Клинический разбор в общей медицине №3 2022

History of combined protection: 25 years of using the fixed-dose combination of amlodipine and bisoprolol in clinical practice

Sergey R. Gilyarevsky1,2, Maria V. Golshmid1, Nana G. Bendeliani3, Irina M. Kuzmina4


Abstract
The paper discusses the role of Concor AM, the fixed-dose combination of amlodipine and bisoprolol, which has been used in clinical practice for treatment of patients with cardiovascular diseases for 25 years. The data are provided on the benefits of using Concor AM in treatment of patients with arterial hypertension and coronary artery disease. Evidence is discussed that illustrated the advantages of using such fixed-dose combination compared to the combination use of amlodipine and bisoprolol in the form of the so-called free combination. The evidence also includes the results of the recently completed randomized clinical trial that involved comparative analysis of the use of Concor AM and irbesartan monotherapy as part of the initial strategy for antihypertensive therapy. The role of each component of Concor AM in  modern therapy for patients with cardiovascular diseases is considered.
Key words: amlodipine, bisoprolol, combination therapy, arterial hypertension.
For citation: Gilyarevsky S.R., Golshmid M.V., Bendeliani N.G., Kuzmina I.M. History of combined protection: 25 years of using the fixed-dose combination of amlodipine and bisoprolol in clinical practice. Clinical review for general practice. 2022; 3: 22–28. DOI: 10.47407/kr2022.3.3.00131

Комбинированный антигипертензивный препарат, включающий антагонист кальция (АК) амлодипин и β-блокатор бисопролол, был внедрен в клиническую практику 25 лет назад за несколько лет до опубликования первого варианта европейских рекомендаций по тактике лечения пациентов с артериальной гипертонией (АГ) [1], в котором указывалось на целесообразность использования комбинированной терапии в качестве начальной терапии. Прежде чем приступить к подробному обсуждению показаний к применению комбинированного препарата, содержащего амлодипин и бисопролол, а также к предоставлению данных о преимуществах его использования, остановимся на роли каждого из компонентов такого комбинированного препарата в современном лечении пациентов с АГ, в том числе при наличии сопутствующих АГ сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). И начать следует с напоминания о месте β-блокаторов, так как их роль в лечении АГ за последние годы изменилась в большей степени, чем других антигипертензивных средств.

Роль β-блокаторов в современном лечении артериальной гипертонии

В первом варианте европейских рекомендаций 2003 г. было отражено мнение экспертов об обоснованности комбинации β-блокаторов с диуретиками, АК и α-блокаторами. В последующем накопилась доказательная информация о том, что применение β-блокаторов в качестве антигипертензивных средств менее эффективно для снижения риска развития осложнений ССЗ по сравнению с препаратами, относящимися к другим классам [2, 3]. В последнем варианте европейских рекомендаций по тактике лечения пациентов с АГ 2018 г. указано, что применение β-блокаторов в составе антигипертензивной терапии показано при наличии таких сопутствующих показаний, как стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда, сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса (СНснФВ) левого желудочка, а также при необходимости снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС) [4]. Изменилось отношение и к использованию β-блокаторов в составе комбинированной терапии. Так, в европейских рекомендациях 2007 г. была указана только одна рациональная комбинация, включающая β-блокатор: β-блокатор и дигидропиридиновый АК [5]. Следует, однако, отметить, что в рекомендациях 2018 г. указано, что поскольку β-блокаторы целесообразно применять у пациентов с АГ при наличии дополнительных показаний, их прием можно сочетать с любыми из рекомендуемых препаратов, относящихся к определенному классу [4].
Несмотря на некоторые ограничения показаний к применению β-блокаторов в соответствии с современными рекомендациями, у многих пациентов их использование остается необходимым компонентом антигипертензивной терапии, подбор которой должен проводиться с учетом индивидуальных характеристик пациентов. Подтверждением такого мнения может быть опубликование в июне 2022 г. в журнале Hypertension статьи G. Mancia и соавт. [6]. В статье обсуждается важная роль β-блокаторов в современном лечении АГ, несмотря на то, что в некоторых клинических рекомендациях препараты, относящиеся к такому классу, перестали относить к антигипертензивным препаратам первого ряда [7]. По мнению G. Mancia и соавт. [6], такое место β-блокаторов не соответствует имеющимся доказательным данным об эффективном снижении артериального давления (АД) за счет применения препаратов, относящихся к такому классу, которое сопоставимо с таковым при применении препаратов, относящихся к другим классам, а также данными о снижении риска развития осложнений ССЗ при приеме β-блокаторов по сравнению с плацебо. Опасения по поводу увеличения риска развития депрессии или эректильной дисфункции за счет приема β-блокатора были явно преувеличены. Более того, оказалось, что их применение при хронической обструктивной болезни легких или заболевании периферических артерий, т.е. заболеваниях, ранее считавшихся противопоказанием к применению β-блокаторов, оказывает благоприятные эффекты. Кроме того, авторы статьи напоминают [6], что как на ранних, так и на поздних стадиях АГ во многих случаях имеется активация симпатического отдела вегетативной нервной системы, что с патофизиологической точки зрения делает обоснованным применение β-блокаторов для лечения АГ. 
Помимо необходимости применения β-блокаторов при таких сопутствующих заболеваниях, как сердечная недостаточность (СН), коронарная болезнь сердца и аритмии, G. Mancia и соавт. [6] напоминают о большом числе других показаний к приему β-блокаторов, в частности, таких как чрезмерная ответная реакция АД на физическую нагрузку, гиперкинетический синдром, синдром ортостатической постуральной тахикардии (как недавно стало известно, может быть следствием перенесенной инфекции COVID-19), ортостатическая артериальная гипотония, синдром обструктивного апноэ во время сна, заболевание периферических артерий с перемежающейся хромотой, портальная гипертония, варикозное расширение вен пищевода при циррозе печени и кровотечение из таких вен. Авторы также выделяют большую группу других заболеваний, при которых может быть обоснованным применение β-блокаторов, например, таких как хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, тиреотоксикоз, гипертиреоз, тиреоидит, болезнь Грейвса (аутоиммунный тиреоидит), гиперпаратиреоз при уремии, мигрень, эссенциальный тремор, глаукома, тревога и тревожные расстройства, некоторые психические заболевания (например, посттравматический синдром) [6]. 

Применение бисопролола и амлодипина при устойчивой к лечению артериальной гипертонии

Место комбинированного препарата, содержащего амлодипин и бисопролол, определяется имеющимися научными данными. В ходе выполнения перекрестного рандомизированного клинического исследования (РКИ) PATHWAY-2 [8], включавшего 335 пациентов с устойчивой к лечению АГ (АД более 140 мм рт. ст., несмотря на прием в течение не менее 3 мес антигипертензивных препаратов, относящихся к III классу, включая АК, блокатор ренин-ангиотензиновой системы и тиазидный диуретик в полных дозах). Пациентов распределяли в группы начального приема спиронолактона, доксазозина, бисопролола или плацебо в течение 12 нед. Каждый из исследуемых препаратов применялся у 230 пациентов. Наиболее выраженное снижение АД достигалось при применении спиронолактона (в среднем на 12,8 мм рт. ст.), но прием бисопролола и доксазозина также приводил к снижению систолического АД (САД) по сравнению с его исходным уровнем. В частности, снижение САД при приеме бисопролола достигало 8,3 мм рт. ст., что, по мнению экспертов [4], может быть основанием рекомендовать добавление бисопролола при устойчивой к лечению АГ, особенно в тех случаях, когда применение антагонистов минералокортикоидных рецепторов спиронолактона или эплеренона становится недостаточно безопасным (при расчетной скорости клубочковой фильтрации 45 мл/мин или менее и при концентрации калия в крови более 
4,5 ммоль/л).

Оптимальные компоненты комбинированного препарата, содержащего антагонист кальция и β-блокатор

Бисопролол представляет собой высокоселективный β1-блокатор, не имеющий какой-либо внутренней симпатомиметической активности. Фармакологические свойства бисопролола определяются в основном его высокой β1-селективностью, что определяет большое число клинических преимуществ по сравнению с неселективными β-блокаторами по влиянию на органы дыхания, гемодинамику и метаболические показатели. Несмотря на то что эффективность применения бисопролола для лечения пациентов с АГ специально не 
изучалось в крупных РКИ, имеются подтверждения улучшения прогноза за счет приема бисопролола у пациентов с СНснФВ в ходе выполнения исследования CIBIS II со снижением смертности по сравнению с применением плацебо на 34% [9]. Более того, результаты исследования CIBIS-ELD свидетельствовали о сходной переносимости применения бисопролола и карведилола, но прием бисопролола сопровождался менее выраженным влиянием на симптомы заболевания легких и показатель форсированного объема выдоха за 1-ю секунду [10].
Обсуждать роль амлодипина в составе современной антигипертензивной терапии, по-видимому, излишне, так как имеется большое число доказательной информации, подтверждающей положительное влияние его применения на прогноз пациентов с АГ. Наиболее известными источниками такой информации стали результаты исследований ASCOT-BPLA [2] и ACCOMPLISH [11]. 
Обоснованностью более широкого использования амлодипина для лечения АГ могут быть также данные об уменьшении вариабельности АД за счет его применения. 
Имеется много данных о сильной связи вариабельности АД, по данным измерения АД при посещении медицинского учреждения в разные дни (так называемая межвизитная вариабельность – МВВ САД), и риском развития неблагоприятных клинических исходов и прогрессирования атеросклероза, в том числе коронарных артерий [12, 13], а также развитием деменции [14]. Недавно были опубликованы результаты анализа данных известного обсервационного исследования ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), которые свидетельствовали о том, что независимо от наличия АГ даже при нормальных уровнях АД сохраняется статистически значимая связь между вариабельностью АД и риском развития тяжелых осложнений ССЗ [15].
Результаты недавно выполненного анализа данных об участниках исследования SPRINT, ключевого РКИ по оценке эффективности более интенсивного режима антигипертензивной терапии по сравнению со стандартным, свидетельствовали о том, что только прием дигидропиридиновых АК (в 95% случаев амлодипина) сопровождался статистически значимым снижением МВВ САД. Прием препаратов, относящихся к другим классам, не сопровождался снижением МВВ САД, а применение некоторых даже было связано с увеличением МВВ [16]. 

Потребность в дополнительном снижении артериального давления у пациентов 
с сердечной недостаточностью и возможная роль Конкора АМ

АГ относится к одному из наиболее распространенных факторов риска развития СН [17]. По данным эпидемиологических исследований, у 25–70% пациентов с СН имеется указание на АГ в анамнезе [18]. В целом в соответствии с клиническими рекомендациями как по тактике лечения СН, так и АГ у пациентов с СНснФВ и АГ считается обоснованным начало антигипертензивной терапии при уровне АД более 140/80 мм рт. ст. [4]. Снижение АД должно достигаться преимущественно за счет увеличения доз препаратов, относящихся к базовой терапии СН. Несмотря на рекомендацию избегать при СН снижения АД до уровня менее 120/70 мм рт. ст., при достижении более низких уровней за счет базовой терапии допускается ее продолжение при хорошей переносимости. Неопределенность по поводу целевых уровней АД у пациентов с СН в современных клинических рекомендациях [4, 19] обусловлена наличием большого числа данных, полученных в обсервационных исследованиях, которые свидетельствовали о J-образной зависимости между уровнем АД и риском развития неблагоприятных исходов при СН [20, 21]. Следует, однако, отметить, что многие эксперты предполагают, что в данном случае может быть обратная причинно-следственная связь и более низкие цифры АД прежде всего отражают более выраженное снижение сократительной способности миокарда и тяжесть СН, а не ухудшение прогноза за счет более низких уровней АД [4, 22].
В то же время в клинической практике у большого числа пациентов с СН сохраняется повышенный уровень АД даже при применении базовой терапии. Так, по данным исследования современной когорты пациентов с СН (n=1423) с использованием информации об участниках одномоментного исследования NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), частота повышенного уровня АД (более 130 мм рт. ст.) достигала 40% [23]. В большинстве случаев, как указывалось ранее, достичь целевого уровня АД у таких пациентов можно за счет оптимизации базовой терапии. Однако в ходе выполнения исследования, выполненного в Дании, были получены данные о том, что у пациентов с СН и сниженной или умеренно сниженной фракцией выброса левого желудочка в 10 и 14% случаев соответственно уровень систолического АД превышает 140 мм рт. ст., несмотря на применение оптимальной базовой терапии для лечения СН. Очевидно, что в такой подгруппе пациентов добавление к терапии амлодипина в составе комбинированного препарата Конкор АМ позволило бы увеличить долю пациентов, у которых достигаются целевые уровни АД в отсутствие увеличения числа лекарственных препаратов. Следует напомнить, что применение амлодипина при необходимости можно использовать в качестве антигипертензивного препарата, так как в ходе выполнения исследования PRAISE-2 (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation 2) такое применение амлодипина хотя и не приводило к улучшению прогноза пациентов с СНснФВ неишемической природы, но было безопасным [24].

