. The paper reports clinical case of statin-associated muscle symptoms in patient with compensated hypothyroidism carrying a SLCO1B1 mutation. Optimal assessment and treatment algorithms are discussed. 
Key words: compensated hypothyroidism, statins, myopathy, SLCO1B1.
For citation: Lugovaya L.A., Nekrasov A.A., Strongin L.G., Nekrasova T.A. Clinical case of statin-induced myopathy in female patient with compensated hypothyroidism and unfavorable polymorphic variant of SLCO1B1*5 (c.521T>C). Clinical review for general practice. 2021; 5: 21–24. DOI: 10.47407/kr2021.2.5.00066

Статины являются одной из наиболее часто применяемых групп препаратов и назначаются для первичной и вторичной профилактики атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний [1–4].
Однако терапия статинами может быть связана и с побочными эффектами, в том числе с миалгией, миопатией, сахарным диабетом и гепатотоксическими реакциями [5–7].
Статин-ассоциированное мышечное поражение (САМП), включая миалгии, судороги, потерю мышечной силы и рабдомиолиз, является наиболее частым из побочных эффектов статинов [3, 5, 8], а также предметом ряда клинических исследований [9–11] и экспертных консенсусных документов [12–15].
С точки зрения САМП, в зоне особого риска находятся пациенты, имеющие дополнительные факторы риска мышечных поражений (в том числе пожилые лица, больные, получающие большое количество препаратов в рамках сопутствующей терапии, имеющие заболевания печени или почек, спортсмены) [1].
Отягощающим САМП фактором также является гипотиреоз [15–18], в том числе компенсированный [18]; при этом общим патогенетическим звеном, ведущим к взаимному отягощению статиновой и гипотиреоидной миопатий, может быть характерная для обоих состояний митохондриальная дисфункция.
Другим общепризнанным фактором риска САМП является наследственная предрасположенность [19, 20]. 
В настоящее время выявлено несколько генов, отвечающих за развитие САМП, наиболее изученным из которых считается SLCO1B1 rs4149056. Одними из первых выявили зависимость развития САМП от полиморфизма гена SLCO1B1*5 (c.521T>C) авторы исследования SEARCH, которыми установлено, что носительство генотипа ТС повышают риск САМП в 4,5, а генотипа СС – в 16,9 раза по сравнению с генотипом ТТ [20]. В дальнейшем данные о большей частоте побочных эффектов статинов у пациентов с определенным полиморфизмом гена SLCO1B1*5 (c.521T>C) подтверждались и рядом других исследований [21–23].
Сейчас, когда все больше внимания уделяется персонифицированной медицине, именно генотипирование может стать ключом к выработке индивидуального подхода к статинотерапии, особенно среди лиц с дополнительными факторами риска мышечных повреждений (включая гипотиреоз).
Приводим клиническое наблюдение пациентки с компенсированным гипотиреозом, САМП и неблагоприятным вариантом полиморфизма гена SLCO1B1*5 (c.521T>C).

