Клинический разбор в общей медицине №08 2021

Risk management of micro- and macrovascular complications of diabetes mellitus: the importance of glycemic self-control

Olga A. Polyakova, Dinara G. Gusenbekova, Olga D. Ostroumova



Abstract
As the incidence of obesity, unhealthy lifestyles and an aging population increases, the global prevalence of diabetes mellitus (DM) is projected to rise sharply in the coming decades. A significant part of the burden of DM is associated with the development of micro- and macrovascular complications, which are the cause of a deterioration in the quality of life, disability and premature death of patients with DM. Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death in patients with DM, especially those with type 2 DM The risk of CVD in people with DM is 2–4 times higher than in people without DM, and this risk increases with the deterioration of glycemic control. Disorders of the glycemic profile such as hyperglycemia, hypoglycemia and high variability of glycemia negatively affect the prognosis of patients with DM. Self-monitoring of blood glucose is an effective tool for managing DM, which allows not only achieving the target level of glycated hemoglobin and minimizing glycemic variability, but predicting the risk of severe hypoglycemia.
Key words: diabetes mellitus, micro- and macrovascular complications, hypoglycemia, hyperglycemia, glycemic variability, glycemic self-control.
For citation: Polyakova O.A., Gusenbekova D.M., Ostroumova O.D. Risk management of micro- and macrovascular complications of diabetes mellitus: the importance of glycemic self-control. Clinical review for general practice. 2021; 8: 36–41. DOI: 10.47407/kr2021.2.8.00098

