Клинический разбор в общей медицине №09 2021

Osteoarthritis and metabolic syndrome: a look at the phenotypical approach

Margarita A. Gromova, Oxana A. Kislyak, Antonina V. Starodubova, Yulia V. Liskova, 
Petr A. Kelekhsaev
margarita-gromov@mail.ru

Abstract
Osteoarthritis associated with metabolic syndrome (MetOA) is a clinical phenotype defined by the role of obesity and metabolic syndrome as risk factors, as well as mild chronic inflammation. Obesity is an established risk factor for developing osteoarthritis (OA) not only in the knee but also in the hands. Metabolic syndrome is also a risk factor for the development of OA, and the cumulative effect of the various components of the syndrome is combined with the independent action of each individual component (diabetes mellitus, dyslipidemia and/or arterial hypertension). The higher incidence of OA in obese patients is associated with several factors. One of them is a large fat mass, which increases the stress on the joints. Another is the production of pro-inflammatory mediators by adipose tissue, which negatively affect the tissues of the joints. Finally, patients with OA, with or without metabolic syndrome, are at increased risk of cardiovascular mortality, not only due to a sedentary lifestyle, but also due to common risk factors. Among them is the mild inflammation seen in patients with metabolic disorders. Thus, primary prevention and appropriate treatment of obesity and metabolic syndrome can delay the development and slow the progression of OA.
Key words: osteoarthritis, metabolic syndrome, metabolic phenotype, risk factors, hypoglycemic drugs, statins, antihypertensive drugs, SYSADOA, diacerein.
For citation: Gromova M.A., Kislyak O.A., Starodubova A.V., Liskova J.V., Kelekhsaev P.A. Osteoarthritis and metabolic syndrome: a look at the phenotypical approach. Clinical review for general practice. 2021; 9: 37–42. DOI: 10.47407/kr2021.2.9.00106

Введение 
Сегодня остеоартрит (ОА) стал самой распространенной патологией суставного аппарата, от которой страдают не менее 20% взрослого населения во всем мире [1]. ОА долгое время определяли как болезнь людей старшей возрастной группы – «болезнь износа», придерживаясь «механической теории» развития болевого синдрома, но в последнее время заболевание все чаще встречается у лиц молодого возраста и подростков, что привело к первым шагам  развития «воспалительной» теории ОА, причем синовит принят в качестве основной движущей силы [2]. Инвалидизация больных с ОА чрезвычайно высока и достигает, по разным данным, 66% [3]. В развитии и прогрессировании ОА играет роль широкий спектр факторов: наследственность, возраст, пол, ожирение, малоподвижный образ жизни, сопутствующие патологии. Различные механизмы развития заболевания и сложность патогенеза ОА во многом определяют течение заболевания [1, 2]. Специалисты выделяют фенотипы ОА – сочетание клинических признаков, формирующееся в результате взаимодействия генотипа с факторами окружающей среды: фенотип с минимальными изменениями в хряще; фенотип хронической боли; механический фенотип; фенотип с первичным изменением субхондральной кости по типу гипертрофических или атрофических изменений с измененным профилем маркеров костного обмена; воспалительный фенотип; метаболический фенотип [4]. Современные фенотипические подходы к лечению ОА предлагают индивидуальный подход к пациенту с учетом различных типов происхождения боли при ОА, что во многом определяет успех персонифицированной лекарственной терапии и обеспечивает рациональное финансирование со стороны системы здравоохранения [5]. В этой обзорной статье обсуждаются последние данные об ОА, связанном с метаболическим синдромом (MeтOA). 

