Клинический разбор в общей медицине №6 2022

Opportunities for laboratory diagnosis of myocardial damage in COVID-19: focus on chronic heart failure

Nataliya V. Bagisheva1, Marina V. Moiseeva1, Viktoriya V. Streltsova1, Anna V. Mordyk1, 
Dmitry I. Trukhan1, Irina I. Dubrovskaya2

1 Omsk State Medical University, Omsk, Russia;
2 Omsk region Emergency Hospital, Omsk, Russia
ppi100@mail.ru

Abstract
Recent studies of patients with COVID-19 have shown that people with cardiovascular disease, hypertension, bleeding disorders, and diabetes have severe symptoms and higher mortality rates. In addition to cardiovascular disease, potential risks also include age, gender, immunosuppressive state, multiple organ dysfunction, chronic respiratory disease, kidney dysfunction, obesity, and cancer. In the practice of a doctor, it is important to be able to predict and prevent the development of complications, so it is necessary to identify the relationship between COVID-19 and cardiovascular diseases at the molecular level. These data will help in the development of markers for the development of complications and provide an opportunity to adjust treatment tactics and prevent their occurrence. This review considers changes in the main markers of heart failure in coronavirus infection, which can be used for risk stratification.
Key words: chronic heart failure, COVID-19, markers of heart failure, inflammation, myocardial damage.
For citation: Bagisheva N.V., Moiseeva M.V., Streltsova V.V. et al. Opportunities for laboratory diagnosis of myocardial damage in COVID-19: focus on chronic heart failure. Clinical review for general practice. 2022; 6: 14–18. DOI: 10.47407/kr2022.3.6.00170

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – это клинический синдром, характеризующийся наличием типичных симптомов (одышка, повышенная утомляемость, отечность голеней и стоп) и признаков (повышение давления в яремных венах, хрипы в легких, периферические отеки), вызванных нарушением структуры и/или функции сердца, приводящим к снижению сердечного выброса и/или повышению давления наполнения сердца в покое или при нагрузке.
ХСН целесообразно рассматривать как осложнение любого заболевания, приводящего к нарушению насосной функции, а, следовательно, определение конкретной причины СН у отдельного человека является сложной задачей. Зачастую у пациентов большинство сопутствующих заболеваний имеют общий набор факторов риска, играют общую роль в патогенезе синдрома или действуют как постоянный фактор. В последнее время увеличивается доля пациентов с тремя или более хроническими сопутствующими заболеваниями. Наличие сопутствующей патологии приводит к более тяжелому течению ХСН, снижению качества жизни и ухудшению прогноза [1].
Воспаление играет ключевую роль в развитии обоих основных типов СН. При СН с низкой фракцией выброса (СНнФВ) миоциты повреждаются непосредственно во время начального поражения миокарда (инфекции или ишемии миокарда), возникающее в результате воспаление вызывает экстцентрическое ремоделирование сердца. Исследования, демонстрирующие повышение уровня провоспалительных биомаркеров во время прогрессирования СН, предполагают, что воспаление провоцирует развитие и прогрессирование СН [2].
Существует мнение, что в развитии СН с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) присутствует один ответственный механизм: хроническое провоспалительное состояние, вызванное сопутствующими заболеваниями, которые характерны для пациентов с СНсФВ, приводит к воспалению эндотелия и снижению образования оксида азота. Снижение биодоступности оксида азота связано с жесткостью миокарда и сосудов через чувствительную к оксиду азота протеинкиназу G / циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Эта объединяющая гипотеза подтверждается исследованиями тканей пациентов с СНсФВ, показывающими снижение уровня цГМФ [3]. 
В воспалительной теории имеют значение также метаболические нарушения и ожирение, которые способствуют разрастанию эпикардиальной жировой ткани и секреции адипоцитокинов, что вызывает дальнейшее воспаление и фиброз миокарда. На основании исследований, выявлена тесная связь между маркерами воспаления, СНсФВ и реорганизацией внеклеточного матрикса [4]. Этот процесс затрагивает также левое предсердие, что клинически может проявляться фибрилляциями, которые зачастую являются первым признаком СНсФВ, особенно у пациентов с ожирением или сахарным диабетом [5].
Для всех форм СН общими являются повышенные концентрации провоспалительных маркеров, которые также связаны с тяжестью заболевания и риском смертности [6, 7]. Однако проблематично, используя данные биомаркеры, прогнозировать дальнейшее течение впервые возникшей СН и различить ее подтипы; некоторые исследования обнаружили, что провоспалительные цитокины (интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли α) предсказывают два типа СН (СНнФВ, СНсФВ), тогда как другие обнаружили лишь ассоциации С-реактивного белка с СНнФВ, но не с СНсФВ [8].

