Клинический разбор в общей медицине №07 2021

The Clinical Case of Lactate-acidosis with Fatal Outcome in a Patient 
with 2 Type Diabetes

Olga Yu. Ibragimova1,2, Diana Sh. Avzaletdinova1, Tatiana V. Morugova1, Elena R. Vlasova2, 
Nataliya G. Kharina2, Zukhra G. Girfanova2
1 Bashkir State Medical University, Ufa, Russia;
2 City Clinical Hospital №21, Ufa, Russia
hyppocrat@mail.ru

Abstract
At the moment, lactate-acidosis coma in patients with diabetes mellitus is considered a rare and extremely urgent condition that occurs in patients with concomitant diseases as well as when taking the most widely used sugar reducing drug – metformin. This article describes a case of lactate-acidosis coma with a fatal outcome, which occurred against the background of taking metformin and alcohol abuse, in a woman with type 2 diabetes mellitus aged 48 years.
Key words: type 2 diabetes, lactate-acidosis, metformin, alcohol.
For citation: Ibragimova O.Y., Avzaletdinova D.S., Morugova T. V. et al. The Clinical Case of Lactate-acidosis with Fatal Outcome in a Patient with 2 Type Diabetes. Clinical review for general practice. 2021; 7: 35–39. DOI: 10.47407/kr2021.2.7.00086

Молочнокислая (гиперлактацидемическая) кома – довольно редкое осложнение сахарного диабета (СД), часто остается недиагностированным, поэтому точных данных о частоте возникновения нет.
Лактатацидоз развивается при тяжелой декомпенсации СД, сочетается приблизительно в 10% случаях с диабетическим кетоацидозом и в 30% случаях с гиперосмолярным гипергликемическим состоянием. Патогенез молочнокислой комы обусловлен избыточным образованием или замедленным выведением лактата из организма при состояниях, связанных с гипоксией тканей, чему способствуют хронические заболевания (такие как анемия, патология почек, печени и другие), отравления и интоксикации, прием алкоголя и его суррогатов, а также некоторых лекарственных средств. 
Обычное соотношение концентрации лактата и пирувата в сыворотке крови 10:1 сдвигается в сторону лактата. Критический дефицит бикарбонатных буферов приводит к развитию брадикардии и снижению минутного объема сердечного выброса. Также при лактацидемии развивается блокада адренергических рецепторов сердечно-сосудистой системы, угнетается хроно-тропное и констриктивное действие катехоламинов, что может способствовать развитию шока [1].
В результате действия механизма активного переноса, избыточный лактат проникает через гематоэнцефалический барьер, что приводит к превышению его уровня в головном мозге в 3–4 раза по сравнению с нормальным уровнем лактата в крови и вызывает нейротоксический эффект.
Ранее главной причиной молочнокислого ацидоза у пациентов с СД было употребление препаратов бигуанидов, активизирующих процесс анаэробного гликолиза в тонком отделе кишечника и мышечной системе, тем самым увеличивая синтез лактата и уменьшая процесс глюконеогенеза в печени. Считается, что в наше время бигуаниды не приводят к значительному накоплению лактата [2].
Метформин (1,1-диметилбигуанид) – на сегодняшний день единственный представитель класса бигуанидов, представляет собой наиболее широко назначаемый препарат для контроля гликемии у лиц с СД 2-го типа и рекомендуется, наряду с модификацией образа жизни (т.е. диетой, контролем массы тела и физической активностью), как препарат 1-й линии для инициации терапии СД 2-го типа во всем мире [3]. Эта рекомендация была основана на данных многоцентрового рандомизированного исследования различных методов терапии СД 2-го типа – UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study).
В настоящее время количество регистрируемых случаев лактатацидоза при терапии метформином в разных странах колеблется от 0,027 до 0,053 случая на 1 тыс. пациентов в год, а смертность от данной патологии составляет 50–90% [4, 5]. По данным других авторов, частота метформинассоциированного лактатацидоза колеблется от 3 до 10 на 100 тыс. человек в год [6]. 
При лечении метформином гиперлактатемия выражена слабо (менее 1%) и провоцируется дополнительными факторами, являющимися противопоказаниями к назначению бигуанидов, к которым относится и употребление алкоголя. Диагностическим критерием молочнокислой комы является повышение уровня лактата в крови выше 4,0 ммоль/л, наличие метаболического ацидоза, отсутствие ацетонурии. Клиническая картина неспецифична, может напоминать диабетический кетоацидоз, характерно быстрое развитие комы, которой предшествуют мышечные боли, резкая слабость, жажда, возбуждение и бред. У пациентов в короткие сроки развиваются острая сердечная недостаточность, тяжелые аритмии, периферическая вазодилатация, что ведет к гипотонии и коллапсу. В плане дифференциальной диагностики необходимо исключить уремический ацидоз. 
Лечение лактатацидоза направлено на улучшение тканевой перфузии, борьбу с шоком, анемией, гипоксией: оксигенотерапия, восстановление объема внутрисосудистой жидкости с помощью растворов электролитов, коллоидных растворов, плазмы или цельной крови и ее компонентов, введение вазодилататоров, терапия заболеваний и состояний, послуживших причиной лактатацидоза.
Для снижения синтеза лактата и усиления образования гликогена необходимо повышение активности ферментов пируватдегидрогеназы и гликогенсинтетазы, для чего используют малые дозы инсулина короткого действия в сочетании с введением глюкозы.
Наиболее эффективным методом терапии лактатацидоза, позволяющим сохранить жизнь примерно 60% пациентов, является гемодиализ с использованием безлактатного буфера. Абсолютными показаниями для этого являются рН<7,0 и уровень лактата >90 ммоль/л [1]. 
Летальность при лактатацидозе очень высока и составляет 80–90%. Именно поэтому своевременная диагностика, лечение, а также профилактика развития молочнокислой комы является важной и актуальной задачей [2, 7].
Целью статьи является анализ причин развития молочнокислого ацидоза при приеме метформина, приведшего к летальному исходу, для определения возможных мер профилактики развития лактатацидоза на примере клинического случая.