Описание и обсуждение клинического случая

Пациентка П., 62 лет, обратилась с жалобами на слабость и снижение силы в проксимальных отделах конечностей, особенно нижних. Кроме того, беспокоила мышечная боль сводящего характера с локализацией по передней поверхности бедер и в икроножных мышцах. Жалобы возникли около 3–4 мес назад и не имели тенденции к улучшению.
В анамнезе выявлялся послеоперационный гипотиреоз с 2015 г. вследствие тиреоидэктомии по поводу многоузлового зоба, после чего пациентка постоянно получает заместительную терапию левотироксином в дозе 88 мкг.
Около 5 лет страдает артериальной гипертензией (АГ); в 2016 г. был поставлен диагноз: Гипертоническая болезнь, стадия II, степень 2, риск 3. В связи с чем в течение 2 лет получает телмисартан 40 мг/сут и индапамид 1,5 мг/сут. На фоне проводимой терапии АГ имеет контролируемый характер: со слов больной, при амбулаторном контроле артериального давления его уровень, как правило, не выходит из диапазона нормальных значений.
Около 8 мес назад при плановом обследовании была обнаружена дислипидемия: уровень общего холестерина при этом составлял 6,17 ммоль/л, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХсЛПНП) – 3,86 ммоль/л. Скорость клубочковой фильтрации была 72 мл/мин/1,73 м2. Уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и креатинфосфокиназы (КФК) в указанный период времени не определялись. Было проведено цветовое триплексное сканирование экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий; эхоскопических признаков атеросклероза артерий брахиоцефальной системы не выявлялось; имелась легкая извитость хода позвоночных артерий на фоне шейного остеохондроза.
Больная курила с 30 лет, примерно 1–2 сигареты в день. Рост пациентки составил 168 см, масса тела – 84 кг, индекс массы тела (ИМТ) – 29,76 кг/м2.
С учетом имевшихся на момент выявления дислипидемии факторов (включая возраст, пол, степень АГ, уровни общего холестерина и ХсЛПНП, скорость клубочковой фильтрации, статус курения и состояние артерий брахиоцефального ствола) был определен сердечно-сосудистый риск по шкале SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), который составил 5–10%. Таким образом, исходно пациентка относилась к группе высокого сердечно-сосудистого риска, что, по последним международным и отечественным рекомендациям, требовало поддержания целевого уровня ХсЛПНП<1,8 ммоль/л [1, 2].
В целях устранения дислипидемии, врачом первичного звена был назначен аторвастатин, который больная принимала в дозе 20 мг/сут. Следует отметить, что в рамках первичной профилактики большую доказательную базу в плане эффективности имеет розувастатин [24] и, возможно, в данном случае его выбор был бы предпочтительнее.
На старте терапии больная чувствовала себя удовлетворительно; уровень ХсЛПНП через 4 мес от начала приема статинов имел выраженную положительную динамику, хотя и превышал целевые значения, составляя 2,8 ммоль/л; планировалось увеличение дозы препарата.
Однако на 5-м месяце лечения появились вышеперечисленные мышечные симптомы, которые не исключали САМП (хотя данное нежелательное явление чаще возникает в первые 4–8 нед статинотерапии, оно может развиться и значительно позже; кроме того, симметричность, преимущественная локализация и характер мышечных симптомов у пациентки соответствовали типичным проявлениям САМП).
Больная продолжала наблюдаться в поликлинике по месту жительства. После появления мышечной симптоматики пациентке было проведено исследование ТТГ; его уровень составил 3,22 мЕд/л, что подтверждало медикаментозную компенсацию послеоперационного гипотиреоза. Также было выявлено повышение маркеров мышечного поражения: КФК – до 539 Ед/л (верхняя граница нормы – ВГН – 167 Ед/л) и ЛДГ – 513 Ед/л (ВГН – 214 Ед/л). Титр миоглобина крови составил 1:128, уровни АСТ и АЛТ имели незначительные отклонения от нормы (соответственно 43 и 52 Ед/л).
Для уточнения природы и объективизации мышечных нарушений пациентка была направлена на игольчатую электронейромиографию (иЭНМГ) бедренной и дельтовидной мышц, наиболее часто вовлекающихся в процесс при САМП [25]. Посредством иЭНМГ были зарегистрированы начальные миопатические изменения, а именно, незначительное увеличение средней амплитуды потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) бедренной мышцы до 910 мкВ (при нормальных значениях средней длительности ПДЕ – 11,9 мс), доля полифазных потенциалов ПДЕ той же мышцы составила 6,7% (при норме до 5%). Значения амплитуды, длительности, полифазности ПДЕ дельтовидной мышцы не выходили за пределы референсных значений.
По совокупности клинических, биохимических и иЭНМГ данных, диагноз САМП был подтвержден.
Лечащим врачом было принято решение заменить аторвастатин на другой препарат той же группы, в небольшой дозировке, и пациентка начала прием розувастатина в дозе 10 мг/сут.
Анализируя данный этап медицинского анамнеза пациентки, следует отметить, что тактика врача лишь частично соответствовала новым клиническим рекомендациям [1, 2]. В соответствии с ними, при уровне КФК<4 ВГН и наличии мышечных симптомов, необходимо: 
1. Прекратить прием статинов на 2 нед. Если симптомы сохраняются, требуется замена статина на другой липидснижающий препарат и поиск других причин симптомов. 
2. Если симптомы прошли, назначить другой статин в низкой/умеренной дозе. В случае возобновления симптомов назначить третий статин. 
3. В обоих случаях при недостижении целевого уровня ХсЛПНП (поскольку доза статина была уменьшена) добавить к терапии эзетимиб, а при необходимости – алирокумаб или эволокумаб.
В данном случае, КФК пациентки превышала ВГН в 3,2 раза, и, очевидно, было необходимо следовать указанному выше алгоритму (как минимум, перед 
назначением второго статина требовалось сделать двухнедельный перерыв в лечении и убедиться в нормализации симптомов). Также было бы целесообразно оценить уровни ферментов (АЛТ, КФК) до лечения и в динамике, через 2 мес от начала терапии (и/или от момента корректировки статинотерапии). Кроме того, клинические рекомендации предполагают более частое исследование липидного профиля, по крайней мере, до момента достижения целевого уровня ХсЛПНП [1, 2].
В течение последующих 3 мес пациентка не отмечала существенных изменений в самочувствии, продолжала прием розувастатина в низкой дозировке и не посещала врача по причинам личного характера.
Когда, через 3 мес после корректировки статинотерапии, больная обратилась к кардиологу ГКБ №5 Нижнего Новгорода, у нее сохранялись все вышеуказанные мышечные симптомы, а маркеры поражения мышц продолжали расти [КФК – 646 Ед/л (в 3,9 раз выше ВГН), ЛДГ – 560 Ед/л]. При исследовании ТТГ, его уровень составлял 3,05 мЕд/л, ХсЛПНП был значительно больше целевых значений и достигал 3,1 ммоль/л.
В соответствии с клиническими рекомендациями [1, 2], предполагалось закончить терапию розувастатином и, после перерыва, назначить третий статин в низкой дозе (питавастатин). Однако пациентка во время визита заявила о нежелании продолжать прием статинов. Из беседы с больной стало ясно, что назначение питавастатина могло быть сопряжено с проблемами в приверженности к терапии и эффектом ноцебо.
В этой противоречивой клинической ситуации было решено провести генетическое исследование для выявления возможной наследственной предрасположенности к САМП, что могло бы стать дополнительным аргументом в пользу или против попыток продолжения статинотерапии.
Было проведено генотипирование по гену SLCO1B1*5 (c521T>C), которое показало, что пациентка имеет генотип СС, резко повышающий вероятность развития САМП [20–23].
Исходя из данных дообследования, статины были отменены. Больной назначен эзетимиб 10 мг/сут, в плане – контроль липидного профиля и, при необходимости, назначение алирокумаба или эволокумаба.