Развитие сердечной недостаточности при COVID-19

Общепризнано, что у пациентов с инфекцией COVID-19 может развиться тяжелая СН и, в конечном счете, внезапная сердечная смерть [9]. Предполагается, что одним из популярных осложнений COVID-19 является СН, которая может быть вызвана ухудшением ранее существовавших сердечных дисфункций, а также недавно развившейся кардиомиопатией и миокардитом [10]. Сообщалось, что поражение легких у пациентов с COVID-19 может способствовать нарушению легочного сосудистого русла, что, естественно, приводит к дисбалансу перфузии легких в контексте легочной вентиляции. Уменьшение функционального объема остаточного газа может привести к увеличению сопротивления легочных сосудов, что, в свою очередь, может способствовать развитию легочной гипертензии и легочно-сердечной недостаточности. Этот каскад событий впоследствии способствует вовлечению правого желудочка и развитию правожелудочковой недостаточности. Таким образом, любые признаки СН следует рассматривать как серьезные [11]. Согласно когортному исследованию, в которое был включен 191 пациент с COVID-19, исследователи выявили у 23% пациентов СН, которая чаще встречалась у пациентов с последующим летальным исходом заболевания [10].

Цитокиновый шторм – воспалительное повреждение эндотелия

Тромбоциты и нарушение регуляции ренин-ангиотензиновой системы вовлечены в коагулопатию, вызванную COVID-19. В литературе сообщалось, что 31% случаев тромботических осложнений при COVID-19 происходит у пациентов в отделении интенсивной терапии [12]. В другом исследовании обнаружено, что у 23% пациентов с COVID-19 была острая тромбоэмболия легочной артерии [13]. Антифосфолипидный синдром – это аутоиммунное заболевание, которое может вызывать свертывание крови в артериях и венах, что приводит к повышенному риску тромбоза. Уникальными маркерами синдрома являются волчаночный антикоагулянт, антикардиолипин и анти-β2-гликопротеин, характеризующиеся как тройные положительные антитела. Эти антитела повышаются при вирусных инфекциях, а также при сифилисе и аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка [14]. Недавние исследования пациентов с COVID-19 показали наличие антифосфолипидных антител в плазме, и у 50% этих пациентов был положительный результат на волчаночный антикоагулянт [15]. Неизвестно, как антифосфолипидные антитела взаимодействуют с воспалением или активацией комплемента, но при этом происходит усиление коагулопатии. Однако антикоагулянты, такие как гепарин, используются в качестве лекарства для лечения антифосфолипидного синдрома, что позволяет предположить, почему гепарин может оказывать некоторое благотворное влияние на пациентов с COVID-19. Фактор Виллебранда (VWF) биосинтезируется только в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах и либо секретируется в плазму, либо хранится во внутриклеточных органеллах. Недавние исследования показывают повышенный уровень VWF у пациентов с COVID-19 (более 56%). Было обнаружено, что высокие концентрации VWF модулируют адгезию и агрегацию тромбоцитов путем связывания с рецепторами тромбоцитов. Этот патологический VWF ответственен за тромботическую микроангиопатию, которая является маркером тромбоцитопенической пурпуры. 
У пациентов с тяжелой формой COVID-19 наблюдались аналогичные состояния [16].