Описание случая
Пациентка С., 48 лет, доставлена в Городскую клиническую больницу №21 г. Уфы в экстренном порядке в коматозном состоянии машиной скорой медицинской помощи в сопровождении дочери из дома. По тяжести состояния госпитализирована в отделение реанимации, где находилась около 12 ч. Продуктивному контакту была недоступна. Из анамнеза (со слов дочери) известно, что ухудшение наступило на фоне злоупотребления алкоголем: нарастала слабость, помутнение сознания, гипотония. Дочь также сообщила, что пациентка состоит на учете у нарколога по поводу хронического алкоголизма. Около 6 мес назад был выявлен СД 2-го типа, и наркологом назначен прием метформина по 850 мг 2 раза в день. Пациентка принимала метформин нерегулярно, без учета дозировки и времени приема. 
К эндокринологу не обращалась. Указаний о наличии иных хронических заболеваний в анамнезе нет.
Объективные данные
При поступлении состояние тяжелое. Сознание отсутствует.
Рост 165 см. Масса тела 70 кг. Индекс массы тела 
24 кг/м². Удовлетворительного питания. Кожа сухая, акроцианоз. Над легкими дыхание жесткое, рассеянные сухие хрипы по всем легочным полям. Дыхание по типу Куссмауля, с частотой 26–28 в 1 минуту. Тоны сердца ритмичные, приглушены, учащены. Частота сердечных сокращений и пульс – 120 уд/мин. Артериальное давление – 80/40 мм рт. ст. Язык сухой, чистый. Живот мягкий, на пальпацию не реагирует. Печень у реберного края. Мочеиспускание с момента поступления отсутствует. 
Данные лабораторно-инструментальных методов исследования
Общий анализ крови: эритроциты – 4,1×1012/л (референсные значения 3,8–5,2×1012/л), цветной показатель – 0,9, гемоглобин – 99 г/л (референсные значения 120–126 г/л), лейкоциты – 12,8×109/л (референсные значения 4,0–9,0×109/л), палочко-ядерные нейтрофилы – 2%, сегментоядерные нейтрофилы – 81%, лимфоциты – 15% (референсные значения 19–45%), моноциты – 2% 
(референсные значения 4–11%), скорость оседания эритроцитов – 10 мм/ч (референсные значения 
2–15 мм/ч). 
Таким образом, имел место нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоформулы влево.
Биохимический анализ крови: общий белок – 83 г/л (референсные значения 65–85 г/л), креатинин – 
520 мкмоль/л (референсные значения 71–115 мкмоль/л), мочевина – 39,60 ммоль/л (референсные значения 2,50–8,32 ммоль/л), холестерин – 5,97 ммоль/л (референсные значения до 5,20 ммоль/л), билирубин общий – 12,2 мкмоль/л (референсные значения до 
20,5 мкмоль/л), калий – 6,2 ммоль/л (референсные значения 3,5–5,2 ммоль/л), натрий – 125 ммоль/л (референсные значения 135–150 ммоль/л), аланинаминотрансфераза – 52 Ед/л (референсные значения до 
40 Ед/л), аспартатаминотрансфераза – 47 Ед/л (референсные значения до 38 Ед/л), амилаза – 158 ед/л (референсные значения 25–125 Ед/л), протромбиновый индекс – 71% (референсные значения 77–120%).
Вышеуказанные данные свидетельствовали о почечной недостаточности (повышенные уровни креатинина и мочевины, гиперкалиемия), расчетная скорость клубочковой фильтрации по формуле СКD–EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) составила 
8,1 мл/мин/1,732 [8].
Суточные колебания гликемии капиллярной крови (12,8 – 13,9 – 6,6 – 8,2 – 7,7 ммоль/л) свидетельствовали о декомпенсации углеводного обмена. 