Cахарный диабет (СД) является хроническим прогрессирующим заболеванием, представляющим одну из самых серьезных проблем общественного здравоохранения во всем мире. Распространенность СД быстро растет, и по оценкам Международной федерации диабета, к 2045 г. от этой болезни пострадают около 784 млн человек [1]. В Российской Федерации, по данным Росстата, заболеваемость СД за 2017–2018 гг. увеличилась с 247,6 до 251,7 на 100 тыс. человек [2], при этом, согласно регистру больных СД, прирост числа пациентов с СД за 18 лет (2000–2018 гг.) составил около 2,5 млн человек [3]. Наиболее распространенным типом диабета, на который приходится более 90% от всех случаев СД (в РФ – 92%), является СД 2-го типа (СД 2) [3].
Старение населения, глобальный рост нездорового образа жизни и ожирения среди взрослых и детей могут отчасти объяснить пандемию СД, кроме того, улучшение выявления и стратегии ведения пациентов с диабетом увеличивает продолжительность жизни, что также косвенно способствует расширению данной популяции больных [4]. Вместе с тем значительная часть бремени диабета связана с развитием таких микро- и макрососудистых осложнений, как ишемическая болезнь сердца (ИБС), сердечная недостаточность, заболевания периферических артерий, инсульт, диабетическая ретинопатия, нефропатия и нейропатия, в частности кардиальная вегетативная нейропатия (см. рисунок). По данным проспективных клинических исследований, у пациентов с СД 2 риск развития ИБС, инфаркта миокарда и инсульта в 2–4, 6–10 и 4–7 раз выше соответственно, чем у пациентов без диабета, что свидетельствует о том, что СД 2 является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [5, 6]. При этом ССЗ представляют собой основную причину смертности пациентов с СД 2 [7], у которых они возникают примерно на 15 лет раньше, чем у лиц без диабета [8]. В систематическом обзоре 57 клинических исследований, включающих более 4,5 млн пациентов с СД 2, установлено, что смертность от ССЗ составляет 50,3% [95% доверительный интервал (ДИ) 37,0–63,7%] от всех причин летального исхода в данной категории пациентов [9]. При этом стоит отметить, что больные СД без ИБС имеют такой же сердечно-сосудистый риск, как и пациенты с перенесенным инфарктом миокарда [6]. Кроме того, существуют гендерные различия во влиянии СД на уровень смертности от ССЗ, что требует индивидуального подхода к профилактическим, диагностическим и лечебным мероприятиям: у лиц мужского и женского пола с СД смертность от ССЗ в 1–3 и 2–5 раза выше соответственно, чем у лиц того же пола без СД [10]. 
Для предотвращения развития сосудистых осложнений и улучшения прогноза и качества жизни пациентов с СД необходимо лучше понимать патофизиологические процессы, лежащие в основе взаимосвязи диабета, ССЗ и цереброваскулярных заболеваний, поскольку ранние стадии данных патологических состояний могут присутствовать еще до постановки диагноза СД или быть связаны с предиабетом [12]. Одним из основополагающих механизмов при этом являются изменения гликемического профиля, характеризующиеся как дисгликемия.
Ранее, по данным метаанализа 102 проспективных исследований, сообщалось, что уровень глюкозы в плазме крови натощак линейно и значимо связан с риском ССЗ при всех концентрациях, в том числе ниже порогового значения для диабета, а увеличение гликемии, начиная с 5,6 ммоль/л, отрицательно влияет на прогноз [13]. В международном проспективном когортном исследовании «Epidemiologic study of screens for Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication» (EpiDREAM) [14], включающем 18 990 человек, ученые пришли к выводу, что риск ССЗ прогрессивно увеличивается среди лиц с нормогликемией (n=8000), с нарушением глюкозы натощак или нарушением толерантности к глюкозе (n=8427) и у пациентов с впервые выявленным СД 2 (n=2563): увеличение глюкозы плазмы крови натощак на 1 ммоль/л связано с увеличением риска сердечно-сосудистых событий или смерти на 17%. Кроме того, дисгликемия является сильным фактором риска и в такой группе пациентов, имеющих более низкий абсолютный риск ССЗ, как молодые и некурящие [13]. В целом, эти данные предполагают, что подходы к коррекции дисгликемии, как постоянному фактору риска, как в случае уровня холестерина или артериального давления, может представлять более эффективную превентивную меру для снижения сердечно-сосудистого риска, нежели сосредоточение только на пороговых значениях. В связи с этим, такие характеристики гликемического профиля, как гипергликемия, гипогликемия и вариабельность гликемии, имеют особое значение в улучшении понимания патофизиологии ССЗ при СД.
Гипергликемия
Роль гипергликемии в патогенезе сосудистых осложнений СД обусловлена ее прямым влиянием на функцию эндотелия, а также индукцию и прогрессирование атеросклероза, реализующимся за счет увеличения выработки активных форм кислорода (АФК), провоцирующих воспалительные процессы в эндотелии и инактивирующих эндотелиальный релаксирующий фактор – 
оксид азота [15, 16]. С другой стороны, АФК вызывают активацию протеинкиназы С, что также способствует развитию ССЗ. Выступая в качестве ферментного комплекса, протеинкиназа С оказывает влияние через сигнальные пути на рост и запрограммированную гибель сосудистых клеток, проницаемость стенки сосудов и продукцию цитокинов, приводя к изменениям сосудистого гомеостаза и предрасположенности к сосудистым осложнениями [17]. При этом протеинкиназа С также индуцирует выработку АФК в сосудистых клетках, поддерживая порочный круг [17]. Кроме того, хроническая гипергликемия приводит к сердечно-сосудистому повреждению за счет активации и других биохимических путей, таких как повышение активности гексозаминового пути и образования конечных продуктов гликирования, сопровождающихся увеличением экспрессии их рецепторов и активирующих лигандов [16].
Обширные эпидемиологические данные подтверждают патофизиологическую роль гипергликемии в развитии сосудистых осложнений СД [18]. Метаанализ 26 проспективных исследований показал, что каждое 1% увеличение уровня гликированного гемоглобина у пациентов с СД 2 связано с увеличением риска ССЗ, ИБС, инсульта и заболеваний периферических артерий на 17%, 15%, 11% и 29% соответственно [19]. В другом исследовании с участием 16 492 пациентов с СД 2 и установленным ССЗ или множественными сердечно-сосудистыми факторами риска установлено, что уровень гликированного гемоглобина ≥7% ассоциирован с повышением риска макрососудистых событий на 35% [20]. Вместе с тем известно, что гипергликемия является основным фактором риска микрососудистых осложнений, таких как диабетическая ретинопатия, нефропатия и невропатия [21], однако ее роль в развитии макрососудистых заболеваний до сих пор еще обсуждается. В целом опубликованные данные свидетельствуют о том, что интенсивное лечение гипергликемии может привести к положительному результату по снижению риска развития ССЗ, если оно начато на ранней стадии у пациентов с короткой продолжительностью диабета, и сопровождается коррекцией других, связанных с диабетом патологических состояний, таких как ожирение, артериальная гипертензия и дислипидемия.