Изменение уровня маркеров сердечной недостаточности при COVID-19

Повышение сердечных маркеров часто встречается у пациентов с COVID 19, и обнаружено, что несколько сердечных маркеров могут помочь в прогнозировании исхода у этих пациентов. 
Натрийуретические пептиды (BNP, NT-proBNP) являются «золотым стандартом» диагностических и прогностических биомаркеров у пациентов с СН. Патофизиологический механизм повышения натрийуретических пептидов при СН хорошо изучен: BNP вырабатывается в первую очередь и секретируется в желудочках сердца в качестве прогормонала в ответ на растяжение миокарда, чтобы позже расщепиться на вазоактивный BNP и неактивный NT-proBNP. Эти пептиды напрямую коррелируют с несколькими показателями гемодинамики, включая конечное диастолическое давление в левом желудочке (ЛЖ), конечный систолический и конечный диастолический объемы ЛЖ и давление заклинивания легочных капилляров [17, 8]. Контроль уровня NT-proBNP и соответствующая коррекция терапии у пациентов с СН способствует снижению частоты госпитализаций, развития декомпенсаций и летальности от сердечно-сосудистых событий, достоверно влияет на изменение качества жизни, клинического, функционального состояния и ЭхоКГ-параметров [18]. Исследование, проведенное в Ухане (Китай) с участием 273 пациентов с COVID-19 показало, что повышенные сывороточные уровни креатининкиназы миокардиальной полосы, миозина, ультра TnI и N – терминального (NT) pro гормона BNP (NT-proBNP) напрямую коррелируют с увеличением тяжести заболевания и уровнем смертности [19]. 
Высокочувствительный сердечный тропонин (hs-cTn) общепризнан за его роль в определении повреждения миокарда у пациентов с острым коронарным синдромом. Однако hs-cTn может предсказывать развитие СН и отражать продолжающееся повреждение миокарда в широком спектре причин СН [20–22]. Более конкретно, повышенный hs-cTn позволяет выделить подгруппу пациентов с СНнФВ, у которых есть продолжающееся повреждение миокарда, повышенное напряжение стенки или нарушение микроциркуляции, о чем свидетельствует недавнее механистическое исследование, проведенное Obokata и соавторами [20]. Они оценили взаимосвязь между повышением уровня тропонина и прогрессированием СН у 38 пациентов с СНнФВ и лишь 20 пациентов контрольной группы. У пациентов с СНнФВ были обнаружены значительно более высокие уровни тропонина в покое, причем степень подъема напрямую коррелировала с более высоким давлением заклинивания легочных капилляров и худшими систолическими и диастолическими скоростями тканевой допплерографии. Уровни тропонина также коррелировали со снижением поступления кислорода и соответствующей большей степенью несоответствия спроса и предложения.
Было показано, что hs-cTn имеет значение для прогнозирования возникновения СНнФВ в течение длительного периода у субъектов высокого риска в общей популяции и пожилых людей [23]. Роль hs-cTn как прогностического биомаркера при хронической СНнФВ является предметом исследований. В нескольких исследованиях была выявлена значимая связь между повышенным hs-TnT при поступлении и при выписке с нежелательными явлениями у пациентов, госпитализированных с СНсФВ в стадии декомпенсации [24, 25].
В результате исследований обнаружено, что уровень hs-cTn независимо связан со смертностью. В когортном исследовании 191 пациента с COVID-19 однофакторное отношение шансов на смертность при концентрации hs-cTnI выше верхнего референтного предела 99-го процентиля составило 80,1 (95% доверительный интервал 10,3–620,4, р<0,0001). Это соотношение рисков было выше, чем у всех других протестированных биомаркеров, включая D-димер [10]. Кроме того, отдельное исследование, включавшее 416 пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, показало, что пациентам с повышенным уровнем тропонина, с большей вероятностью потребуется инвазивная или неинвазивная вентиляция легких (22% по сравнению с 4% и 46% против 4%), для развития острого респираторного дистресс-синдрома (59% против 15%) или острого повреждения почек (9% против 0%, р<0,001 для всех). Смертность также была в 10 раз выше у пациентов с повышенными маркерами, указывающими на повреждение сердца (51% против 5%), скорректированный коэффициент риска 3,41 (95%) [26]. 