Гликированный гемоглобин: 5,4% (референсные значения 4,27–6,07%). Показатель гликированного гемоглобина находился в целевом диапазоне для данной пациентки (менее 6,5%), вместе с тем нельзя исключить, что это было результатом либо частых гипогликемий на фоне приема алкоголя, либо выраженной передозировки метформина.
Кислотно-щелочное состояние крови: рН 6,48 (референсные значения 7,32–7,42), гидрокарбонат крови – 5,7 ммоль/л (референсные значения 19–25 ммоль/л), молочная кислота – 10,4 ммоль/л (референсные значения 0,5–1,6 ммоль/л), пировиноградная кислота – 
155 мкмоль/л (референсные значения 30–100 мкмоль/л). Данные указывают на наличие лактатацидоза.
Содержание этилового спирта в крови в количестве 0,15‰ подтверждало факт употребления алкоголя.
Общий анализ мочи: цвет – светло-желтый, кислая, белок – 1,2 г/л, сахар 2+, ацетона нет, лейкоциты – 1–2 в поле зрения; эпителий плоский – 1–2 в поле зрения.
Электрокардиограмма: синусовая тахикардия с частотой сердечных сокращений – 132 в минуту. Распространенные нарушения процессов реполяризации. Электролитные нарушения.
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: признаки увеличения печени, хронического панкреатита и пиелонефрита.
Рентгенография органов грудной клетки: без патологии.
Консультирована хирургом, гинекологом, неврологом – данных за острую патологию не выявлено. Осмотрена токсикологом – алкогольная интоксикация легкой степени (согласно содержанию этилового спирта в крови).
С учетом анамнестических и объективных данных, а также результатов дополнительных методов обследования, был выставлен диагноз: СД 2-го типа, декомпенсация. Осложнения: молочнокислая кома, полиорганная недостаточность, отек головного мозга. Сопутствующие заболевания: хронический алкоголизм, соматогенная фаза.
Проводилось лечение: инсулин короткого действия подкожно по 4 Ед каждые 4 ч под контролем гликемии, инфузионная терапия – 2,5% раствор бикарбоната натрия 200 мл, 5% раствор глюкозы 500 мл, преднизолон 120 мг, реополиглюкин 400 мл, физиологический раствор 0,9% до 2,0 л с витаминами группы B за время нахождения в отделении реанимации, препараты для коррекции сердечной недостаточности, антибактериальная терапия и оксигенотерапия.
Состояние оставалось тяжелым, без положительной динамики, нарастал неврологический дефицит, явления сердечной недостаточности. Переведена на искусственную вентиляцию легких. Больная находилась в стационаре менее суток (12 ч). Смерть наступила от остановки сердечной деятельности.
Патолого-анатомическое исследование
При внутреннем и гистологическом исследовании данные неспецифичны, мало выражены. Имеется отечность мягких мозговых оболочек, наличие жидкости в полости плевры, полнокровие сосудов. В поджелудочной железе – перидуктальный и стромальный склероз. Преобладающие изменения обнаружены в головном мозге. Макроскопически определяется набухание вещества головного мозга, участки размягчения, мелкие кровоизлияния в коре. Микроскопически: нарушение в микроциркуляторном русле, расширение капилляров со стазом крови, периваскулярный отек, плазматическое пропитывание сосудистых стенок. В нейроцитах – дистрофические изменения, цитолиз, глыбчатый кальциноз, вакуолизация протоплазмы. По совокупности клинических и морфологических данных имеет место совпадение клинического и патологоанатомического диагнозов.