Связь остеоартрита с метаболическим синдромом 
Ожирение – основной фактор риска развития ОА. Хотя ассоциация наиболее сильна для коленного сустава, она существует также для тазобедренного сустава и, в меньшей степени, – кистей рук [6, 7]. Тем не менее несколько исследований предполагает скорее ассоциацию, чем причинную связь, и некоторые результаты противоречат друг другу, а в части исследований нет связи между метаболическим синдромом и ОА [8–12]. Одно из возможных объяснений этих расхождений заключается в том, что роль избыточной массы тела в развитии ОА коленного сустава настолько велика, что после корректировки индекса массы тела (ИМТ) выявление более слабых ассоциаций с другими метаболическими факторами становится чрезвычайно трудным [8]. Один из способов обойти эту проблему – изучить ОА кисти, на который не влияют механические факторы, связанные с массой тела. A. Tomi и соавт. сообщили о более высокой заболеваемости и большей степени тяжести ОА на рентгенограммах среди ВИЧ-положительных пациентов с метаболическим синдромом по сравнению с другими больными без метаболического синдрома и среди населения в целом [11].
Основные эффекты метаболического синдрома могут заключаться в увеличении тяжести МетОА, особенно в отношении клинических проявлений, и в ухудшении прогноза, способствуя структурному прогрессированию заболевания за счет кумулятивного влияния метаболических нарушений [13, 14]. В дополнение к этому кумулятивному эффекту каждый из метаболических компонентов синдрома может быть независимо связан с риском ОА. Наиболее надежной проверкой этой гипотезы было проспективное исследование в когорте почти 1000 пациентов [15]. После корректировки факторов отмечено, что поправки на возраст, ИМТ и другие факторы риска ОА, сахарный диабет 2-го типа был связан с двукратным увеличением риска повреждения коленного сустава. Последующие исследования подтвердили этот вывод. Таким образом, два метаанализа показали, что риск МетОА в любом месте был выше у лиц с сахарным диабетом 2 типа [16, 17]. Что касается сахарного диабета 1 типа, то ограниченность имеющихся данных не позволяет сделать окончательных выводов.
Дислипидемия также связана с МетОА. P. Baudart и соавт., проведя метаанализ 48 публикаций, недавно сообщили о связях между дислипидемией и ОА [18]. Дислипидемия была гораздо более распространена среди лиц с ОА, чем без него (30 против 8%), а риск дислипидемии был значительно выше у людей с ОА, в частности коленных суставов и кистей рук. 
Еще один компонент метаболического синдрома, связанный с ОА, – это артериальная гипертензия. В недавнем метаанализе выявлено, что пациенты с гипертонией имели 2-кратное и 1,5-кратное увеличение риска рентгенологического и симптомного ОА коленного сустава соответственно по сравнению с контрольной группой [19]. Артериальная гипертензия также ассоциируется с более тяжелым ОА, который, в частности, приводит к более серьезным функциональным нарушениям. С другой стороны, риск гипертонии выше у пациентов с ОА. В проспективном исследовании риск развития артериальной гипертензии был на 13% выше у пациентов с ОА коленного сустава по сравнению с больными ОА коленного сустава после корректировки ИМТ и применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [20]. 
Гиперурикемия редко рассматривалась в исследованиях ассоциаций, связывающих ОА и метаболический синдром. Исследования показывают, что бессимптомная гиперурикемия может быть фактором риска большей тяжести МетОА. Однако во многих эпидемиологических исследованиях были исключены пациенты с другими заболеваниями суставов, такими как отложения кристаллов. И оценить влияние гиперурикемии не представляется возможным из-за недостаточности данных.

Патофизиология МетОА
Системные эффекты жировой ткани 
То, что чрезмерная механическая нагрузка участвует в процессах, связывающих ожирение с ОА, интуитивно понятно и объясняет повышенный риск ОА тазобедренного и коленного суставов у пациентов с ожирением из-за системных факторов, продуцируемых жировой тканью. Жировая ткань – это эндокринный орган, который продуцирует множество провоспалительных медиаторов, а затем выпускает их в кровоток. Эти медиаторы оказывают вредное воздействие на многие ткани, вызывая метаболические и сосудистые осложнения ожирения, а также способствуют развитию воспаления суставов низкой степени. Адипокины и цитокины являются основными вовлеченными медиаторами, хотя активные формы кислорода (ROS), жирные кислоты и окисленные липопротеины низкой плотности также играют роль.