Однако, хотя повышение уровня сердечных ферментов было связано с худшим прогнозом, стоит отметить, что наличие сердечных маркеров довольно неспецифично у пациентов с COVID-19 и, как ожидается, будет повышено как при неишемическом, так и при ишемическом повреждении миокарда. Это было определено как патофизиологическая основа острого повреждения сердца у пациентов с COVID-19, при этом неишемическое повреждение (вторичное по отношению к цитокиновому шторму, стрессовой кардиомиопатии, вирусному миокардиту или вызванной гипоксией гибели миоцитов сердца) является преобладающим механизмом [27]. В частности, увеличение уровня тропонина, без других признаков развития острого коронарного синдрома, обнаружено более чем у 1/2 пациентов с диагнозом COVID-19. Таким образом, клиницистам рекомендуется измерять тропонин только при подозрении на острый инфаркт миокарда; повышение уровня тропонина само по себе не должно рассматриваться как свидетельство острого инфаркта миокарда без других подтверждающих клинических данных.
Недавние исследования выявили прогностическую ценность D-димера в отношении ХСН. Точные механизмы прогностического влияния исходного уровня D-димера на 1-летнюю смертность неясны. D-димер является маркером гиперкоагуляционного состояния, которое, по мнению большинства, является преходящим. Однако в недавнем исследовании обнаружено, что состояние гиперкоагуляции может сохраняться у госпитализированных пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Возможно, что в дополнение к обратимым и поддающимся коррекции протромботическим причинам (таким как изменения гемодинамики у госпитализированных пациентов с СН) повреждение эндотелия, хроническое системное воспалительное состояние и стойкие нарушения гемодинамики могут быть долгосрочными факторами риска тромбоза у пациентов с СН [28].
Более того, повышенный D-димер не просто связан с прогнозом СН, как часто отмечается, он может быть следствием гемодинамических изменений и нарушения кровотока при СН, отражая функциональное состояние сердца и тяжесть заболевания, и повышенный D-димер, в свою очередь, приводит к воспалительным реакциям, индуцируя синтез и высвобождение воспалительных цитокинов, усугубляющих бремя заболевания [28].
Исследования уровня D-димера у пациентов с COVID-19 показали связь маркера с неблагоприятным прогнозом заболевания и риском развития осложнений. D-димер обладает высокой чувствительностью (85%) и специфичностью (88,5%) для прогнозирования венозных тромбоэмболических осложнений. Учитывая, что у большинства пациентов отмечается увеличение уровня маркера, его мониторинг является важным моментом в подходе к терапии COVID-19 [29].
Растворимый супрессор онкогенности 2 (sST2) выделен как новый прогностический биомаркер для оценки риска фиброза миокарда и для прогнозирования сердечных заболеваний и опасных для жизни событий. Пороговое значение, предложенное для этого нового прогностического биомаркера, составляет 35 нг/мЛ (измерения выполняются с помощью анализа Presage ST2). Было обнаружено, что повышенные уровни sST2 (>35 нг/мл) всегда были тесно связаны с повышенной смертностью у пациентов с хронической СН, и что sST2 был лучшим предиктором долгосрочной сердечно-сосудистой смерти, чем NP у пациентов с СН. Известно, что высокие циркулирующие уровни sST2 вовлечены в аберрантный воспалительный процесс у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом, в то время как у пациентов с СН они участвуют в процессах гипертрофии и апоптоза. На данный момент использование sST2 в качестве маркера прогноза для COVID-19 остается всего лишь гипотезой, ввиду недостаточного количества исследований. По этой причине потребуется новое тщательное расследование, прежде чем выяснять его роль в заражении SARS-CoV-2 [30].