Обсуждение
Разбор данного клинического случая выявил ряд причин, приведших к трагическому исходу. 
1. Несмотря на то что сахароснижающий препарат метформин является препаратом стартовой терапии при впервые выявленном СД, его назначение должен проводить специалист врач-эндокринолог с учетом противопоказаний. В приведенном клиническом случае метформин был назначен врачом-наркологом.
2. У данной пациентки имелось несколько противопоказаний к назначению метформина. Это хроническая анемия, патология почек (учитывая высокий уровень креатинина при поступлении в стационар, можно предположить с высокой долей вероятности, что хроническая почечная недостаточность имелась уже ранее), злоупотребление алкоголем. 
3. В данном случае прием метформина был бесконтрольным, поскольку пациентка не обращалась к эндокринологу. Не исключается передозировка метформина.
4. Единственно эффективное мероприятие при лечении молочнокислого ацидоза – это гемодиализ с применением безлактатного буфера для выведения избытка лактата [9]. В вышеописанной клинической ситуации данный метод терапии не применялся из-за отсутствия такового в стационаре и кратковременности пребывания пациентки (доставлена в 23 ч вечера, и смерть наступила в 11 ч утра).

Заключение
Представленный клинический случай смерти пациентки 48 лет от молочнокислой комы демонстрирует сложность диагностики и лечения данной патологии, которая заключается не столько в постановке диагноза и лечении, сколько в предупреждении его развития с момента назначения сахароснижающей терапии. 
Трудности выявления молочнокислого ацидоза связаны с тем, что есть только один специфический признак, который наталкивает на мысль о развитии данной патологии, и он не всегда остается замеченным. Это боль в мышцах, связанная с избыточным накоплением лактата, похожая на миалгию после интенсивной физической тренировки, не купирующаяся анальгетиками.
По нашему мнению, при назначении метформина необходимо информировать пациента о возможности развития такого осложнения, как лактатацидоз, и научить распознавать признаки его возникновения.
К сожалению, при установленном диагнозе прогноз при развившемся лактатацидозе – неблагоприятный. Этот факт подтверждает важность междисциплинарного подхода в назначении лечения пациентам с СД и сопутствующей патологией, в данном случае с хроническим алкоголизмом, что в настоящее время представляется чрезвычайно актуальным.

Участие авторов
Концепция и дизайн статьи – О.Ю. Ибрагимова.
Сбор и обработка материала – Е.Р. Власова, Н.Г. Харина, З.Г. Гирфанова.
Написание текста – Д.Ш. Авзалетдинова.
Редактирование – Т.В. Моругова.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.


Информация об авторе / Information about the author

Ибрагимова Ольга Юрьевна – канд. мед. наук, доцент кафедры эндокринологии, ФГБОУ ВО БГМУ; зав. отделением эндокринологии, ГКБ № 21. Е-mail: vra4iou@mail.ru
Olga Yu. Ibragimova –  Сand. Sci. (Med.), Bashkir State Medical University; City Clinical Hospital №21, Ufa. Е-mail: vra4iou@mail.ru

Авзалетдинова Диана Шамилевна – канд. мед. наук, доц. каф. эндокринологии, БГМУ. E-mail: hyppocrat@mail.ru; 
ORCID: 0000-0002-1590-6433; Scopus ID: 8317662600. E-mail: hyppocrat@mail.ru
Diana Sh. Avzaletdinova – Сand. Sci. (Med.), Bashkir State Medical University. E-mail: hyppocrat@mail.ru; 
ORCID: 0000-0002-1590-6433; Scopus ID: 8317662600

Моругова Татьяна Вячеславовна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. эндокринологии, БГМУ. Е-mail tmorugova@yandex.ru; 
ORCID: 0000-0001-7405-486X; Scopus ID: 6602710024
Tatiana V. Morugova – D. Sci. (Med.), Full Prof., Bashkir State Medical University. Е-mail tmorugova@yandex.ru; 
ORCID: 0000-0001-7405-486X; Scopus ID: 6602710024

Власова Елена Радиковна – врач-эндокринолог, ГКБ № 21. E-mail: meama16@icloud.com
Elena R. Vlasova – Endocrinologist, City Clinical Hospital №21, Ufa. E-mail: meama16@icloud.com

Харина Наталья Григорьевна – врач-патологоанатом, ГКБ № 21. Е-mail: geleznaledi@rambler.ru
Nataliya G. Kharina – Pathologist, City Clinical Hospital №21, Ufa. Е-mail: geleznaledi@rambler.ru

Гирфанова Зухра Гиндулловна – зав. отделением реанимации, ГКБ № 21. E-mail: ufa.gkb21@doctorrb.ru
Zukhra G. Girfanova – Head of the Intensive care unit, City Clinical Hospital №21, Ufa. E-mail: ufa.gkb21@doctorrb.ru

Статья поступила в редакцию / The article received: 11.10.2021
Статья принята к печати / The article approved for publication: 21.10.2021