Заключение

Описанный клинический случай показателен с точки зрения выявления некоторых проблем, связанных с проведением статинотерапии. Во-первых, информированность врачей первичного звена относительно алгоритмов ведения больных с дислипидемиями остается недостаточной, особенно в проблемных случаях (например, на фоне нежелательных явлений). Также необходимо широкое обсуждение современных клинических рекомендаций по ведению больных с дислипидемиями, в том числе относительно уровней и сроков оценки липидных показателей и биохимических маркеров мышечных поражений. Во-вторых, клинический случай подтверждает важность контроля в отношении развития миопатии и повышения уровня КФК среди пациентов группы риска (включая больных с гипотиреозом и наследственной предрасположенностью к развитию САМП). В-третьих, определение генотипа SLCO1B1*5 (c521T>C) в спорных клинических ситуациях может быть важным аргументов в пользу или против проведения статинотерапии, тем самым способствуя оптимальному выбору тактики ведения больных.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Информация об авторах / Information about the authors

Луговая Лия Александровна – канд. мед. наук, ассистент каф. эндокринологии и внутренних болезней, ФГБОУ ВО ПИМУ. E-mail: liya.lugovaya@inbox.ru; ORCID: 0000-0001-9920-3139; eLibrary SPIN: 3476-0505
Liya A. Lugovaya – Cand. Sci. (Med.), Privolzhsky Research Medical University. E-mail: liya.lugovaya@inbox.ru; ORCID: 0000-0001-9920-3139; eLibrarySPIN: 3476-0505

Некрасов Алексей Анатольевич – д-р мед. наук, доц., проф. каф. факультетской и поликлинической терапии, ФГБОУ ВО ПИМУ, врач-кардиолог и консультант Городского кардиологического диспансера и ревматологического центра, отделения неотложной кардиологии ГКБ №5 г. Н. Новгорода. E-mail: anekrassov@mail.ru; ORCID: 0000-0003-3325-4405; eLibrarySPIN: 9620-2130
Alexey A. Nekrasov – D. Sci. (Med.), Prof., Privolzhsky Research Medical University, City Clinical Hospital №5 of the Nizhegorodskii district of the city of Nizhny Novgorod. E-mail: anekrassov@mail.ru; ORCID: 0000-0003-3325-4405; eLibrarySPIN: 9620-2130

Стронгин Леонид Григорьевич – д-р мед. наук, проф. каф. эндокринологии и внутренних болезней, ФГБОУ ВО ПИМУ. E-mail: tatnecrasova@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-2645-2729; eLibrary SPIN: 9641-8130
Leonid G. Strongin – D. Sci. (Med.), Prof., Privolzhsky Research Medical University. Е-mail: malstrong@mail.ru; ORCID: 0000-0003-2645-2729; eLibrary SPIN: 9641-8130.

Некрасова Татьяна Анатольевна – д-р мед. наук, проф. каф. эндокринологии и внутренних болезней, ФГБОУ ВО ПИМУ. E-mail: tatnecrasova@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-2218-3066; eLibrary SPIN: 4439-7479
Tatyana A. Nekrasova – D. Sci. (Med.), Prof., Privolzhsky Research Medical University. E-mail: tatnecrasova@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-2218-3066; eLibrary SPIN: 4439-7479

Статья поступила в редакцию / The article received: 04.06.2021
Статья принята к печати / The article approved for publication: 24.06.2021