Гипогликемия
Гипогликемия вызывает снижение секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, увеличение секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы и глюкокортикоидов, а также усиление симпатоадреналовой реакции с резким повышением уровня катехоламинов в крови, увеличивающих сердечный выброс, сократимость миокарда и нагрузку на миокард [22]. Помимо этих классических ответов, существует несколько косвенных изменений, провоцируемых гипогликемией, которые влияют на функцию эндотелия, высвобождение провоспалительных цитокинов, коагуляцию и фибринолиз. 
Выраженный симпатоадреналовый ответ может вызывать ишемию миокарда у пациентов с СД и ИБС, поскольку из-за повышенной жесткости сосудистой стенки вследствие атеросклеротического процесса и эндотелиальной дисфункции, отсутствует должное расширение сосудов, не позволяющее удовлетворить повышенную потребность миокарда в кислороде [22]. Кроме того, имеются сведения, что данный патофизиологический механизм, возникающий при гипогликемии, оказывает влияние и на электрическую стабильность сердца, характеризующуюся значительным удлинением корригированного интервала QTc у пациентов с наличием и отсутствием СД, повышающим риск развития желудочковой тахикардии и внезапной смерти, а также укорочением интервала PQ и развитием умеренной депрессии сегмента ST [23–25]. Также в ряде исследований показано, что во время гипогликемии, гиперинсулинемия и повышенная секреция катехоламинов может приводить к снижению уровня калия, тем самым усиливая нарушение процессов реполяризации сердечной мышцы [25]. 
Особый интерес представляет ассоциация гипогликемии с цереброваскулярными заболеваниями. Так, в исследовании, посвященном анализу магнитно-резонансной томографии головного мозга пациентов с СД 1, установлено, что поражения головного мозга встречались чаще у больных, у которых в анамнезе повторялись эпизоды гипогликемии (от 5 и более) [26]. В другой научной работе было показано, что у пожилых людей с СД 2 между количеством эпизодов гипогликемии и риском развития деменции существует статистически значимая связь [27]. С другой стороны, по результатам исследования «the Action in Diabetes and VAscular disease: preterax and diamicroN modified release Controlled Evaluation trial» (ADVANCE), снижение когнитивных функций также может привести к повышенному риску гипогликемии, развитию сердечно-сосудистых событий и смертности [28].
В недавнем исследовании, проведенном J.S. Yun и соавт. [29], включающем более 1,5 млн пациентов с СД 2 (средняя продолжительность наблюдения 5,7 года), было установлено, что по сравнению с пациентами без эпизодов гипогликемии, пациенты с тремя или более эпизодами гипогликемии имели выше риск развития инфаркта миокарда в 2,99 раза, инсульта – в 3,74 раза, сердечной недостаточности – в 5,31 раза, смертности от всех причин – в 7,37 раза. При этом авторы отмечают, что эти результаты были стабильны и не зависели от количества факторов риска ССЗ. То есть можно сделать вывод, что гипогликемия является независимым фактором риска ССЗ и смертности от всех причин у пациентов с СД 2.
Таким образом, гипогликемия способна оказывать большее влияние на риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний и развитие макрососудистых осложнений, нежели гипергликемия. Однако между ними существует тесная патофизиологическая связь, поскольку механизмы, запускающие окислительный стресс, активацию воспалительных сигнальных путей и развитие митохондриальной дисфункции, способной приводить к гибели клеток, представляют собой общие пути развития как микро-, так и макрососудистых осложнений [18, 30]. 

Вариабельность гликемии
Вариабельность гликемии – это колебания уровня глюкозы крови, происходящие в течение дня, включая эпизоды гипогликемии и постпрандиальной гипергликемии. В последнее время важность учета вариабельности гликемии при оптимизации схем лечения пациентов с СД вызывает все больший интерес в клинической практике, так как растет число доказательств того, что вариабельность гликемии связана со снижением качества жизни пациентов с СД 2 и повышенным риском гипогликемии, ССЗ и смертностью [31].
Несмотря на то что лежащие в основе механизмы до конца не изучены, все же имеются доказательства того, что суточные колебания глюкозы в крови ассоциированы с эндотелиальной дисфункцией, окислительным стрессом и воспалением, т.е. с факторами сосудистого повреждения и атеросклероза [32]. Кроме того, в ряде работ было показано, что высокая вариабельность гликемии увеличивает риск периферической и кардиальной вегетативной нейропатии, что также значимо ухудшает прогноз у пациентов с СД [33].
В связи с этим «правильный» контроль и основанная на нем тактика ведения пациентов с СД имеют решающее значение в снижении рисков развития микро- и макрососудистых осложнений.