Гипергликемия и инсулинорезистентность 
Исследования на нескольких моделях диабета на животных установили, что сахарный диабет 2 типа связан с ОА. Таким образом, ОА был более тяжелым у животных с диабетом, чем без диабета [21]. У людей эпидемиологические данные также указывают на связь между диабетом и ОА. Несколько механизмов вовлечены в патофизиологию ОА, вызванного сахарным диабетом. Важную роль играют нарушения углеводного, белкового, минерального обмена, гормональные расстройства, ангио- и нейропатия. В случае нарушения углеводного обмена недостаточность инсулина приводит к угнетению остеобластов, развитию метаболического ацидоза, который повышает активность остеокластов. На фоне инсулинорезистентности усиливается секреция глюкокортикоидов и адренокортикотропного гормона с подавлением выработки половых гормонов и развитием вторичного гиперпаратиреоза. Вследствие катаболического действия глюкокортикоидов возникает нарушение белкового обмена в костях. Из-за нарушения выработки соматотропного гормона инсулиновая недостаточность приводит к образованию в организме больных СД атипичных мукополисахаридов с нарушением костного матрикса, поскольку именно соматотропный гормон отвечает за нормальную проницаемость мембран клеток для глюкозы и аминокислот, повышает пролиферативную активность фибробластов и создает оптимальные условия для своевременного формирования коллагеновой стромы и ее минерализации. Костная ткань из-за слабого развития микроциркуляторного русла менее адаптирована к условиям гипоксии и преобладанию анаэробного гликолиза. Это приводит к ранним изменениям костей при СД, которые клинически проявляются раньше, чем поражения мягких тканей. Патологический процесс при этом направлен «от кости к коже» [22–25].

Роль атеросклероза и гипертонии 
Связана ли артериальная гипертензия с ОА, остается недоказанным. Согласно основной гипотезе, нарушение целостности атеросклеротических бляшек при гипертонии может вызывать повреждение тканей сустава, особенно субхондральной кости. Когда диета с высоким содержанием жиров давалась мышам с «выключением» аполипопротеина E или рецептора липопротеидов низкой плотности, повышенный уровень холестерина значительно усиливал синовиальную активацию и эктопическое костеобразование при ранней стадии ОА, индуцированной коллагеназой; экспериментальный МетОА был более тяжелым, с большим синовиальным воспалением и большим образованием остеофитов [26, 27]. Точно так же у крыс с гипертонической болезнью спонтанно развивалось более серьезное повреждение субхондральной кости по сравнению с крысами с нормальным артериальным давлением. Эти данные подтверждают роль гипертонии, которая не зависит от ожирения, неактивного образа жизни или длительного воздействия НПВП [28].

Лечение
МетОА, вероятно, является фенотипом, при котором профилактическое и этиологическое лечение будет наиболее эффективным для замедления прогрессирования суставных изменений. Соответственно, комплексная терапия ОА у пациентов с метаболическим синдромом должна включать снижение веса, лечение эндокринных расстройств, противовоспалительную терапию [3]. Рекомендации по лечению ОА коленных суставов для реальной клинической практики, разработанные Международным обществом исследования остеоартрита (OARSI), подчеркивают необходимость комплексного немедикаментозного и медикаментозного лечения ОА [29].