Данные об эффективности применения Конкора АМ в клинической практике 

Имеются данные о том, что назначение амлодипина и бисопролола в виде комбинированного препарата с постоянными дозами или так называемой фиксированной комбинации приводит к повышению приверженности терапии и даже позволяет в целом сократить расходы на лечение пациентов с АГ [25]. Однако до последнего времени была лишь ограниченная информация об эффективности применения Конкора АМ в качестве терапии у пациентов с неэффективностью монотерапии каждым из препаратов, включенных в Конкор АМ. 
В ходе выполенения анализа опубликованных результатов клинических исследований Конкора АМ, 
U. Hostalek-Gottwald и Z. Gaciong [26] установили два источника доказательной информации об эффектах его применения, которые имеют достаточно высокий методологический уровень. Одним из таких источников стало крупное проспективное обсервационное исследование, выполненное в 6 странах Европы [27]. В него были включены 12 424 пациента с АГ, которые до перевода на комбинированный препарат, содержащий определенные дозы бисопролола и амлодипина, в течение 4 нед применяли сочетанную терапию такими препаратами в виде отдельных таблеток (т.е. в виде так  называемой свободной комбинации). Продолжительность наблюдения за пациентами достигала 6 мес. Приверженность терапии оценивали в процентах с помощью метода подсчета таблеток [(число принятых таблеток / число назначенных таблеток)×100]. Приверженность терапии считали отличной, хорошей, умеренной и плохой приверженностью, если она составляла более 90, 76–90, 50–75 и менее 50% соответственно. Через  6 мес после начала терапии приверженность была хорошей или отличной у 99% участников исследования. Следует отметить, что повышение приверженности сопровождалось более эффективным снижением АД: через 6 мес средний уровень САД снижался со 147,6 до 131,2 мм рт. ст. и средний уровень диастолического артериального давления (ДАД) с 88,3 до 78,9 мм рт. ст., т.е. снижение САД и ДАД достигало 16,5 и 9,5 мм рт. ст. соответственно [27]. До включения в исследование примерно у 30% пациентов не достигался целевой уровень АД, а после 6 мес приема фиксированной комбинации амлодипина и бисопролола только у 1% пациентов не достигался рекомендуемый уровень АД. Такой эффект, вероятно, был обусловлен в первую очередь повышением приверженности терапии. Кроме того, снижение ЧСС в среднем происходило с 75,8 до 68,4 уд/мин в течение 6 мес лечения. 
Такие результаты подтверждают ранее полученные данные о существенном увеличении в 2,2 раза приверженности терапии после перевода пациентов с приема бисопролола и амлодипина в виде отдельных таблеток на прием фиксированной комбинации, содержащей оба препарата [28]. Кроме того, 90% участников исследования указали, что предпочитают фиксированную комбинацию препаратов по сравнению с их свободной комбинацией [27]. 
Число нежелательных явлений (НЯ), которые развивались в ходе выполнения исследования, составило 
101 случай, но только 8 из них были тяжелыми (в 6 случаях НЯ были связаны с исследуемым препаратом). 
Более того, частота прекращения приема фиксированной комбинации амлодипина и бисопролола составляла только 0,07% [27]. Такие результаты сходны с данными других исследований такого комбинированного препарата, которые в большинстве случаев отмечались менее чем у 1% пациентов [29, 30] в отсутствие патологических изменений лабораторных показателей [30, 31], что подтверждает безопасность и хорошую переносимость применения фиксированной комбинации амлодипина и бисопролола. 