Самоконтроль гликемии – выбор глюкометра
Крупные клинические испытания показали, что достижение эффективного гликемического и метаболического контроля у пациентов с СД снижает частоту развития сосудистых осложнений и улучшает прогноз и качество жизни [34]. Принимая это во внимание, самоконтроль уровня глюкозы в крови (СКГ) является важным инструментом для лечения диабета, способствующим оценке эффективности гликемического контроля, что, в свою очередь, позволяет вносить соответствующие коррективы в управление заболеванием [35, 36]. Российская ассоциация эндокринологов [37], Американская диабетическая ассоциация [38], Европейское кардиологическое общество и Европейское общество по изучению СД [39] поддерживают СКГ у пациентов с СД 1 и СД 2, поскольку этот метод контроля позволяет достичь целевого уровня гликированного гемоглобина и свести к минимуму вариабельность гликемии, а также помогает прогнозировать риск тяжелой гипогликемии.
Важным аспектом СКГ является выбор глюкометра, при котором следует уделять особое внимание характеристикам прибора. Согласно критериям Международной организации по стандартизации ISO («Системы для диагностики in vitro. Требования к системам мониторинга уровня глюкозы в крови для самоконтроля при лечении сахарного диабета»), глюкометр должен соответствовать стандартам точности 
измерений. Однако не все приборы данного типа обладают доказанной точностью измерений, подтвержденной как в лабораторных, так и в клинических условиях, что может привести к неадекватному управлению СД и развитию гипогликемических и гипергликемических состояний.
Одним из современных глюкометров, подтвердивших свою аналитическую и клиническую точность, а также простоту использования у пациентов с СД, является глюкометр Contour Plus One (Контур Плюс Уан), Ascensia Diabetes Care. Так, по данным T.S. Bailey и соавт. [40], в лабораторном исследовании 99% результатов, определяемых глюкометром Contour Plus One, соответствовали критериям точности ISO 15197:2013 (раздел 6.3), а в клиническом исследовании 99,2% образцов капиллярной крови, полученной из подушечки пальца или ладони, и 100% образцов венозной крови соответствовали критериям точности ISO 15197:2013 (раздел 8). При этом точность была одинаковой, использовалась ли эта система мониторинга гликемии пациентами, которые никогда раньше не пользовались глюкометром Contour Plus One, или исследовательским персоналом.
Высокая точность измерений глюкозы крови глюкометром Contour Plus One обусловлена особенностями методики определения гликемии, заключающимися в применении современной мультиимпульсной технологии. Также важным преимуществом глюкометра Contour Plus One является возможность повторного измерения уровня гликемии при использовании той же тест-полоски, если первого образца крови было недостаточно (технология «Второй шанс»). При этом время для дополнительного нанесения крови увеличено до 1 мин.
Использование глюкометра Contour Plus One повышает не только приверженность пациентов к СКГ из-за удобства использования, но и улучшает управление диабетом, поскольку, с одной стороны, наличие такой функции, как «Умная подсветка», обеспечивает понятную и мгновенную обратную связь, а с другой – возможность синхронизации с мобильным приложением Contour™ Diabetes (Контур Диабитис) позволяет анализировать показатели глюкозы при различных жизненных ситуациях, учитывая приемы пищи, применение лекарственных препаратов и их дозы, физическую активность, а также динамику показателей гликемии на протяжении 7, 14, 30 и 90 дней.

Заключение
Самоконтроль гликемии с применением современных моделей глюкометров позволит повысить эффективность проводимой терапии, улучшить управление СД, а также снизить риски развития микро- и макрососудистых осложнений СД и смертности в данной категории пациентов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors declare that there is not conflict of interests. 

Полякова Ольга Александровна – врач-терапевт, ассистент каф. терапии и полиморбидной патологии им. акад. М.С. Вовси, ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: docpolyakova.olga@gmail.com; ORCID ID: 0000-0003-0491-8823
Olga A. Polyakova – Therapist, Assistant, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education 
E-mail: docpolyakova.olga@gmail.com; ORCID ID: 0000-0003-0491-8823

Гусенбекова Динара Гаджимагомедовна – врач-эндокринолог высшей категории, канд. мед. наук, ассистент каф. терапии и полиморбидной патологии им. акад. М.С. Вовси, ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: drdinara@yandex.ru; ORCID ID: 0000-0001-8440-7809
Dinara G. Gusenbekova – Endocrinologist, Cand. Sci. (Med.), Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. 
E-mail: drdinara@yandex.ru; ORCID ID: 0000-0001-8440-7809

Остроумова Ольга Дмитриевна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. терапии и полиморбидной патологии им. акад. М.С. Вовси, ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: ostroumova.olga@mail.ru; ORCID ID: 0000-0002-0795-8225
Olga D. Ostroumova – D. Sci. (Med.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: ostroumova.olga@mail.ru; ORCID ID: 0000-0002-0795-8225

Статья поступила в редакцию / The article received: 12.11.2021
Статья принята к печати / The article approved for publication: 18.11.2021