Заключение

Исходя из вышесказанного, можно сделать вывод, что COVID-19 может привести к развитию или прогрессированию ХСН, как путем прямого повреждающего действия на миокард, через связывание с АСЕ2, так и опосредованно, провоцируя развитие системной воспалительной реакции, аутоиммунных реакций, легочной гипертензии. В настоящее время разработано большое количество маркеров ХСН, но они не позволяют достаточно точно определить генез изменений, обладают недостаточной чувствительностью и специфичностью. Так, например, NT-proBNP свидетельствует о процессе растяжения миокарда, но, в свою очередь, обладает высокой вариабельностью в зависимости от каждого конкретного пациента. sST2 является маркером ремоделирования миокарда, воспаления и окислительного стресса, помогает прогнозировать течение и исход заболевания, но не может быть использован для постановки диагноза из-за низкой специфичности. hs-cTn определяет повреждение миокарда, а, следовательно, риск развития нежелательных явлений у пациента, но данный маркер нашел наибольшее признание в диагностике острой СН. В связи с отсутствием универсального маркера ХСН, поиск такового продолжается, разрабатываются новые маркеры, от которых ожидается большая специфичность и чувствительность, что особенно актуально для диагностики повреждения миокарда в условиях COVID-19, так как ранняя диагностика повреждения миокарда позволит снизить риск госпитализации и смертности, в том числе и от ХСН.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Информация об авторах / Information about the authors

Багишева Наталья Викторовна – канд. мед. наук, доц. каф. поликлинической терапии и внутренних болезней, ФГБОУ ВО ОмГМУ. E-mail: ppi100@mail.ru;
ORCID: 0000-0003-3668-1023
Nataliya V. Bagisheva – Cand. Sci. (Med.), Omsk State Medical University. E-mail: ppi100@mail.ru;
ORCID: 0000-0003-3668-1023

Моисеева Марина Викторовна – канд. мед. наук, доц. каф. поликлинической терапии и внутренних болезней, ФГБОУ ВО ОмГМУ. E-mail: lisnyak80@mail.ru;
ORCID: 0000-0003-3458-9346
Marina V. Moiseeva – Cand. Sci. (Med.), Omsk State Medical University. E-mail: lisnyak80@mail.ru;
ORCID: 0000-0003-3458-9346

Стрельцова Виктория Витальевна – студент 6-го курса лечебного факультета, ФГБОУ ВО ОмГМУ. E-mail: vstrl1611@gmail.com
Viktoriya V. Streltsova – Omsk State Medical University. E-mail: vstrl1611@gmail.com

Мордык Анна Владимировна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. фтизиатрии, пульмонологии и инфекционных болезней, ФГБОУ ВО ОмГМУ. E-mail: amordik@mail.ru;
ORCID: 0000-0001-6196-7256 
Anna V. Mordyk – D. Sci. (Med.), Prof., Omsk State Medical University. E-mail: amordik@mail.ru;
ORCID: 0000-0001-6196-7256 

Трухан Дмитрий Иванович – д-р мед. наук, доц., проф. каф. поликлинической терапии и внутренних болезней, ФГБОУ ВО ОмГМУ. E-mail: dmitry_trukhan@mail.ru;
ORCID: 0000-0002-1597-1876
Dmitry I. Trukhan – D. Sci. (Med.), Prof., Omsk State Medical University. E-mail: dmitry_trukhan@mail.ru;
ORCID: 0000-0002-1597-1876

Дубровская Ирина Игоревна – зав. пульмонологическим отд-нием, БУЗОО «Больница скорой медицинской помощи №2», врач-пульмонолог высшей категории. E-mail: dubrowskaia.iri@yandex.ru
Irina I. Dubrovskaya – pulmonologist, Omsk region Emergency Hospital. E-mail: dubrowskaia.iri@yandex.ru

Статья поступила в редакцию / The article received: 30.11.2022
Статья принята к печати / The article approved for publication: 27.12.2022