Снижение массы тела и физическая активность
У самцов мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, аэробные упражнения замедляли прогрессирование ОА коленного сустава и снижали экспрессию провоспалительных цитокинов, независимо от воздействия на массу тела [30]. У пациентов с ожирением физическая активность, связанная с потерей веса, облегчает симптомы МетОА коленного сустава. Таким образом, физическая активность не только вызывает потерю веса за счет увеличения затрат энергии, но также оказывает системное противовоспалительное и иммуномодулирующее действия, которые могут смягчить последствия влияния ожирения и метаболических осложнений на суставы [31]. Например, у пожилых женщин с ОА коленного сустава умеренная физическая нагрузка увеличивает плазменные концентрации нейротрофического фактора головного мозга, который участвует в восприятии боли и оказывает противовоспалительное действие [32].
Что касается медикаментозного лечения, препараты, назначаемые на первом этапе, отнесенные к базисным средствам в лечении ОА и имеющие доказательства болезнь-модифицирующего действия при их длительном применении, – это хондропротекторы, или SYSADOA (Symptomatic slow-activ drug in osteoarthritis). Результаты метаанализов плацебо-контролируемых исследований симптом-модифицирующих препаратов замедленного действия показали, что, в частности, диацереин обладает положительным лечебным эффектом при ОА [33]. Остановимся на этой молекуле подробнее. Диацереин – препарат из группы симптом-модифицирующих препаратов замедленного действия для лечения ОА [34]. Препарат ингибирует активность интерлейкина-1, одного из важнейших провоспалительных цитокинов, обладает противовоспалительными, антикатаболическими и проанаболическими свойствами в отношении хряща и синовиальной оболочки, способен предотвращать ремодуляцию субхондральной костной ткани. Препарат снижает активность лизосомальных ферментов, стимулирует хондроциты и выработку ими гликозаминов, создает предпосылки для формирования устойчивого хряща [35]. Крайне важны и внесуставные эффекты диацереина. Так, в большом метаанализе показана возможность снижения уровня гликированного гемоглобина и повышения уровня секреции инсулина за счет снижения выраженности воспаления клеток поджелудочной железы на фоне терапии препаратом, а также снижения инсулинорезистентности [34]. В других метаанализах сообщалось о возможности диацереина изменять ИМТ [36, 37] и обеспечивать лучший гликемический контроль, снижать массу тела и уровень С-реактивного белка при сахарном диабете 2 типа [36, 38]. Противовоспалительное, антиоксидантное и антиапоптозное действия диацереина являются важными факторами, определяющими эффективность препарата [39] Все эти свойства делают логичным назначение диацереина при лечении ОА крупных суставов при метаболическом фенотипе ОА.
На основании обзора литературы, клинических испытаний и метаанализов Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO) подтвердило, что эффективность диацереина аналогична таковой НПВП после 1-го месяца лечения и лучше, чем у парацетамола. Кроме того, диацереин оказывал длительный эффект на симптомы ОА в течение нескольких месяцев по окончании курса лечения [35]. Один из метаанализов, включающий 31 рандомизированное исследование, подтвердил: по сравнению с плацебо терапия диацереином приводила к значимому улучшению по шкалам WOMAC [35]. ESCEO позиционирует диацереин, как и другие симптом-модифицирующие препараты замедленного действия, в качестве 1-й линии лечения ОА, особенно для пациентов, которым НПВП или парацетамол противопоказаны [35].
Важными представляются результаты исследования DISSCO (DIacerein on Structure and Symptoms vs Celecoxib in Osteoarthritis), в ходе которого сравнивалась эффективность диацереина и целекоксиба, назначаемого для уменьшения боли при лечении пациентов с ОА коленного сустава со II–III рентгенологической стадией по Келлгрену–Лоуренсу и болевым синдромом ≥4 (10 см по визуально-аналоговой шкале – ВАШ). В популяции, согласно протоколу, скорректированное среднее изменение по сравнению с исходным уровнем в оценке боли WOMAC составило -11,1 (0,9) для диацереина (n=140) и -11,8 (0,9) для целекоксиба (n=148). Межгрупповая разница составила 0,7 (95% доверительный интервал -1,8–3,2; р=0,597), что соответствует границе не меньшей эффективности. Получен вывод о том, что диацереин не уступал целекоксибу в снижении боли при ОА коленного сустава и улучшении функции сустава, а также продемонстрировал хороший профиль безопасности [40]. 
Представленные доказательства позволяют рекомендовать диацереин в качестве препарата для долгосрочной терапии пациентов с МетОА.

Сахароснижающие препараты, статины и гипотензивные препараты
Остается неясным, влияют ли сахароснижающие препараты на МетОА. Воздействия на рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (PPAR-y), продемонстрировали антикатаболический эффект у крыс, но в единственном доступном исследовании случай-контроль на людях терапия пиоглитазоном не повлияла на риск артропластики коленного или тазобедренного сустава [41]. У крыс с диабетом инсулинотерапия была связана с уменьшением тяжести ОА, и этот эффект был усилен одновременным лечением ванадием, имеющим инсулиноподобный эффект. У пациентов с сахарным диабетом, получавших инсулин, образовывалось меньше остеофитов по сравнению с пациентами с инсулинозависимым диабетом [42]. 
Другой интересный вопрос заключается в том, влияет ли терапия статинами на риск МетОА. В ретроспективном продольном исследовании у пользователей статинов было более выраженное рентгенологическое прогрессирование ОА коленного сустава по сравнению с теми, кто принимал данную группу препаратов, несмотря на корректировку факторов, влияющих на индекс массы тела и метаболических нарушений [43]. Аналогичным образом 7-летнее исследование показало, что у лиц, употребляющих статины, риск развития дегенеративных заболеваний позвоночника выше, чем у лиц, не принимающих статины [44]. Однако эти результаты следует рассматривать с осторожностью, поскольку они были получены путем ретроспективной оценки базы данных. Следовательно, остается неясным, связана ли терапия статинами с ОА.
Наконец, имеется лишь скудная информация о потенциальных связях между антигипертензивной лекарственной терапией и МетОА. В исследовании с участием 2938 пациентов α-адренергическая терапия была связана с уменьшением боли и рентгенологического прогрессирования ОА коленного сустава, тогда как β-адреноблокаторы были связаны только с меньшим рентгенологическим прогрессированием [45]. Однако в другом когортном исследовании терапия β-адреноблокаторами была связана как с уменьшением боли, так и с меньшим потреблением опиоидов у пациентов с ОА коленного и/или тазобедренного суставов [46], что указывает на необходимость дальнейших исследований. Наконец, внутрисуставная терапия антагонистом кальциевых каналов верапамилом, ингибитором пути Wnt/β-катенин, предотвратила развитие ОА у крыс [47]. Но данных о влиянии такой терапии на течение ОА у людей нет.