Вторым исследованием по оценке эффектов комбинированного препарата с фиксированными комбинациями с высоким методологическим уровнем было недавно завершенное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование AMCOR [26, 32]. 
В него были включены 367 пациентов с недостаточно эффективной терапией АГ, несмотря на прием амлодипина по 5 мг/сут. Пациентов распределяли в группу приема 1 раз в сутки комбинированного препарата, содержащего 5 мг амлодипина и 5 мг бисопролола (n=181), и группу приема амлодипина по  5 мг/сут в сочетании с плацебо (n=186) в течение 
8 нед. Цель исследования состояла в проверке гипотезы о преимуществе приема комбинированного препарата, содержащего амлодипин и бисопролол, по сравнению с монотерапией амлодипином. Результаты исследования оценивали по основному показателю различий между группами – уровню изменения САД в течение 8 нед, а также по дополнительным показателям различий: уровню САД после 4 нед терапии и уровню ДАД через 4 и 8 нед терапии, а также по доли пациентов, у которых достигается целевой уровень АД через 4 и 8 нед терапии, и частоте и тяжести НЯ в каждой группе. 
После 4 и 8 нед терапии были отмечены статистически значимые различия (p<0,0001) между группами по уровню САД и ДАД. Через 4 и 8 нед различие между группами по уровню САД достигало 7,2 ±12,7 и 6,1±12,9 мм рт. ст. соответственно, а по уровню ДАД 3,95±8,85 и 3,84±9,46 мм рт. ст. соответственно. Во всех случаях в группе применения комбинированного препарата были преимущества по сравнению с группой монотерапии амлодипином. Через 8 нед в группе комбинированного препарата и группе монотерапии частота достижения целевого уровня САД достигала 69 и 45% соответственно. В ходе выполнения исследования не было отмечено смертельных исходов или случаев развития тяжелых НЯ. 
В группе комбинированного препарата по сравнению с группой монотерапии через 4 и 8 нед от начала терапии отмечалось также статистически значимое снижение ЧСС на 7,2±9,8 и 6,3±9,3 уд/мин соответственно  (в обоих случаях p<0,0001). Такое снижение ЧСС особенно важно для пациентов со стабильным течением стенокардии, которая нередко сочетается с АГ. Очевидно, что сочетание β-блокатора, который эффективно снижает ЧСС, и дигидропиридинового АК в настоящее время составляет базовую терапию для лечения пациентов со стенокардией независимо от наличия или отсутствия стенозирующего атеросклероза коронарных артерий [33]. В то же время в клинической практике качество лечения пациентов со стенокардией, которое направлено на уменьшение клинических проявлений ишемии миокарда, во многих случаях далеко от оптимального. Об этом, в частности, свидетельствуют результаты обсервационного исследования BRIDGE 2, недавно выполненного в Италии, Германии, Испании и Соединенном Королевстве [34]. В исследование были включены 268 пациентов со стабильным течением стенокардии (средний возраст 61 год; 30% женщины). Результаты анкетирования пациентов с помощью стандартизованного опросника свидетельствовали о том, что, несмотря на применение противоишемической терапии, боли в грудной клетке сохранялись у 74,6% пациентов, а у 40% пациентов стенокардия существенно влияла на их качество жизни, в том числе и на выполнение профессиональных обязанностей [34]. Такие данные указывают как на неоптимальную тактику ведения пациентов в целом, включая неоптимальную оценку тяжести стенокардии, так и на недостаточно эффективную терапию.
Слабовыраженные или умеренные НЯ в группе комбинированного препарата и группе монотерапии амлодипином отмечались у 23 и 22 пациентов соответственно. Частота прекращения приема исследуемого препарата в группе комбинированного препарата была низкой и составляла 3,9%.
Следует напомнить, что Конкор АМ доступен в виде препаратов, содержащих разные постоянные дозы бисопролола и амлодипина (5/5 мг, 5/10 мг, 10/5 мг и 10/10 мг), что позволяет у широкого круга пациентов подобрать оптимальные дозы. Эффективность применения «полипилюли»  для лечения артериальной гипертонии,  в которую включены бисопролол и амлодипин
Учитывая интерес к применению комбинированных антигипертензивных препаратов, можно предполагать появление новых данных об эффективности использования комбинированных препаратов, в состав которых включен бисопролол и амлодипин. Недавно были опубликованы результаты исследования III фазы QUARTET (Quadruple ultra-low-dose treatment for hypertension) [35], цель которого состояла в проверке гипотезы о том, что у взрослых пациентов – жителей Австралии с нелеченой АГ или сохранением повышенного АД, несмотря на монотерапию антигипертензивным препаратом, начальная терапия с использованием комбинированного препарата, содержащего очень небольшие дозы 4 антигипертензивных препаратов (ирбесартан 37,5 мг, амлодипин 1,25 мг, индапамид 0,625 мг и бисопролол 2,5 мг), будет более эффективна по сравнению с монотерапией с использованием ирбесартана по 150 мг/сут. В случае отсутствия достаточного эффекта в обеих группах допускалось дополнительное назначение амлодипина по 5 мг/сут.  В исследование был включен 591 пациент (средний возраст 59±12 лет; 40% женщины): 300 пациентов – в группу «квадропилюли»; 291 пациент – в группу монотерапии ирбесартаном. Через 12 нед терапии в группе «квадропилюли» по сравнению с группой монотерапии уровень САД был ниже на 6,6 мм рт. ст. (p<0,0001) и чаще достигался целевой уровень АД (у 76 и 58% пациентов соответственно; относительный риск 1,30 при 95% доверительном интервале от 1,15 до 1,47; p<0,0001). Группы не различались статистически значимо по частоте прекращения исследуемого препарата, которое было связано с его применением (в группе «квадропилюли» и в группе монотерапии такая частота составляла 4,0 и 2,4% соответственно; p=0,27), а частота развития тяжелых НЯ в целом была небольшой и через 12 нед терапии составляла 3 и 1% соответственно. Таким образом, начальная терапия с использованием комбинированного 4-компонентного препарата, содержащего, кроме блокатора рецепторов ангиотензина II и диуретика, также амлодипин и бисопролол, была эффективнее монотерапии блокатором рецепторов ангиотензина II.

Заключение
Таким образом, очевидно, что наличие в клинической практике в течение 25 лет комбинированного препарата, содержащего постоянные дозы амлодипина и бисопролола, существенно расширяет возможности лечения широкого круга пациентов с АГ, в том числе имеющих сопутствующие заболевания, при которых необходимо применение β-блокаторов, в частности такие заболевания, как коронарная болезнь сердца, хроническая СН и аритмии, при которых необходимо снижать частоту ритма желудочков. Применение Конкора АМ может быть показано для лечения пациентов с устойчивой к лечению АГ, особенно в случае ограничений применения антагонистов минералокортикоидных рецепторов. Продолжительность периода, в течение которого Конкор АМ используется в клинической практике, которая составляет четверть века, подтверждает потребность в такой фиксированной комбинации амлодипина и бисопролола, позволяя не только эффективно решать определенные клинические проблемы, но и обеспечивать повышение приверженности терапии. Наконец, к преимуществам Конкора АМ следует отнести и подтверждение эффективности и безопасности его применения в ходе выполнения не только обсервационных исследований, но и двойного слепого РКИ.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.