Заключение 
Важные успехи были достигнуты в понимании эпидемиологии и патофизиологии МетОА. Среди метаболических факторов риска, определяющих данный фенотип, выделяют ожирение и сахарный диабет 2 типа, которые изучены в эпидемиологических и фундаментальных исследованиях. Напротив, потенциальные ассоциации, связывающие дислипидемию и артериальную гипертензию с ОА, остаются спорными. Современные тенденции диктуют важность подбора терапии ОА у конкретного пациента с учетом особенностей у него фенотипа боли. Препараты группы SYSADOA могут быть рекомендованы в терапии ОА как лекарственные средства, обладающие доказанными симптом- и структурно-модифицирующими эффектами. Кроме того, диацереин обладает достаточным анальгетическим потенциалом и может быть использован в качестве альтернативы традиционным НПВП у больных с противопоказаниями к последним. Повышение осведомленности о метаболическом фенотипе ОА среди врачей и других медицинских работников может позволить принять меры, способные замедлить эпидемию ОА, включая применение хорошо известных мер, используемых для первичной и вторичной профилактики метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний. Наряду с применением хорошо известных мер, используемых для первичной и вторичной профилактики метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний, повышение осведомленности о метаболическом фенотипе ОА среди врачей и других медицинских работников также позволит замедлить эпидемию ОА.


Громова Маргарита Александровна – канд. мед. наук, ассистент каф. факультетской терапии лечебного факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». E-mail: margarita-gromov@mail.ru; ORCID: 0000-0002-3757-058X 
Margarita A. Gromova – Cand. Sci. (Med.), Pirogov Russian National Research Medical University. E-mail: margarita-gromov@mail.ru; ORCID: 0000-0002-3757-058X

Кисляк Оксана Андреевна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. факультетской терапии лечебного факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ 
им. Н.И. Пирогова». E-mail: kisliakoa@mail.ru; ORCID: 0000-0002-2028-8748
Oxana A. Kislyak – D. Sci. (Med.), Prof., Pirogov Russian National Research Medical University. E-mail: kisliakoa@mail.ru; ORCID: 0000-0002-2028-8748

Стародубова Антонина Владимировна – д-р мед. наук, проф. каф. факультетской терапии лечебного факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». E-mail: antoninastarodubova@yandex.ru; ORCID: 0000-0001-9262-9233
Antonina V. Starodubova – D. Sci. (Med.), Prof., Pirogov Russian National Research Medical University. E-mail: antoninastarodubova@yandex.ru; ORCID: 0000-0001-9262-9233

Лискова Юлия Владимировна – д-р мед. наук, проф. каф. факультетской терапии лечебного факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ 
им. Н.И. Пирогова». E-mail: liskovaj@bk.ru; ORCID: 0000-0001-6271-8841
Yulia V. Liskova – D. Sci. (Med.), Prof., Pirogov Russian National Research Medical University. E-mail: liskovaj@bk.ru; ORCID: 0000-0001-6271-8841

Келехсаев Петр Андреевич – ассистент каф. факультетской терапии лечебного факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». E-mail: kelehsaevp@gmail.com
Petr A. Kelekhsaev – assistant of the Department of Faculty Therapy, Pirogov Russian National Research Medical University. E-mail: kelehsaevp@gmail.com

Статья поступила в редакцию / The article received: 29.10.2021
Статья принята к печати / The article approved for publication: 04.11.2021

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests