Клинический разбор в общей медицине №6 2022
1 Omsk State Medical University, Omsk, Russia;
2 Polyclinic №2 "Kabanov City Clinical Hospital №1", Omsk, Russia
dmitry_trukhan@mail.ru
Abstract
The present review considers the possibilities of using nutraceuticals in the complex treatment of seasonal acute respiratory viral infections and influenza, including with a new coronavirus infection. Data are presented on the possibilities of microelements (selenium and zinc) and vitamin C as adjuvant therapy in the complex treatment of patients with acute respiratory viral infections, including those with a new coronavirus infection COVID-19. Respiratory viruses are especially annoying to babies and in pediatric practice a special group has been identified – "frequently ill children". However, often ill adults are not such a rare occurrence in the practice of a therapist and general practitioner. The data presented in the review allow us to recommend determining the levels of selenium, zinc and vitamin C in this category of patients, and with a reduced level of these components, it is advisable to consider prescribing vitamin-mineral complexes in order to eliminate the deficiency of the main micronutrients.
Key words: acute respiratory viral infections, grippe, novel coronavirus infection (COVID-19), treatment, nutraceuticals, selenium, zinc, vitamin C.
For citation: Trukhan D.I., Turutina N.M. Vitamin and mineral complexes in the treatment of acute respiratory viral infections. Clinical review for general practice. 2022; 6: 52–60. DOI: 10.47407/kr2022.3.6.00177
Острые респираторные заболевания или, точнее, в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра, острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) относятся к массовым заболеваниям, которыми, в соответствии с данными Всемирной организации здравоохранения, до пандемии новой коронавирусной инфекции ежегодно болел каждый 3-й житель планеты. ОРВИ являются плохо контролируемыми инфекциями и характеризуются умеренно выраженным постоянным ростом [1]. На сегодняшний день известно около 300 возбудителей респираторных инфекций, более 200 из них – вирусы – представители четырех семейств РНК-содержащих вирусов (ортомиксовирусы, парамиксовирусы, пикорновирусы и коронавирусы) и двух семейств ДНК-содержащих вирусов (аденовирусы и герпесвирусы) [2, 3]. В последние десятилетия был обнаружен ряд новых вирусных возбудителей респираторных инфекций, в том числе бокавирус, относящийся к семейству ДНК-содержащих парвовирусов, и метапневмовирус, который совместно с респираторно-синцитиальным вирусом составил отдельное семейство пневмовирусов, выделенное из другого семейства РНК-содержащих вирусов – парамиксовирусов [4, 5].
Значимое место в структуре респираторных заболеваний стали занимать коронавирусы: SARS-CoV – возбудитель тяжелого острого респираторного синдрома (первый случай заболевания которым был зарегистрирован в 2002 г.); MERS-CoV – возбудитель ближневосточного респираторного синдрома (вспышка которого произошла в 2015 г.) [2]; SARS-CoV-2 (вспышка впервые была зафиксирована в китайской провинции Ухань в декабре 2019 г.) – вызвавший пандемию пневмонии нового типа COVID-19 и к весне 2020 г. ставший всемирной проблемой [6, 7].
Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19), распространяемая вирусом SARS-CoV-2, явилась серьезным вызовом системам здравоохранения всех стран мира [6, 7] и стала к настоящему моменту наиболее изучаемой респираторной вирусной инфекцией. Нами в базе данных MEDLINE (от 06.12.2022) получен следующий результат на запрос «COVID-19» – 319 105 источников (и это всего за 3 года), а на другие запросы результаты существенно меньше – «influenza» – 151 962 и «grippe» – 73 169 источников (за несколько десятилетий). COVID-19 стала наиболее распространенной (650 432 690* случаев заражения) и неблагоприятной по своим исходам (6 664 218* смертей) ОРВИ.
В текущий момент здравоохранение в целом и непосредственно медицинские работники образно находятся на месте персонажа картины В. Васнецова «Витязь на распутье», только надпись на камне не содержит позитивных вариантов выбора. Налево пойдешь – новый штамм коронавируса найдешь, направо пойдешь – с постковидным синдромом столкнешься, а прямо пойдешь – с сезонными ОРВИ и гриппом, «отдыхавшими» в пандемию, встретишься. А в реальной практике в современных условиях мы столкнемся со всеми тремя проблемами.
Безусловно, в рамках более 319 тыс. сообщений только в базе данных MEDLINE, связанных с COVID-19, авторами рассмотрены различные аспекты новой коронавирусной инфекции и получены новые данные, которые в дальнейшем мы можем использовать и при других ОРВИ. Одним из перспективных направлений, которое в пандемию переживает «вторую молодость», является применение витаминно-минеральных комплексов (нутрицевтиков) в профилактике, лечении и в реабилитационном периоде. В наших предыдущих обзорах мы рассматривали публикации по применению нутрицевтиков для неспецифической профилактики [8–10] и в реабилитационном периоде в рамках постковидного синдрома [11–13]. В представленном обзоре рассмотрены возможности применения нутрицевтиков в комплексном лечении сезонных ОРВИ и гриппа, в том числе при новой коронавирусной инфекции.
В обзоре международной исследовательской группы отмечается, что большое число имеющихся теоретических и клинических данных наглядно демонстрирует, что витамины и микроэлементы играют важную и взаимодополняющую роль в поддержании иммунной системы. Неадекватное потребление и статус основных питательных веществ широко распространены, что приводит к снижению устойчивости к инфекциям и, как следствие, к увеличению бремени болезней. Авторы рекомендуют организаторам здравоохранения включать стратегии питания в свои рекомендации для улучшения общественного здоровья [14].
Скомпрометированная иммунная система является известным фактором риска для всех вирусных инфекций и гриппа. Функциональные продукты оптимизируют способность иммунной системы предотвращать и контролировать патогенные вирусные инфекции [15–17]. Итальянские ученые отмечают, что иммунопитание (immunonutrition) может играть ключевую роль в улучшении иммунного ответа на вирусные инфекции [18]. Турецкие авторы в своем обзоре отмечают, что диетические вмешательства имеют целый ряд преимуществ при лечении вирусных инфекций [19]. Нутрицевтики могут проявлять противовирусную способность, либо напрямую вступая в защитный механизм, вмешиваясь в вирусы-мишени, либо косвенно, активируя клетки, связанные с адаптивной иммунной системой.
Ключевые диетические компоненты, прежде всего витамины (C, D, E), цинк (Zn), селен (Se) и омега-3 жирные кислоты, обладают хорошо зарекомендовавшим себя иммуномодулирующим действием, которое помогает при ОРВИ и других инфекционных заболеваниях [20–22]. Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) оценило и рассматривает 6 витаминов (A, C, D, B6, В9, B12) и 4 микроэлемента – цинк (Zn), селен (Se), железо (Fe) и медь (Cu) необходимыми для нормального функционирования иммунной системы и указывает на позитивную роль этих питательных веществ в контексте пандемии COVID-19 [23, 24].
В нескольких клинических исследованиях продемонстрировано, что недостаточность Se и Zn изменяет иммунную систему и увеличивает уязвимость к ОРВИ и другим вирусным инфекциям [25]. В обзоре ученых из Пакистана отмечается, что витамины С и D, Se, Zn и некоторые другие пищевые и диетические добавки подавляют выработку воспалительных цитокинов при вирусной инфекции и предотвращают развитие ряда нежелательных симптомов [26]. Известно, что цитокины и оксиданты могут повреждать здоровые ткани. Избыточное или неадекватное производство этих веществ связано с повышенной смертностью и заболеваемостью после инфекций и травм, а также при воспалительных заболеваниях. Оксиданты усиливают выработку интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-8 и фактора некроза опухоли α в ответ на воспалительные стимулы путем активации факторов транскрипции, таких как Nrf-2 и NF-κB. Сложная антиоксидантная защита прямо и косвенно защищает хозяина от повреждающего влияния цитокинов и оксидантов. Непрямая защита обеспечивается антиоксидантами, которые снижают активацию факторов транскрипции, тем самым предотвращая активацию продукции цитокинов оксидантами [27, 28]. Микроэлементы, обладающие антиоксидантной активностью, не только регулируют иммунные ответы хозяина, но также способны модифицировать вирусный геном [29].
Рассмотрим в рамках обзора основные антиоксиданты – витамин C и микроэлементы (Se, Zn). В анализе диетических рекомендаций [30] специалистов в области здравоохранения и диетологов отмечено, что добавление Se, Zn, витаминов C и D рассматривается как потенциально полезное для людей с ОРВИ или находящихся в группе риска, или для тех, у кого обнаружен дефицит питательных веществ.
Витамин С. Витамин С участвует в окислительно-восстановительных реакциях, способствует повышению устойчивости организма к инфекциям; улучшает абсорбцию железа. Обладает антиоксидантными свойствами. В метаанализе ученых из Бостона (США) показано, что добавки витамина С снижают риск ОРВИ (относительный риск 0,96; 95% ДИ от 0,93 до 0,99; p=0,01) и сокращают продолжительность симптомов (разница в процентах: -9% (95% доверительный интервал – ДИ от -16% до -2%; р=0,014) [31].
Витамин C уменьшает выраженность обострения инфекций дыхательных путей, восстанавливая дисфункциональный эпителиальный барьер легких [32].
Финские ученые провели анализ более 60 исследований, изучавших влияние витамина C на простуду [33]. Авторы отметили, что в трех испытаниях с участием лиц, подвергавшихся тяжелому острому физическому стрессу, заболеваемость простудой снизилась в среднем на 50%, а в четырех испытаниях с участием британских мужчин заболеваемость простудой снизилась в среднем на 30% в группах, принимавших витамин C. В трех контролируемых исследованиях было зафиксировано снижение заболеваемости пневмонией не менее чем на 80% в группе, принимавшей витамин C.
Регулярный прием витамина C (> или = 1 г/день) довольно последовательно сокращал продолжительность простудных заболеваний. В двух исследованиях число пропусков занятий и работы сократилось на 14–21% за эпизод, что, по мнению авторов [33], может иметь практическое значение. В рандомизированном исследовании был отмечен значительный терапевтический эффект витамина C у пожилых пациентов, госпитализированных с пневмонией или бронхитом [33].
В другом обзоре этой группы ученых [34] проанализированы результаты трех плацебо-контролируемых исследований, в которых изучалось влияние добавок витамина C на заболеваемость простудой у субъектов, подвергающихся острому физическому стрессу. В одном исследовании испытуемыми были школьники в лыжном лагере, в другом – военнослужащие, а в третьем – участники забега на 90 км. В каждом из трех исследований обнаружено значительное снижение заболеваемости простудой в группе, получавшей витамин C (0,6–1,0 г/день). Соотношение суммарной частоты (относительный риск) простудных инфекций в исследованиях составляло 0,50 (95% ДИ 0,35–0,69) в пользу групп, принимавших витамин С.
Исследователи из США [35] отметили, что интенсивные физические нагрузки у профессиональных спортсменов увеличивают риск инфекций верхних дыхательных путей, но продолжительность симптомов простуды уменьшает применение таблеток с витамином C и цинком. Британские ученые [36] предполагают, что высокое потребление витамина C защищает не только от респираторных инфекций, но и от сердечно-сосудистых заболеваний. Авторы продемонстрировали, что увеличение пищевого витамина C на 60 мг в день (около одного апельсина) у пациентов в возрасте 65–74 лет было связано со снижением концентрации фибриногена на 0,15 г/л, что эквивалентно (согласно проспективным исследованиям) снижению примерно на 10% риска ишемической болезни сердца.
Пациенты с гиповитаминозом C, ОРВИ и такими тяжелыми респираторными инфекциями, как COVID-19, могут получить пользу от приема витамина C из-за его хорошего профиля безопасности, простоты использования [37]. В обзоре ученых из Южной Кореи [38] указывается, что введение витамина C увеличивало выживаемость пациентов с COVID-19 за счет ослабления чрезмерной активации иммунного ответа. Витамин C также ослабляет чрезмерные воспалительные реакции и гиперактивацию иммунных клеток. Кроме того, прием витамина C позволяет нормализовать уровень витамина C как в сыворотке крови, так и в лейкоцитах [39].
Витамин C обладает множеством фармакологических характеристик, противовирусным, антиоксидантным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, что делает его потенциальным терапевтическим вариантом при лечении не только ОРВИ, но и COVID-19, что обосновывает целесообразность его добавления в протоколы ведения пациентов с COVID-19 [37, 40, 41].
Исследователи из Новой Зеландии и США в систематическом обзоре [42] указывают на многоуровневую поддержку иммунитета при использовании витамина C, которая заключается в профилактике развития респираторной инфекции; ослаблении симптомов и тяжести инфекции; дополнительной терапии при тяжелых заболеваниях; ослаблении продолжающихся осложнений (в частности, длительный COVID); а также поддержке иммунизации.
Внутривенное введение витамина C может улучшить параметры оксигенации, уменьшить маркеры воспаления, сократить количество дней пребывания в больнице и снизить смертность, особенно у более тяжелобольных пациентов [43].
Исследователи из США отметили, что при внутривенном введении витамина C у пациентов с тяжелым течением COVID-19 наблюдается снижение уровня летальности, потребности в искусственной вентиляции легких, значительное снижение маркеров воспаления, включая D-димер и ферритин [44]. Внутрибольничная смертность с добавлением витамина С и без него составила 24,1% против 33,9% (отношение шансов – ОШ 0,59; 95% ДИ 0,37–0,95; р=0,03) соответственно [45]. Поддерживающий внутривенный прием витамина C при остром COVID-19 может снизить не только риск тяжелого течения инфекции, но и развития длительного COVID-19 [46].
Ученые из Ирана и США уточняют, что высокие дозы пероральных добавок витамина C также могут улучшить скорость выздоровления в менее тяжелых случаях COVID-19 [43]. Добавки с витамином C и цинком могут быть полезны и для смягчения клинических симптомов COVID-19 [47].
Цинк. Известно, что Zn играет центральную роль в иммунной системе, а пациенты с дефицитом цинка имеют повышенную восприимчивость к различным патогенам. Иммунологические механизмы, с помощью которых цинк модулирует повышенную восприимчивость к инфекциям, изучались в течение нескольких десятилетий. К настоящему времени, установлено, что Zn влияет на множество аспектов иммунной системы, от кожного барьера до регуляции генов в лимфоцитах. Цинк имеет решающее значение для нормального развития и функционирования клеток, опосредующих неспецифический иммунитет, таких как нейтрофилы и естественные клетки-киллеры. Дефицит Zn также влияет на развитие приобретенного иммунитета, препятствуя как росту, так и некоторым функциям Т-лимфоцитов (активация, выработка Th1-цитокинов и помощь В-лимфоцитам). Аналогично нарушается развитие В-лимфоцитов и выработка антител, особенно иммуноглобулина класса G [48, 49].
Дефицит Zn негативно влияет на макрофаги – ключевые клетки многих иммунологических функций, что может привести к нарушению регуляции внутриклеточного уничтожения, продукции цитокинов и фагоцитоза. Влияние Zn на эти ключевые иммунологические медиаторы обусловлено бесчисленными ролями Zn в основных клеточных функциях, таких как репликация ДНК, транскрипция РНК, клеточное деление и активация клеток. Апоптоз также потенцируется дефицитом Zn. Важным моментом является действие Zn как антиоксиданта, а также его участие в метаболизме и стабилизации клеточных мембран [50–52].
Zn обладает множеством прямых и косвенных противовирусных свойств, которые реализуются посредством различных механизмов. Введение добавки Zn может усилить противовирусный иммунитет, как врожденный, так и гуморальный, а также восстановить истощенную функцию иммунных клеток или улучшить нормальную функцию иммунных клеток, в частности у пациентов с ослабленным иммунитетом или пожилых коморбидных пациентов [53]. В контексте вирусных инфекций известно, что цинк способен ингибировать РНК-полимеразу, необходимую для репликации РНК-вирусов, что указывает важную роль Zn в защите хозяина от РНК-вирусов [54], а дефицит Zn, напротив, предрасполагает пациентов к вирусным инфекциям [51]. Более ранние исследования документально подтвердили, что дефицит Zn предрасполагает пациентов к ряду вирусных инфекций, таких как простой герпес, простуда, гепатит C, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-1), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), из-за снижения противовирусного иммунитета [51].
Установлено, что добавки Zn существенно сокращают продолжительность симптомов ОРВИ (на 47%). При приеме элементарного Zn в дозе 50 мг в день отмечены положительные результаты в отношении уровня С-реактивного белка [55].
Установлено, что Zn синергетически действует при совместном применении со стандартной противовирусной терапией, что продемонстрировано на пациентах с гепатитом C, ВИЧ и SARS-CoV-1. Эффективность Zn против ряда видов вирусов в основном реализуется через физические процессы, такие как прикрепление вируса, инфицирование и снятие оболочки. Zn может также защищать или стабилизировать клеточную мембрану, что может способствовать блокированию проникновения вируса в клетку. С другой стороны, было установлено, что Zn может ингибировать вирусную репликацию путем изменения протеолитического процессинга полипротеинов репликазы и РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) в риновирусах, вирусах гриппа и гепатита С, а также снижать РНК-синтезирующую активность нидовирусов, к которому относится SARS-CoV-2 [56, 57].
Zn модулирует противовирусный и антибактериальный иммунитет, а также регулирует воспалительный ответ [58]. Ион Zn и его конъюгаты выражено ингибируют ферментативную активность папаин-подобной протеазы 2 (PLP2) вируса SARS-CoV-1, которая необходима для патогенеза и вирулентности коронавируса [59].
Повышение противовирусного иммунитета за счет Zn также может происходить за счет усиления выработки интерферона α и увеличения его противовирусной активности. Цинк обладает противовоспалительной активностью, подавляя передачу сигналов NF-κB и модулируя функции регуляторных Т-клеток. Улучшение статуса Zn может также снизить риск сочетанной бактериальной инфекции за счет улучшения мукоцилиарного клиренса и барьерной функции респираторного эпителия, а также прямого антибактериального действия Zn против Streptococcus pneumoniae [58].
Статус Zn также тесно связан с факторами риска тяжелого течения ОРВИ, гриппа и COVID-19, включая пожилой возраст/старение, иммунную недостаточность, ожирение, сахарный диабет и атеросклероз, поскольку они являются известными группами риска дефицита Zn [58, 60, 61]. Тяжелый ранее существовавший дефицит Zn может предрасполагать пациентов к тяжелому прогрессированию COVID-19 [62]. В одном из последних метаанализов [63] показано, что добавки Zn связаны с более низким уровнем смертности (ОШ 0,57; 95% ДИ 0,43–0,77, р<0,001) у пациентов с COVID-19. В рамках этого метаанализа добавки Zn рассматриваются как простой и экономически выгодный подход к снижению смертности у пациентов с COVID-19.
Способность Zn повышать врожденный и адаптивный иммунитет в ходе вирусной инфекции [64], и, соответственно, добавление Zn может быть полезной стратегией для снижения глобального бремени инфекций респираторного тракта, в том числе и COVID-19, среди пожилых людей, коморбидных пациентов и других групп риска [65, 66].
Бразильские ученые в систематическом обзоре подчеркивают необходимость контроля уровня Zn в организме, целесообразность раннего выявления его дефицита, а также поддержания его гомеостаза в организме для укрепления иммунной системы в периоды сезонных ОРВИ и гриппа, а также пандемии COVID-19 [67].
Селен. Se замедляет процессы старения, обладает цитопротекторными свойствами, участвует в регуляции эластичности тканей, способствует повышению активности факторов неспецифической защиты организма и препятствует развитию вторичных инфекций у пациентов. Является существенной частью ферментной системы глутатионпероксидазы, влияет на активность фермента. Глутатионпероксидаза защищает внутриклеточные структуры от повреждающего действия свободных кислородных радикалов, которые образуются как при обмене веществ, так и под влиянием внешних факторов, в том числе ионизирующего излучения. Se является важным микроэлементом, имеющим большое значение для здоровья макроорганизма и особенно для сбалансированного иммунного ответа [68, 69].
Риск смерти от тяжелого заболевания, такого как сепсис или политравма, обратно пропорционален статусу Se [70]. Se усиливает функцию цитотоксических эффекторных клеток, а также важен для поддержания созревания и функций Т-клеток, и для производства антител, зависимых от Т-клеток [38].
Результаты экспериментальных и клинических исследований показывают, что статус Se является ключевым фактором, определяющим реакцию хозяина на вирусные инфекции. Предполагается, что Se влияет на реакцию хозяина на РНК-вирусы, а также на молекулярные механизмы, с помощью которых Se и селенопротеины модулируют взаимосвязанный окислительно-восстановительный гомеостаз, стрессовую реакцию и воспалительную реакцию. Таким образом, статус Se является важным фактором в определении ответа хозяина на вирусные инфекции [71]. В период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) статус Se предлагается рассматривать как один из нескольких факторов риска, которые могут повлиять на исход инфекции, вызванной SARS-CoV-2, особенно в тех группах населения, где потребление селена неоптимально или низко [71].
Важную роль играет Se в снижении активных форм кислорода (АФК), продуцируемых в ответ на различные вирусные инфекции [72]. Селенопротеиновые ферменты необходимы для борьбы с окислительным стрессом, вызванным чрезмерным образованием АФК. Участие Se в ингибировании активации NF-κB способствует уменьшению интенсивности воспаления. При вирусных инфекциях селенопротеины ингибируют ответы интерферона I типа, модулируют пролиферацию Т-клеток и окислительный «взрыв» в макрофагах, а также ингибируют вирусные активаторы транскрипции [73, 74]. Потенциально кодируемые вирусами селенопротеины были идентифицированы с помощью компьютерного анализа в различных вирусных геномах, таких как ВИЧ-1, вирус японского энцефалита (JEV) и вирус гепатита С [72]. Таким образом, адекватное потребление Se помогает предотвратить некоторые нарушения обмена веществ и обеспечивает защиту от вирусных инфекций [75].
Исследования, проведенные в период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19), показали наличие дефицита Se почти у половины пациентов с COVID-19 [38, 76, 77]. Немецкие исследователи [70] указывают на диагностическую и прогностическую информативность определения содержания Se и селенопротеина P (SELENOP) при COVID-19. Так, статус Se был значительно выше в образцах от выживших пациентов с COVID-19 по сравнению с умершими (Se; 53,3±16,2 против 40,8±8,1 мкг/л, SELENOP; 3,3±1,3 против 2,1±0,9 мг/л). Низкая концентрация Se, селенопротеина Р подтверждает более интенсивное формирование свободных радикалов в организме [78].
Бразильские ученые [79] отмечают, что добавление Se имеет полезные доказательства при острых респираторных заболеваниях (снижение воспалительных цитокинов, снижение риска развития вентилятор-ассоциированной пневмонии), сокращении времени госпитализации и смертности при COVID-19, и должно рассматриваться как перспективный и жизнеспособный вариант в качестве адъювантной терапии ОРВИ и COVID-19. Международная группа ученых отметила, что применение Se ослабляет вызванный вирусом окислительный стресс, гиперергические воспалительные реакции и дисфункцию иммунной системы, что улучшает исход инфекции SARS-CoV-2 [80].
Хотя повышенная концентрация Se в крови может быть достигнута с помощью различных фармакологических препаратов, только одна химическая форма (селенит натрия) может обеспечить истинную защиту. Селенит натрия, но не селенат, может окислять тиоловые группы в дисульфидизомеразе вирусного белка, делая его неспособным проникнуть через мембрану здоровой клетки. Таким образом, именно селенит препятствует проникновению вирусов в здоровые клетки и снижает их инфекционность [81].
Китайские врачи провели интервенционное исследование [82], включавшее 75 детей младшего возраста в возрасте до одного года, госпитализированных с пневмонией или бронхиолитом, вызванным респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), для оценки терапевтической эффективности добавки Se при острой респираторной инфекции нижних отделов тракта, вызванной РСВ. Селенит натрия вводили перорально в дозе 1 мг на 2-й день госпитализации. Результаты показали, что число дней, необходимых для облегчения симптомов и признаков, было меньше в группе с добавками Se, чем в контрольной группе. В заключение авторы отметили, что уровни селена и глутатионпероксидазы в плазме и лейкоцитах могут быть увеличены за счет добавки селена, что может способствовать скорейшему выздоровлению от инфекции РСВ.
Комбинация Se и Zn оказывает наиболее выраженное положительное влияние на иммуномодуляцию при ОРВИ среди микроэлементов [83], в то же время их недостаточность повышает уязвимость к ОРВИ и другим вирусным инфекциям [84, 85].
В обзоре турецких ученых [86] отмечается, что при тяжелом течении COVID-19 уровни Zn и Se не только регулируют иммунный ответ макроорганизма, но и изменяют вирусный геном. При этом дефицит Zn ассоциируется с худшим прогнозом, а уровни Se были значительно выше у выживших пациентов с COVID-19. Как Zn, так и Se подавляют репликацию SARS-CoV-2. Авторы отмечают, что баланс между дефицитом и избытком этих металлов оказывает решающее влияние на прогноз инфекции SARS-CoV-2, поэтому мониторинг их уровней может способствовать улучшению исходов у пациентов, страдающих COVID-19.
Ученые из России, Норвегии и Швеции в рамках совместного исследования [87] провели онлайн-поиск статей, опубликованных в период с 2010 по 2020 г., о цинке, селене и связанных с ним вирусных инфекциях. Авторы отметили, что адекватное снабжение цинком и селеном необходимо для устойчивости к новой коронавирусной инфекции и другим вирусным инфекциям, адекватной иммунной функции и уменьшения воспаления. Авторы рекомендуют начать прием адаптированных пищевых добавок в зонах высокого риска и/или вскоре после подозрения на инфицирование SARS-CoV-2. Лица в группах высокого риска должны иметь высокий приоритет в отношении этой нутритивной адъювантной терапии, которую следует начинать до введения специфических и поддерживающих медицинских мер.
В качестве средства для неспецифической профилактики можно рассмотреть комбинированный витаминно-минеральный Селцинк Плюс® (PRO.MED.CS Praha a. s., Czech Republic), в состав таблетки которого входит комплекс микроэлементов и витаминов, обладающий антиоксидантной активностью, в частности: Se – 50 мкг;
Zn – 8 мг; β-каротина – 4,8 мг; витамина Е – 31,5 мг; витамина С – 180 мг. Эффекты Селцинк Плюс® обусловлены свойствами, входящих в состав препарата микроэлементов: Se и Zn, а также важных витаминов А, С и Е.
В комплексном лечении сезонных ОРВИ и гриппа перспективно в качестве адъювантной терапии применение новой формы препарата Селцинк® компании PRO.MED.CS Praha a. s – Селцинк Ультра Флю®, которая характеризуется повышенным содержанием Zn и витамина С, появившейся на отечественном фармацевтическом рынке в декабре 2022 г. В состав таблетки Селцинк Ультра Флю® входят: Se – 50 мкг; Zn – 20 мг; витамин С – 225 мг.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Информация об авторах / Information about the authors
Трухан Дмитрий Иванович – д-р мед. наук, доц., проф. каф. поликлинической терапии и внутренних болезней, ФГБОУ ВО ОмГМУ. E-mail: dmitry_trukhan@mail.ru;
ORCID: 0000-0002-1597-1876
Dmitry I. Trukhan – D. Sci. (Med.), Prof., Omsk State Medical University. E-mail: dmitry_trukhan@mail.ru;
ORCID: 0000-0002-1597-1876
Турутина Наталья Матвеевна – аллерголог-иммунолог, Поликлиника №2 БУЗОО «ГКБ №1 им. А.Н. Кабанова». E-mail: ovpomsk@mail.ru
Natalya M. Turutina – Allergist-immunologist, Polyclinic №2 "Kabanov City Clinical Hospital №1". E-mail: ovpomsk@mail.ru
Статья поступила в редакцию / The article received: 08.12.2022
Статья принята к печати / The article approved for publication: 27.12.2022
Клинический разбор в общей медицине №6 2022
Витаминно-минеральные комплексы в лечении острых респираторных вирусных инфекций
Номера страниц в выпуске:52-60
Аннотация
В представленном обзоре рассмотрены возможности применения нутрицевтиков в комплексном лечении сезонных острых респираторных вирусных инфекций и гриппа, в том числе при новой коронавирусной инфекции. Приводятся данные о возможностях микроэлементов (селена и цинка) и витамина C в качестве адъювантной терапии в комплексном лечении пациентов с острыми респираторными вирусными инфекциями, в том числе и с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Респираторные вирусы особенно досаждают малышам, и в педиатрической практике выделена особая группа – «часто болеющие дети». Однако и часто болеющие взрослые – не такое уж редкое явление в практике терапевта и врача общей практики. Приведенные в обзоре данные позволяют рекомендовать определение у данной категории пациентов уровней селена, цинка и витамина C, и при сниженном уровне этих компонентов целесообразно рассмотреть вопрос о назначении витаминно-минеральных комплексов с целью ликвидации дефицита основных микронутриентов.
Ключевые слова: острые респираторные вирусные инфекции, грипп, новая коронавирусная инфекция (COVID-19), лечение, нутрицевтики, селен, цинк, витамин С.
Для цитирования: Трухан Д.И., Турутина Н.М. Витаминно-минеральные комплексы в лечении острых респираторных вирусных инфекций. Клинический разбор в общей медицине. 2022; 6: 52–60. DOI: 10.47407/kr2022.3.6.00177
В представленном обзоре рассмотрены возможности применения нутрицевтиков в комплексном лечении сезонных острых респираторных вирусных инфекций и гриппа, в том числе при новой коронавирусной инфекции. Приводятся данные о возможностях микроэлементов (селена и цинка) и витамина C в качестве адъювантной терапии в комплексном лечении пациентов с острыми респираторными вирусными инфекциями, в том числе и с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Респираторные вирусы особенно досаждают малышам, и в педиатрической практике выделена особая группа – «часто болеющие дети». Однако и часто болеющие взрослые – не такое уж редкое явление в практике терапевта и врача общей практики. Приведенные в обзоре данные позволяют рекомендовать определение у данной категории пациентов уровней селена, цинка и витамина C, и при сниженном уровне этих компонентов целесообразно рассмотреть вопрос о назначении витаминно-минеральных комплексов с целью ликвидации дефицита основных микронутриентов.
Ключевые слова: острые респираторные вирусные инфекции, грипп, новая коронавирусная инфекция (COVID-19), лечение, нутрицевтики, селен, цинк, витамин С.
Для цитирования: Трухан Д.И., Турутина Н.М. Витаминно-минеральные комплексы в лечении острых респираторных вирусных инфекций. Клинический разбор в общей медицине. 2022; 6: 52–60. DOI: 10.47407/kr2022.3.6.00177
Vitamin and mineral complexes in the treatment of acute respiratory viral infections
Dmitry I. Trukhan1, Natalya M. Turutina21 Omsk State Medical University, Omsk, Russia;
2 Polyclinic №2 "Kabanov City Clinical Hospital №1", Omsk, Russia
dmitry_trukhan@mail.ru
Abstract
The present review considers the possibilities of using nutraceuticals in the complex treatment of seasonal acute respiratory viral infections and influenza, including with a new coronavirus infection. Data are presented on the possibilities of microelements (selenium and zinc) and vitamin C as adjuvant therapy in the complex treatment of patients with acute respiratory viral infections, including those with a new coronavirus infection COVID-19. Respiratory viruses are especially annoying to babies and in pediatric practice a special group has been identified – "frequently ill children". However, often ill adults are not such a rare occurrence in the practice of a therapist and general practitioner. The data presented in the review allow us to recommend determining the levels of selenium, zinc and vitamin C in this category of patients, and with a reduced level of these components, it is advisable to consider prescribing vitamin-mineral complexes in order to eliminate the deficiency of the main micronutrients.
Key words: acute respiratory viral infections, grippe, novel coronavirus infection (COVID-19), treatment, nutraceuticals, selenium, zinc, vitamin C.
For citation: Trukhan D.I., Turutina N.M. Vitamin and mineral complexes in the treatment of acute respiratory viral infections. Clinical review for general practice. 2022; 6: 52–60. DOI: 10.47407/kr2022.3.6.00177
Острые респираторные заболевания или, точнее, в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра, острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) относятся к массовым заболеваниям, которыми, в соответствии с данными Всемирной организации здравоохранения, до пандемии новой коронавирусной инфекции ежегодно болел каждый 3-й житель планеты. ОРВИ являются плохо контролируемыми инфекциями и характеризуются умеренно выраженным постоянным ростом [1]. На сегодняшний день известно около 300 возбудителей респираторных инфекций, более 200 из них – вирусы – представители четырех семейств РНК-содержащих вирусов (ортомиксовирусы, парамиксовирусы, пикорновирусы и коронавирусы) и двух семейств ДНК-содержащих вирусов (аденовирусы и герпесвирусы) [2, 3]. В последние десятилетия был обнаружен ряд новых вирусных возбудителей респираторных инфекций, в том числе бокавирус, относящийся к семейству ДНК-содержащих парвовирусов, и метапневмовирус, который совместно с респираторно-синцитиальным вирусом составил отдельное семейство пневмовирусов, выделенное из другого семейства РНК-содержащих вирусов – парамиксовирусов [4, 5].
Значимое место в структуре респираторных заболеваний стали занимать коронавирусы: SARS-CoV – возбудитель тяжелого острого респираторного синдрома (первый случай заболевания которым был зарегистрирован в 2002 г.); MERS-CoV – возбудитель ближневосточного респираторного синдрома (вспышка которого произошла в 2015 г.) [2]; SARS-CoV-2 (вспышка впервые была зафиксирована в китайской провинции Ухань в декабре 2019 г.) – вызвавший пандемию пневмонии нового типа COVID-19 и к весне 2020 г. ставший всемирной проблемой [6, 7].
Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19), распространяемая вирусом SARS-CoV-2, явилась серьезным вызовом системам здравоохранения всех стран мира [6, 7] и стала к настоящему моменту наиболее изучаемой респираторной вирусной инфекцией. Нами в базе данных MEDLINE (от 06.12.2022) получен следующий результат на запрос «COVID-19» – 319 105 источников (и это всего за 3 года), а на другие запросы результаты существенно меньше – «influenza» – 151 962 и «grippe» – 73 169 источников (за несколько десятилетий). COVID-19 стала наиболее распространенной (650 432 690* случаев заражения) и неблагоприятной по своим исходам (6 664 218* смертей) ОРВИ.
В текущий момент здравоохранение в целом и непосредственно медицинские работники образно находятся на месте персонажа картины В. Васнецова «Витязь на распутье», только надпись на камне не содержит позитивных вариантов выбора. Налево пойдешь – новый штамм коронавируса найдешь, направо пойдешь – с постковидным синдромом столкнешься, а прямо пойдешь – с сезонными ОРВИ и гриппом, «отдыхавшими» в пандемию, встретишься. А в реальной практике в современных условиях мы столкнемся со всеми тремя проблемами.
Безусловно, в рамках более 319 тыс. сообщений только в базе данных MEDLINE, связанных с COVID-19, авторами рассмотрены различные аспекты новой коронавирусной инфекции и получены новые данные, которые в дальнейшем мы можем использовать и при других ОРВИ. Одним из перспективных направлений, которое в пандемию переживает «вторую молодость», является применение витаминно-минеральных комплексов (нутрицевтиков) в профилактике, лечении и в реабилитационном периоде. В наших предыдущих обзорах мы рассматривали публикации по применению нутрицевтиков для неспецифической профилактики [8–10] и в реабилитационном периоде в рамках постковидного синдрома [11–13]. В представленном обзоре рассмотрены возможности применения нутрицевтиков в комплексном лечении сезонных ОРВИ и гриппа, в том числе при новой коронавирусной инфекции.
В обзоре международной исследовательской группы отмечается, что большое число имеющихся теоретических и клинических данных наглядно демонстрирует, что витамины и микроэлементы играют важную и взаимодополняющую роль в поддержании иммунной системы. Неадекватное потребление и статус основных питательных веществ широко распространены, что приводит к снижению устойчивости к инфекциям и, как следствие, к увеличению бремени болезней. Авторы рекомендуют организаторам здравоохранения включать стратегии питания в свои рекомендации для улучшения общественного здоровья [14].
Скомпрометированная иммунная система является известным фактором риска для всех вирусных инфекций и гриппа. Функциональные продукты оптимизируют способность иммунной системы предотвращать и контролировать патогенные вирусные инфекции [15–17]. Итальянские ученые отмечают, что иммунопитание (immunonutrition) может играть ключевую роль в улучшении иммунного ответа на вирусные инфекции [18]. Турецкие авторы в своем обзоре отмечают, что диетические вмешательства имеют целый ряд преимуществ при лечении вирусных инфекций [19]. Нутрицевтики могут проявлять противовирусную способность, либо напрямую вступая в защитный механизм, вмешиваясь в вирусы-мишени, либо косвенно, активируя клетки, связанные с адаптивной иммунной системой.
Ключевые диетические компоненты, прежде всего витамины (C, D, E), цинк (Zn), селен (Se) и омега-3 жирные кислоты, обладают хорошо зарекомендовавшим себя иммуномодулирующим действием, которое помогает при ОРВИ и других инфекционных заболеваниях [20–22]. Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) оценило и рассматривает 6 витаминов (A, C, D, B6, В9, B12) и 4 микроэлемента – цинк (Zn), селен (Se), железо (Fe) и медь (Cu) необходимыми для нормального функционирования иммунной системы и указывает на позитивную роль этих питательных веществ в контексте пандемии COVID-19 [23, 24].
В нескольких клинических исследованиях продемонстрировано, что недостаточность Se и Zn изменяет иммунную систему и увеличивает уязвимость к ОРВИ и другим вирусным инфекциям [25]. В обзоре ученых из Пакистана отмечается, что витамины С и D, Se, Zn и некоторые другие пищевые и диетические добавки подавляют выработку воспалительных цитокинов при вирусной инфекции и предотвращают развитие ряда нежелательных симптомов [26]. Известно, что цитокины и оксиданты могут повреждать здоровые ткани. Избыточное или неадекватное производство этих веществ связано с повышенной смертностью и заболеваемостью после инфекций и травм, а также при воспалительных заболеваниях. Оксиданты усиливают выработку интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-8 и фактора некроза опухоли α в ответ на воспалительные стимулы путем активации факторов транскрипции, таких как Nrf-2 и NF-κB. Сложная антиоксидантная защита прямо и косвенно защищает хозяина от повреждающего влияния цитокинов и оксидантов. Непрямая защита обеспечивается антиоксидантами, которые снижают активацию факторов транскрипции, тем самым предотвращая активацию продукции цитокинов оксидантами [27, 28]. Микроэлементы, обладающие антиоксидантной активностью, не только регулируют иммунные ответы хозяина, но также способны модифицировать вирусный геном [29].
Рассмотрим в рамках обзора основные антиоксиданты – витамин C и микроэлементы (Se, Zn). В анализе диетических рекомендаций [30] специалистов в области здравоохранения и диетологов отмечено, что добавление Se, Zn, витаминов C и D рассматривается как потенциально полезное для людей с ОРВИ или находящихся в группе риска, или для тех, у кого обнаружен дефицит питательных веществ.
Витамин С. Витамин С участвует в окислительно-восстановительных реакциях, способствует повышению устойчивости организма к инфекциям; улучшает абсорбцию железа. Обладает антиоксидантными свойствами. В метаанализе ученых из Бостона (США) показано, что добавки витамина С снижают риск ОРВИ (относительный риск 0,96; 95% ДИ от 0,93 до 0,99; p=0,01) и сокращают продолжительность симптомов (разница в процентах: -9% (95% доверительный интервал – ДИ от -16% до -2%; р=0,014) [31].
Витамин C уменьшает выраженность обострения инфекций дыхательных путей, восстанавливая дисфункциональный эпителиальный барьер легких [32].
Финские ученые провели анализ более 60 исследований, изучавших влияние витамина C на простуду [33]. Авторы отметили, что в трех испытаниях с участием лиц, подвергавшихся тяжелому острому физическому стрессу, заболеваемость простудой снизилась в среднем на 50%, а в четырех испытаниях с участием британских мужчин заболеваемость простудой снизилась в среднем на 30% в группах, принимавших витамин C. В трех контролируемых исследованиях было зафиксировано снижение заболеваемости пневмонией не менее чем на 80% в группе, принимавшей витамин C.
Регулярный прием витамина C (> или = 1 г/день) довольно последовательно сокращал продолжительность простудных заболеваний. В двух исследованиях число пропусков занятий и работы сократилось на 14–21% за эпизод, что, по мнению авторов [33], может иметь практическое значение. В рандомизированном исследовании был отмечен значительный терапевтический эффект витамина C у пожилых пациентов, госпитализированных с пневмонией или бронхитом [33].
В другом обзоре этой группы ученых [34] проанализированы результаты трех плацебо-контролируемых исследований, в которых изучалось влияние добавок витамина C на заболеваемость простудой у субъектов, подвергающихся острому физическому стрессу. В одном исследовании испытуемыми были школьники в лыжном лагере, в другом – военнослужащие, а в третьем – участники забега на 90 км. В каждом из трех исследований обнаружено значительное снижение заболеваемости простудой в группе, получавшей витамин C (0,6–1,0 г/день). Соотношение суммарной частоты (относительный риск) простудных инфекций в исследованиях составляло 0,50 (95% ДИ 0,35–0,69) в пользу групп, принимавших витамин С.
Исследователи из США [35] отметили, что интенсивные физические нагрузки у профессиональных спортсменов увеличивают риск инфекций верхних дыхательных путей, но продолжительность симптомов простуды уменьшает применение таблеток с витамином C и цинком. Британские ученые [36] предполагают, что высокое потребление витамина C защищает не только от респираторных инфекций, но и от сердечно-сосудистых заболеваний. Авторы продемонстрировали, что увеличение пищевого витамина C на 60 мг в день (около одного апельсина) у пациентов в возрасте 65–74 лет было связано со снижением концентрации фибриногена на 0,15 г/л, что эквивалентно (согласно проспективным исследованиям) снижению примерно на 10% риска ишемической болезни сердца.
Пациенты с гиповитаминозом C, ОРВИ и такими тяжелыми респираторными инфекциями, как COVID-19, могут получить пользу от приема витамина C из-за его хорошего профиля безопасности, простоты использования [37]. В обзоре ученых из Южной Кореи [38] указывается, что введение витамина C увеличивало выживаемость пациентов с COVID-19 за счет ослабления чрезмерной активации иммунного ответа. Витамин C также ослабляет чрезмерные воспалительные реакции и гиперактивацию иммунных клеток. Кроме того, прием витамина C позволяет нормализовать уровень витамина C как в сыворотке крови, так и в лейкоцитах [39].
Витамин C обладает множеством фармакологических характеристик, противовирусным, антиоксидантным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, что делает его потенциальным терапевтическим вариантом при лечении не только ОРВИ, но и COVID-19, что обосновывает целесообразность его добавления в протоколы ведения пациентов с COVID-19 [37, 40, 41].
Исследователи из Новой Зеландии и США в систематическом обзоре [42] указывают на многоуровневую поддержку иммунитета при использовании витамина C, которая заключается в профилактике развития респираторной инфекции; ослаблении симптомов и тяжести инфекции; дополнительной терапии при тяжелых заболеваниях; ослаблении продолжающихся осложнений (в частности, длительный COVID); а также поддержке иммунизации.
Внутривенное введение витамина C может улучшить параметры оксигенации, уменьшить маркеры воспаления, сократить количество дней пребывания в больнице и снизить смертность, особенно у более тяжелобольных пациентов [43].
Исследователи из США отметили, что при внутривенном введении витамина C у пациентов с тяжелым течением COVID-19 наблюдается снижение уровня летальности, потребности в искусственной вентиляции легких, значительное снижение маркеров воспаления, включая D-димер и ферритин [44]. Внутрибольничная смертность с добавлением витамина С и без него составила 24,1% против 33,9% (отношение шансов – ОШ 0,59; 95% ДИ 0,37–0,95; р=0,03) соответственно [45]. Поддерживающий внутривенный прием витамина C при остром COVID-19 может снизить не только риск тяжелого течения инфекции, но и развития длительного COVID-19 [46].
Ученые из Ирана и США уточняют, что высокие дозы пероральных добавок витамина C также могут улучшить скорость выздоровления в менее тяжелых случаях COVID-19 [43]. Добавки с витамином C и цинком могут быть полезны и для смягчения клинических симптомов COVID-19 [47].
Цинк. Известно, что Zn играет центральную роль в иммунной системе, а пациенты с дефицитом цинка имеют повышенную восприимчивость к различным патогенам. Иммунологические механизмы, с помощью которых цинк модулирует повышенную восприимчивость к инфекциям, изучались в течение нескольких десятилетий. К настоящему времени, установлено, что Zn влияет на множество аспектов иммунной системы, от кожного барьера до регуляции генов в лимфоцитах. Цинк имеет решающее значение для нормального развития и функционирования клеток, опосредующих неспецифический иммунитет, таких как нейтрофилы и естественные клетки-киллеры. Дефицит Zn также влияет на развитие приобретенного иммунитета, препятствуя как росту, так и некоторым функциям Т-лимфоцитов (активация, выработка Th1-цитокинов и помощь В-лимфоцитам). Аналогично нарушается развитие В-лимфоцитов и выработка антител, особенно иммуноглобулина класса G [48, 49].
Дефицит Zn негативно влияет на макрофаги – ключевые клетки многих иммунологических функций, что может привести к нарушению регуляции внутриклеточного уничтожения, продукции цитокинов и фагоцитоза. Влияние Zn на эти ключевые иммунологические медиаторы обусловлено бесчисленными ролями Zn в основных клеточных функциях, таких как репликация ДНК, транскрипция РНК, клеточное деление и активация клеток. Апоптоз также потенцируется дефицитом Zn. Важным моментом является действие Zn как антиоксиданта, а также его участие в метаболизме и стабилизации клеточных мембран [50–52].
Zn обладает множеством прямых и косвенных противовирусных свойств, которые реализуются посредством различных механизмов. Введение добавки Zn может усилить противовирусный иммунитет, как врожденный, так и гуморальный, а также восстановить истощенную функцию иммунных клеток или улучшить нормальную функцию иммунных клеток, в частности у пациентов с ослабленным иммунитетом или пожилых коморбидных пациентов [53]. В контексте вирусных инфекций известно, что цинк способен ингибировать РНК-полимеразу, необходимую для репликации РНК-вирусов, что указывает важную роль Zn в защите хозяина от РНК-вирусов [54], а дефицит Zn, напротив, предрасполагает пациентов к вирусным инфекциям [51]. Более ранние исследования документально подтвердили, что дефицит Zn предрасполагает пациентов к ряду вирусных инфекций, таких как простой герпес, простуда, гепатит C, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-1), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), из-за снижения противовирусного иммунитета [51].
Установлено, что добавки Zn существенно сокращают продолжительность симптомов ОРВИ (на 47%). При приеме элементарного Zn в дозе 50 мг в день отмечены положительные результаты в отношении уровня С-реактивного белка [55].
Установлено, что Zn синергетически действует при совместном применении со стандартной противовирусной терапией, что продемонстрировано на пациентах с гепатитом C, ВИЧ и SARS-CoV-1. Эффективность Zn против ряда видов вирусов в основном реализуется через физические процессы, такие как прикрепление вируса, инфицирование и снятие оболочки. Zn может также защищать или стабилизировать клеточную мембрану, что может способствовать блокированию проникновения вируса в клетку. С другой стороны, было установлено, что Zn может ингибировать вирусную репликацию путем изменения протеолитического процессинга полипротеинов репликазы и РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) в риновирусах, вирусах гриппа и гепатита С, а также снижать РНК-синтезирующую активность нидовирусов, к которому относится SARS-CoV-2 [56, 57].
Zn модулирует противовирусный и антибактериальный иммунитет, а также регулирует воспалительный ответ [58]. Ион Zn и его конъюгаты выражено ингибируют ферментативную активность папаин-подобной протеазы 2 (PLP2) вируса SARS-CoV-1, которая необходима для патогенеза и вирулентности коронавируса [59].
Повышение противовирусного иммунитета за счет Zn также может происходить за счет усиления выработки интерферона α и увеличения его противовирусной активности. Цинк обладает противовоспалительной активностью, подавляя передачу сигналов NF-κB и модулируя функции регуляторных Т-клеток. Улучшение статуса Zn может также снизить риск сочетанной бактериальной инфекции за счет улучшения мукоцилиарного клиренса и барьерной функции респираторного эпителия, а также прямого антибактериального действия Zn против Streptococcus pneumoniae [58].
Статус Zn также тесно связан с факторами риска тяжелого течения ОРВИ, гриппа и COVID-19, включая пожилой возраст/старение, иммунную недостаточность, ожирение, сахарный диабет и атеросклероз, поскольку они являются известными группами риска дефицита Zn [58, 60, 61]. Тяжелый ранее существовавший дефицит Zn может предрасполагать пациентов к тяжелому прогрессированию COVID-19 [62]. В одном из последних метаанализов [63] показано, что добавки Zn связаны с более низким уровнем смертности (ОШ 0,57; 95% ДИ 0,43–0,77, р<0,001) у пациентов с COVID-19. В рамках этого метаанализа добавки Zn рассматриваются как простой и экономически выгодный подход к снижению смертности у пациентов с COVID-19.
Способность Zn повышать врожденный и адаптивный иммунитет в ходе вирусной инфекции [64], и, соответственно, добавление Zn может быть полезной стратегией для снижения глобального бремени инфекций респираторного тракта, в том числе и COVID-19, среди пожилых людей, коморбидных пациентов и других групп риска [65, 66].
Бразильские ученые в систематическом обзоре подчеркивают необходимость контроля уровня Zn в организме, целесообразность раннего выявления его дефицита, а также поддержания его гомеостаза в организме для укрепления иммунной системы в периоды сезонных ОРВИ и гриппа, а также пандемии COVID-19 [67].
Селен. Se замедляет процессы старения, обладает цитопротекторными свойствами, участвует в регуляции эластичности тканей, способствует повышению активности факторов неспецифической защиты организма и препятствует развитию вторичных инфекций у пациентов. Является существенной частью ферментной системы глутатионпероксидазы, влияет на активность фермента. Глутатионпероксидаза защищает внутриклеточные структуры от повреждающего действия свободных кислородных радикалов, которые образуются как при обмене веществ, так и под влиянием внешних факторов, в том числе ионизирующего излучения. Se является важным микроэлементом, имеющим большое значение для здоровья макроорганизма и особенно для сбалансированного иммунного ответа [68, 69].
Риск смерти от тяжелого заболевания, такого как сепсис или политравма, обратно пропорционален статусу Se [70]. Se усиливает функцию цитотоксических эффекторных клеток, а также важен для поддержания созревания и функций Т-клеток, и для производства антител, зависимых от Т-клеток [38].
Результаты экспериментальных и клинических исследований показывают, что статус Se является ключевым фактором, определяющим реакцию хозяина на вирусные инфекции. Предполагается, что Se влияет на реакцию хозяина на РНК-вирусы, а также на молекулярные механизмы, с помощью которых Se и селенопротеины модулируют взаимосвязанный окислительно-восстановительный гомеостаз, стрессовую реакцию и воспалительную реакцию. Таким образом, статус Se является важным фактором в определении ответа хозяина на вирусные инфекции [71]. В период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) статус Se предлагается рассматривать как один из нескольких факторов риска, которые могут повлиять на исход инфекции, вызванной SARS-CoV-2, особенно в тех группах населения, где потребление селена неоптимально или низко [71].
Важную роль играет Se в снижении активных форм кислорода (АФК), продуцируемых в ответ на различные вирусные инфекции [72]. Селенопротеиновые ферменты необходимы для борьбы с окислительным стрессом, вызванным чрезмерным образованием АФК. Участие Se в ингибировании активации NF-κB способствует уменьшению интенсивности воспаления. При вирусных инфекциях селенопротеины ингибируют ответы интерферона I типа, модулируют пролиферацию Т-клеток и окислительный «взрыв» в макрофагах, а также ингибируют вирусные активаторы транскрипции [73, 74]. Потенциально кодируемые вирусами селенопротеины были идентифицированы с помощью компьютерного анализа в различных вирусных геномах, таких как ВИЧ-1, вирус японского энцефалита (JEV) и вирус гепатита С [72]. Таким образом, адекватное потребление Se помогает предотвратить некоторые нарушения обмена веществ и обеспечивает защиту от вирусных инфекций [75].
Исследования, проведенные в период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19), показали наличие дефицита Se почти у половины пациентов с COVID-19 [38, 76, 77]. Немецкие исследователи [70] указывают на диагностическую и прогностическую информативность определения содержания Se и селенопротеина P (SELENOP) при COVID-19. Так, статус Se был значительно выше в образцах от выживших пациентов с COVID-19 по сравнению с умершими (Se; 53,3±16,2 против 40,8±8,1 мкг/л, SELENOP; 3,3±1,3 против 2,1±0,9 мг/л). Низкая концентрация Se, селенопротеина Р подтверждает более интенсивное формирование свободных радикалов в организме [78].
Бразильские ученые [79] отмечают, что добавление Se имеет полезные доказательства при острых респираторных заболеваниях (снижение воспалительных цитокинов, снижение риска развития вентилятор-ассоциированной пневмонии), сокращении времени госпитализации и смертности при COVID-19, и должно рассматриваться как перспективный и жизнеспособный вариант в качестве адъювантной терапии ОРВИ и COVID-19. Международная группа ученых отметила, что применение Se ослабляет вызванный вирусом окислительный стресс, гиперергические воспалительные реакции и дисфункцию иммунной системы, что улучшает исход инфекции SARS-CoV-2 [80].
Хотя повышенная концентрация Se в крови может быть достигнута с помощью различных фармакологических препаратов, только одна химическая форма (селенит натрия) может обеспечить истинную защиту. Селенит натрия, но не селенат, может окислять тиоловые группы в дисульфидизомеразе вирусного белка, делая его неспособным проникнуть через мембрану здоровой клетки. Таким образом, именно селенит препятствует проникновению вирусов в здоровые клетки и снижает их инфекционность [81].
Китайские врачи провели интервенционное исследование [82], включавшее 75 детей младшего возраста в возрасте до одного года, госпитализированных с пневмонией или бронхиолитом, вызванным респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), для оценки терапевтической эффективности добавки Se при острой респираторной инфекции нижних отделов тракта, вызванной РСВ. Селенит натрия вводили перорально в дозе 1 мг на 2-й день госпитализации. Результаты показали, что число дней, необходимых для облегчения симптомов и признаков, было меньше в группе с добавками Se, чем в контрольной группе. В заключение авторы отметили, что уровни селена и глутатионпероксидазы в плазме и лейкоцитах могут быть увеличены за счет добавки селена, что может способствовать скорейшему выздоровлению от инфекции РСВ.
Комбинация Se и Zn оказывает наиболее выраженное положительное влияние на иммуномодуляцию при ОРВИ среди микроэлементов [83], в то же время их недостаточность повышает уязвимость к ОРВИ и другим вирусным инфекциям [84, 85].
В обзоре турецких ученых [86] отмечается, что при тяжелом течении COVID-19 уровни Zn и Se не только регулируют иммунный ответ макроорганизма, но и изменяют вирусный геном. При этом дефицит Zn ассоциируется с худшим прогнозом, а уровни Se были значительно выше у выживших пациентов с COVID-19. Как Zn, так и Se подавляют репликацию SARS-CoV-2. Авторы отмечают, что баланс между дефицитом и избытком этих металлов оказывает решающее влияние на прогноз инфекции SARS-CoV-2, поэтому мониторинг их уровней может способствовать улучшению исходов у пациентов, страдающих COVID-19.
Ученые из России, Норвегии и Швеции в рамках совместного исследования [87] провели онлайн-поиск статей, опубликованных в период с 2010 по 2020 г., о цинке, селене и связанных с ним вирусных инфекциях. Авторы отметили, что адекватное снабжение цинком и селеном необходимо для устойчивости к новой коронавирусной инфекции и другим вирусным инфекциям, адекватной иммунной функции и уменьшения воспаления. Авторы рекомендуют начать прием адаптированных пищевых добавок в зонах высокого риска и/или вскоре после подозрения на инфицирование SARS-CoV-2. Лица в группах высокого риска должны иметь высокий приоритет в отношении этой нутритивной адъювантной терапии, которую следует начинать до введения специфических и поддерживающих медицинских мер.
Выбор витаминно-минерального комплекса
Респираторные вирусы особенно досаждают малышам и в педиатрической практике выделена особая группа – «часто болеющие дети» [88]. Однако и часто болеющие взрослые – не такое уж редкое явление в практике терапевта и врача общей практики [89]. Приведенные в обзоре данные позволяют рекомендовать определение у данной категории пациентов уровней Zn, Se и витамина С, и при сниженном уровне этих компонентов целесообразно рассмотреть вопрос о назначении витаминно-минеральных комплексов с целью ликвидации дефицита основных микронутриентов.В качестве средства для неспецифической профилактики можно рассмотреть комбинированный витаминно-минеральный Селцинк Плюс® (PRO.MED.CS Praha a. s., Czech Republic), в состав таблетки которого входит комплекс микроэлементов и витаминов, обладающий антиоксидантной активностью, в частности: Se – 50 мкг;
Zn – 8 мг; β-каротина – 4,8 мг; витамина Е – 31,5 мг; витамина С – 180 мг. Эффекты Селцинк Плюс® обусловлены свойствами, входящих в состав препарата микроэлементов: Se и Zn, а также важных витаминов А, С и Е.
В комплексном лечении сезонных ОРВИ и гриппа перспективно в качестве адъювантной терапии применение новой формы препарата Селцинк® компании PRO.MED.CS Praha a. s – Селцинк Ультра Флю®, которая характеризуется повышенным содержанием Zn и витамина С, появившейся на отечественном фармацевтическом рынке в декабре 2022 г. В состав таблетки Селцинк Ультра Флю® входят: Se – 50 мкг; Zn – 20 мг; витамин С – 225 мг.
Заключение
Представленные в обзоре данные демонстрируют позитивную роль нутрицевтиков в комплексном лечении ОРВИ, в том числе и новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Витаминно-минеральные комплексы востребованы также в качестве средств неспецифической профилактики и на этапе реабилитации после перенесенной вирусной инфекции, в том числе при развитии постковидного синдрома. Наличие в арсенале практического врача двух форм витаминно-минерального комплекса Селцинк® на амбулаторно-поликлиническом этапе оказания медицинской помощи позволит повысить эффективность лечения, а также профилактики и реабилитации пациентов с ОРВИ и новой коронавирусной инфекцией COVID-19.Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Информация об авторах / Information about the authors
Трухан Дмитрий Иванович – д-р мед. наук, доц., проф. каф. поликлинической терапии и внутренних болезней, ФГБОУ ВО ОмГМУ. E-mail: dmitry_trukhan@mail.ru;
ORCID: 0000-0002-1597-1876
Dmitry I. Trukhan – D. Sci. (Med.), Prof., Omsk State Medical University. E-mail: dmitry_trukhan@mail.ru;
ORCID: 0000-0002-1597-1876
Турутина Наталья Матвеевна – аллерголог-иммунолог, Поликлиника №2 БУЗОО «ГКБ №1 им. А.Н. Кабанова». E-mail: ovpomsk@mail.ru
Natalya M. Turutina – Allergist-immunologist, Polyclinic №2 "Kabanov City Clinical Hospital №1". E-mail: ovpomsk@mail.ru
Статья поступила в редакцию / The article received: 08.12.2022
Статья принята к печати / The article approved for publication: 27.12.2022
Список исп. литературыСкрыть список1. Лыткина И.Н., Малышев Н.А. Профилактика и лечение гриппа и острых респираторных вирусных инфекций среди эпидемиологически значимых групп населения. Клиническая инфектология и паразитология. 2015; 2 (13): 117–24. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=23849863
[Lytkina I.N., Malyshev N.A. Profilaktika i lechenie grippa i ostryh respiratornyh virusnyh infekcij sredi epidemiologicheski znachimyh grupp naseleniya. Klinicheskaya infektologiya i parazitologiya. 2015; 2 (13): 117–24. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id= 23849863 (in Russian).]
2. Трухан Д.И., Филимонов С.Н. Дифференциальный диагноз основных пульмонологических симптомов и синдромов. СПб.: СпецЛит, 2019. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=41392166
[Truhan D.I., Filimonov S.N. Differencial'nyj diagnoz osnovnyh pul'monologicheskih simptomov i sindromov. Saint Petersburg: SpecLit, 2019. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=41392166 (in Russian).]
3. Трухан Д.И., Мазуров А.Л., Речапова Л.А. Острые респираторные вирусные инфекции: актуальные вопросы диагностики, профилактики и лечения в практике терапевта. Терапевтический архив. 2016; 11: 76–82. DOI: 10.17116/terarkh2016881176-82
[Truhan D.I., Mazurov A.L., Rechapova L.A. Ostrye respiratornye virusnye infekcii: aktual'nye voprosy diagnostiki, profilaktiki i lecheniya v praktike terapevta. Terapevticheskij arhiv. 2016; 11: 76–82. DOI: 10.17116/terarkh2016881176-82 (in Russian).]
4. Клинические рекомендации. Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) у взрослых. М., 2021. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/724_1
[Klinicheskie rekomendacii. Ostrye respiratornye virusnye infekcii (ORVI) u vzroslyh. Moscow, 2021. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/ recomend/724_1 (in Russian).]
5. Клинические рекомендации. Острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ). М., 2021. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/25_2
[Klinicheskie rekomendacii. Ostraya respiratornaya virusnaya infekciya (ORVI). Moscow, 2021. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/25_2 (in Russian).]
6. Гриневич В.Б., Губонина И.В., Дощицин В.Л. и др. Особенности ведения коморбидных пациентов в период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Национальный Консенсус 2020. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020; 19 (4): 2630. DOI: 10.15829/1728-8800-2020-2630
[Grinevich V.B., Gubonina I.V., Doshchicin V.L. et al. Osobennosti vedeniya komorbidnyh pacientov v period pandemii novoj koronavirusnoj infekcii (COVID-19). Nacional'nyj Konsensus 2020. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2020; 19 (4): 2630. DOI: 10.15829/1728-8800-2020-2630 (in Russian).]
7. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19. Версия 16 (18.08.2022) утв. Минздравом России. URL: https://profilaktika.su/metodicheskie-rekomendatsii-po-koronavirusu-covid-19-ot-18-08-2022-versiya-16/
[Vremennye metodicheskie rekomendacii «Profilaktika, diagnostika i lechenie novoj koronavirusnoj infekcii COVID-19. Versiya 16 (18.08.2022) utv. Minzdravom Rossii. URL: https://profilaktika.su/ metodicheskie-rekomendatsii-po-koronavirusu-covid-19-ot-18-08-2022-versiya-16/ (in Russian).]
8. Трухан Д.И., Давыдов Е.Л. Место и роль терапевта и врача общей практики в курации коморбидных пациентов в период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19): акцент на неспецифическую профилактику. Фарматека. 2021; 10: 34–45. DOI: 10.18565/pharmateca.2021.10.34-45
[Truhan D.I., Davydov E.L. Mesto i rol' terapevta i vracha obshchej praktiki v kuracii komorbidnyh pacientov v period pandemii novoj koronavirusnoj infekcii (COVID-19): akcent na nespecificheskuyu profilaktiku. Farmateka. 2021; 10: 34–45. DOI: 10.18565/pharmateca.2021.10.34-45 (in Russian).]
9. Трухан Д.И., Давыдов Е.Л., Чусова Н.А., Чусов И.С. Возможности терапевта в профилактике и на реабилитационном этапе после новой коронавирусной инфекции (COVID-19) коморбидных пациентов с артериальной гипертензией. Клинический разбор в общей медицине. 2021; 5: 6–15. DOI: 10.47407/kr2021.2.5.00064
[Truhan D.I., Davydov E.L., Chusova N.A., Chusov I.S. Vozmozhnosti terapevta v profilaktike i na reabilitacionnom etape posle novoj koronavirusnoj infekcii (COVID-19) komorbidnyh pacientov s arterial'noj gipertenziej. Clinical review for general practice. 2021; 5: 6–15. DOI: 10.47407/kr2021.2.5.00064 (in Russian).]
10. Трухан Д.И., Давыдов Е.Л., Чусова Н.А. Нутрицевтики в профилактике, лечении и на этапе реабилитации после новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Клинический разбор в общей медицине. 2021; 7: 21–34. DOI: 10.47407/kr2021.2.7.00085
[Truhan D.I., Davydov E.L., CHusova N.A. Nutricevtiki v profilaktike, lechenii i na etape reabilitacii posle novoj koronavirusnoj infekcii (COVID-19). Clinical review for general practice. 2021; 7: 21–34. DOI: 10.47407/kr2021.2.7.00085 (in Russian).]
11. Трухан Д.И., Давыдов Е.Л. Место и роль терапевта и врача общей практики в курации коморбидных пациентов в период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19): акцент на реабилитационный этап. Фарматека. 2021; 13: 44–53. DOI: 10.18565/pharmateca.2021.13.44-53
[Truhan D.I., Davydov E.L. Mesto i rol' terapevta i vracha obshchej praktiki v kuracii komorbidnyh pacientov v period pandemii novoj koronavirusnoj infekcii (COVID-19): akcent na reabilitacionnyj etap. Farmateka. 2021; 13: 44–53. DOI: 10.18565/pharmateca.2021. 13.44-53 (in Russian).]
12. Трухан Д.И. Коморбидный пациент на терапевтическом приеме в период пандемии COVID-19. Актуальные аспекты реабилитационного периода. Фарматека. 2022;29(13):15–24.
[Truhan D.I. Komorbidnyj pacient na terapevticheskom prieme v period pandemii COVID-19. Aktual'nye aspekty reabilitacionnogo perioda. Farmateka. 2022;29(13):15–24. (in Russian).]
13. Трухан Д.И., Иванова Д.С. Витаминно-минеральные комплексы в профилактике, лечении и на этапе реабилитации после острых респираторных вирусных инфекций и новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Клинический разбор в общей медицине. 2022; 5: 33–46.
Truhan D.I., Ivanova D.S. Vitaminno-mineral'nye kompleksy v profilaktike, lechenii i na etape reabilitacii posle ostryh respiratornyh virusnyh infekcij i novoj koronavirusnoj infekcii (COVID-19). Clinical review for general practice. 2022; 5: 33–46. [(in Russian).]
14. Calder PC, Carr AC, Gombart AF, Eggersdorfer M. Optimal Nutritional Status for a Well-Functioning Immune System Is an Important Factor to Protect against Viral Infections. Nutrients 2020; 12 (4): 1181. DOI: 10.3390/nu12041181
15. Alkhatib A. Antiviral Functional Foods and Exercise Lifestyle Prevention of Coronavirus. Nutrients 2020; 12 (9): 2633. DOI: 10.3390/nu12092633
16. Pecora F, Persico F, Argentiero A et al. The Role of Micronutrients in Support of the Immune Response against Viral Infections. Nutrients 2020; 12 (10): 3198. DOI: 10.3390/nu12103198
17. Jayawardena R, Sooriyaarachchi P, Chourdakis M et al. Enhancing immunity in viral infections, with special emphasis on COVID-19: A review. Diabetes Metab Syndr 2020; 14 (4): 367–82. DOI: 10.1016/j.dsx.2020.04.015
18. Di Renzo L, Gualtieri P, Pivari F et al. COVID-19: Is there a role for immunonutrition in obese patient? J Transl Med 2020; 18 (1): 415. DOI: 10.1186/s12967-020-02594-4
19. Zelka FZ, Kocatürk RR, Özcan ÖÖ, Karahan M. Can Nutritional Supports Beneficial in Other Viral Diseases Be Favorable for COVID-19? Korean J Fam Med 2022; 43 (1): 3–15. DOI: 10.4082/kjfm.20.0134
20. Calder PC. Nutrition, immunity and COVID-19. BMJ Nutr Prev Health 2020; 3 (1): 74–92. DOI: 10.1136/bmjnph-2020-000085
21. Shakoor H, Feehan J, Al Dhaheri AS et al. Immune-boosting role of vitamins D, C, E, zinc, selenium and omega-3 fatty acids: Could they help against COVID-19? Maturitas 2021; 143: 1–9. DOI: 10.1016/j.maturitas.2020.08.003
22. Kumar P, Kumar M, Bedi O et al. Role of vitamins and minerals as immunity boosters in COVID-19. Inflammopharmacology 2021; Jun 10: 1–16. DOI: 10.1007/s10787-021-00826-7
23. Galmés S, Serra F, Palou A. Current State of Evidence: Influence of Nutritional and Nutrigenetic Factors on Immunity in the COVID-19 Pandemic Framework. Nutrients 2020; 12 (9): 2738. DOI: 10.3390/nu12092738
24. Cámara M, Sánchez-Mata MC, Fernández-Ruiz V et al. L. A Review of the Role of Micronutrients and Bioactive Compounds on Immune System Supporting to Fight against the COVID-19 Disease. Foods 2021; 10 (5): 1088. DOI: 10.3390/foods10051088
25. Nedjimi B. Can trace element supplementations (Cu, Se, and Zn) enhance human immunity against COVID-19 and its new variants? Beni Suef Univ J Basic Appl Sci 2021; 10 (1): 33. DOI: 10.1186/s43088-021-00123-w
26. Yaseen MO, Jamshaid H, Saif A, Hussain T. mmunomodulatory role and potential utility of various nutrients and dietary components in SARS-CoV-2 infection. Int J Vitam Nutr Res 2022; 92 (1): 35–48. DOI: 10.1024/0300-9831/a000715
27. Grimble RF. Nutritional antioxidants and the modulation of inflammation: theory and practice. New Horiz 1994; 2 (2): 175–85. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7922442/
28. Iddir M, Brito A, Dingeo G et al. Strengthening the Immune System and Reducing Inflammation and Oxidative Stress through Diet and Nutrition: Considerations during the COVID-19 Crisis. Nutrients 2020; 12 (6): 1562. DOI: 10.3390/nu12061562
29. Dharmalingam K, Birdi A, Tomo S et al. Trace Elements as Immunoregulators in SARS-CoV-2 and Other Viral Infections. Indian J Clin Biochem 2021; Feb 12: 1–11. DOI: 10.1007/s12291-021-00961-6
30. de Faria Coelho-Ravagnani C, Corgosinho FC, Sanches FFZ et al. Dietary recommendations during the COVID-19 pandemic. Nutr Rev 2021; 79 (4): 382–93. DOI: 10.1093/nutrit/nuaa067
31. Abioye AI, Bromage S, Fawzi W. Effect of micronutrient supplements on influenza and other respiratory tract infections among adults: a systematic review and meta-analysis. BMJ Glob Health 2021; 6 (1): e003176. DOI: 10.1136/bmjgh-2020-003176
32. Diyya ASM, Thomas NV. Multiple Micronutrient Supplementation: As a Supportive Therapy in the Treatment of COVID-19. Biomed Res Int 2022; 2022: 3323825. DOI: 10.1155/2022/3323825
33. Hemilä H, Douglas RM. Vitamin C and acute respiratory infections. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3 (9): 756–61. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10488881/
34. Hemilä H. Vitamin C and common cold incidence: a review of studies with subjects under heavy physical stress. Int J Sports Med 1996; 17 (5): 379–83. DOI: 10.1055/s-2007-972864
35. Swain RA, Kaplan B. Upper respiratory infections: treatment selection for active patients. Phys Sportsmed 1998; 26 (2): 85–96. DOI: 10.3810/psm.1998.02.944
36. Khaw KT, Woodhouse P. Interrelation of vitamin C, infection, haemostatic factors, and cardiovascular disease. BMJ 1995; 310 (6994): 1559–63. DOI: 10.1136/bmj.310.6994.1559
37. Shahbaz U, Fatima N, Basharat S et al. Role of vitamin C in preventing of COVID-19 infection, progression and severity. AIMS Microbiol 2022; 8 (1): 108–24. DOI: 10.3934/microbiol.2022010
38. Bae M, Kim H. Mini-Review on the Roles of Vitamin C, Vitamin D, and Selenium in the Immune System against COVID-19. Molecules 2020; 25 (22): 5346. DOI: 10.3390/molecules25225346
39. Ebrahimzadeh-Attari V, Panahi G, Hebert JR et al. Nutritional approach for increasing public health during pandemic of COVID-19: A comprehensive review of antiviral nutrients and nutraceuticals. Health Promot Perspect 2021; 11 (2): 119–36. DOI: 10.34172/hpp.2021.17
40. Abobaker A, Alzwi A, Alraied AHA. Overview of the possible role of vitamin C in management of COVID-19. Pharmacol Rep 2020; 72 (6): 1517–28. DOI: 10.1007/s43440-020-00176-1
41. Uddin MS, Millat MS, Baral PK et al. The protective role of vitamin C in the management of COVID-19: A Review. J Egypt Public Health Assoc 2021; 96 (1): 33. DOI: 10.1186/s42506-021-00095-w
42. Carr AC, Gombart AF. Multi-Level Immune Support by Vitamins C and D during the SARS-CoV-2 Pandemic. Nutrients 2022; 14 (3): 689. DOI: 10.3390/nu14030689
43. Holford P, Carr AC, Zawari M, Vizcaychipi MP. Vitamin C Intervention for Critical COVID-19: A Pragmatic Review of the Current Level of Evidence. Life (Basel) 2021; 11 (11): 1166. DOI: 10.3390/life11111166
44. Hiedra R, Lo KB, Elbashabsheh M et al. The use of IV vitamin C for patients with COVID-19: a case series. Expert Rev Anti Infect Ther 2020; 18 (12): 1259–61. DOI: 10.1080/14787210.2020.1794819
45. Olczak-Pruc M, Swieczkowski D, Ladny JR et al. Vitamin C Supplementation for the Treatment of COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients 2022; 14 (19): 4217. DOI: 10.3390/ nu14194217
46. Vollbracht C, Kraft K. Oxidative Stress and Hyper-Inflammation as Major Drivers of Severe COVID-19 and Long COVID: Implications for the Benefit of High-Dose Intravenous Vitamin C. Front Pharmacol 2022; 13: 899198. DOI: 10.3389/fphar.2022.899198
47. Firouzi S, Pahlavani N, Navashenaq JG et al. The effect of Vitamin C and Zn supplementation on the immune system and clinical outcomes in COVID-19 patients. Clin Nutr Open Sci 2022; 44: 144–54. DOI: 10.1016/j.nutos.2022.06.006
48. Shankar AH, Prasad AS. Zinc and immune function: the biological basis of altered resistance to infection Am J Clin Nutr 1998; 68 (Suppl. 2): 447S–463S. DOI: 10.1093/ajcn/68.2.447S
49. Overbeck S, Rink L, Haase H. Modulating the immune response by oral zinc supplementation: a single approach for multiple diseases. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2008; 56 (1): 15–30. DOI: 10.1007/ s00005-008-0003-8
50. Kirkil G, Hamdi Muz M, Seçkin D et al. Antioxidant effect of zinc picolinate in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2008; 102 (6): 840–4. DOI: 10.1016/j.rmed.2008.01.010
51. Samad N, Sodunke TE, Abubakar AR et al. The Implications of Zinc Therapy in Combating the COVID-19 Global Pandemic. J Inflamm Res 2021; 14: 527–50. DOI: 10.2147/JIR.S295377
52. Li J, Cao D, Huang Y et al. Zinc Intakes and Health Outcomes: An Umbrella Review. Front Nutr 2022; 9: 798078. DOI: 10.3389/fnut. 2022.798078
53. Vlieg-Boerstra B, de Jong N, Meyer R et al. Nutrient supplementation for prevention of viral respiratory tract infections in healthy subjects: A systematic review and meta-analysis. Allergy 2022; 77 (5): 1373–88. DOI: 10.1111/all.15136
54. Kaushik N, Subramani C, Anang S et al. Zinc salts block hepatitis E virus replication by inhibiting the activity of viral RNA-dependent RNA polymerase. J Virol 2017; 91 (21): e00754-17. DOI: 10.1128/JVI.00754-17
55. Corrao S, Mallaci Bocchio R, Lo Monaco M et al. Does Evidence Exist to Blunt Inflammatory Response by Nutraceutical Supplementation during COVID-19 Pandemic? An Overview of Systematic Reviews of Vitamin D, Vitamin C, Melatonin, and Zinc. Nutrients 2021; 13 (4): 1261. DOI: 10.3390/nu13041261
56. Patel O, Chinni V, El-Khoury J et al. A pilot double-blind safety and feasibility randomized controlled trial of high-dose intravenous zinc in hospitalized COVID-19 patients. J Med Virol 2021; 93 (5): 3261–7.
57. Scarpellini E, Balsiger LM, Maurizi V et al. Zinc and gut microbiota in health and gastrointestinal disease under the COVID-19 suggestion. Biofactors 2022; 48 (2): 294–306. DOI: 10.1002/biof.1829
58. Skalny AV, Rink L, Ajsuvakova OP et al. Zinc and respiratory tract infections: Perspectives for COVID-19 (Review). Int J Mol Med 2020; 46 (1): 17–26. DOI: 10.3892/ijmm.2020.4575
59. Han YS, Chang GG, Juo CG et al. Papain-like protease 2 (PLP2) from severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV): expression, purification, characterization, and inhibition. Biochemistry 2005; 44 (30): 10349–59. DOI: 10.1021/bi0504761
60. Jothimani D, Kailasam E, Danielraj S et al. COVID-19: Poor outcomes in patients with zinc deficiency. Int J Infect Dis 2020; 100: 343–9. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.09.014
61. Wessels I, Rolles B, Rink L. The Potential Impact of Zinc Supplementation on COVID-19. Pathogenesis. Front Immunol 2020; 11: 1712. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01712
62. Wessels I, Rolles B, Slusarenko AJ, Rink L. Zinc deficiency as a possible risk factor for increased susceptibility and severe progression of Corona Virus Disease 19. Br J Nutr 2022; 127 (2): 214–32. DOI: 10.1017/S0007114521000738
63. Tabatabaeizadeh SA. Zinc supplementation and COVID-19 mortality: a meta-analysis. Eur J Med Res 2022; 27 (1): 70. DOI: 10.1186/s40001-022-00694-z
64. Rahman MT, Idid SZ. Can Zn Be a Critical Element in COVID-19 Treatment? Biol Trace Elem Res 2021; 199 (2): 550–8. DOI: 10.1007/s12011-020-02194-9
65. de Almeida Brasiel PG. The key role of zinc in elderly immunity: A possible approach in the COVID-19 crisis. Clin Nutr ESPEN 2020; 38: 65–6. DOI: 10.1016/j.clnesp.2020.06.003
66. Hunter J, Arentz S, Goldenberg J et al. S. Zinc for the prevention or treatment of acute viral respiratory tract infections in adults: a rapid systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open 2021; 11 (11): e047474. DOI: 10.1136/bmjopen-2020-047474
67. Marreiro DDN, Cruz KJC, Oliveira ARS et al. Antiviral and immunological activity of zinc and possible role in COVID-19. Br J Nutr 2022; 127 (8): 1172–9. DOI: 10.1017/S0007114521002099
68. Martinez SS, Huang Y, Acuna L et al. Role of Selenium in Viral Infections with a Major Focus on SARS-CoV-2. Int J Mol Sci 2021; 23 (1): 280. DOI: 10.3390/ijms23010280
69. Barchielli G, Capperucci A, Tanini D. The Role of Selenium in Pathologies: An Updated Review. Antioxidants (Basel) 2022; 11 (2): 251. DOI: 10.3390/antiox11020251
70. Moghaddam A, Heller RA, Sun Q et al. Selenium Deficiency Is Associated with Mortality Risk from COVID-19. Nutrients 2020; 12 (7): 2098. DOI: 10.3390/nu12072098
71. Bermano G, Méplan C, Mercer DK, Hesketh JE. Selenium and viral infection: are there lessons for COVID-19? Br J Nutr 2021; 125 (6): 618–27. DOI: 10.1017/S0007114520003128
72. Tomo S, Saikiran G, Banerjee M, Paul S. Selenium to selenoproteins – role in COVID-19. EXCLI J 2021; 20: 781–91. DOI: 10.17179/excli2021-3530
73. Schomburg L. Selenium Deficiency in COVID-19-A Possible Long-Lasting Toxic Relationship. Nutrients 2022; 14 (2): 283. DOI: 10.3390/nu14020283
74. Schomburg L. Selenoprotein P – Selenium transport protein, enzyme and biomarker of selenium status. Free Radic Biol Med 2022; 191: 150–63. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2022.08.022
75. Lima LW, Nardi S, Santoro V, Schiavon M. The Relevance of Plant-Derived Se Compounds to Human Health in the SARS-CoV-2 (COVID-19) Pandemic Era. Antioxidants (Basel) 2021; 10 (7): 1031. DOI: 10.3390/antiox10071031
76. Im JH, Je YS, Baek J et al. Nutritional status of patients with COVID-19. Int J Infect Dis 2020; 100: 390–3. DOI: 10.1016/j.ijid. 2020.08.018
77. Younesian O, Khodabakhshi B, Abdolahi N et al. Decreased Serum Selenium Levels of COVID-19 Patients in Comparison with Healthy Individuals. Biol Trace Elem Res 2021; Jul 1: 1–6. DOI: 10.1007/s12011-021-02797-w
78. Skesters A, Kustovs D, Lece A et al. Selenium, selenoprotein P, and oxidative stress levels in SARS-CoV-2 patients during illness and recovery. Inflammopharmacology 2022; 30 (2): 499–503. DOI: 10.1007/s10787-022-00925-z
79. Oliveira CR, Viana ET, Gonçalves TF et al. Therapeutic use of intravenous selenium in respiratory and immunological diseases: evidence based on reviews focused on clinical trials. Adv Respir Med 2022; Jan 31. DOI: 10.5603/ARM.a2022.0018
80. Rayman MP, Taylor EW, Zhang J. The relevance of selenium to viral disease with special reference to SARS-CoV-2 and COVID-19. Proc Nutr Soc 2022; Aug 19: 1–12. DOI: 10.1017/S0029665122002646
81. Kieliszek M, Lipinski B. Selenium supplementation in the prevention of coronavirus infections (COVID-19). Med Hypotheses 2020; 143: 109878. DOI: 10.1016/j.mehy.2020.109878
82. Liu X, Yin S, Li G. Effects of selenium supplement on acute lower respiratory tract infection caused by respiratory syncytial virus. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi 1997; 31 (6): 358–61. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9863072/
83. Taheri S, Asadi S, Nilashi M et al. A literature review on beneficial role of vitamins and trace elements: Evidence from published clinical studies. J Trace Elem Med Biol 2021; 67: 126789. DOI: 10.1016/j.jtemb.2021.126789.
84. Junaid K, Ejaz H, Abdalla AE et al. Effective Immune Functions of Micronutrients against SARS-CoV-2. Nutrients 2020; 12 (10): 2992. DOI: 10.3390/nu12102992
85. Nedjimi B. Can trace element supplementations (Cu, Se, and Zn) enhance human immunity against COVID-19 and its new variants? Beni Suef Univ J Basic Appl Sci 2021; 10 (1): 33. DOI: 10.1186/ s43088-021-00123-w
86. Engin AB, Engin ED, Engin A. Can iron, zinc, copper and selenium status be a prognostic determinant in COVID-19 patients? Environ Toxicol Pharmacol 2022; 95: 103937. DOI: 10.1016/j.etap.2022.103937
87. Alexander J, Tinkov A, Strand TA et al. Early Nutritional Interventions with Zinc, Selenium and Vitamin D for Raising Anti-Viral Resistance Against Progressive COVID-19. Nutrients 2020; 12 (8): 2358. DOI: 10.3390/nu12082358
88. Балаболкин И.И., Булгакова В.А., Ушакова В.В. Современное состояние проблемы часто болеющих детей. Педиатрическая фармакология. 2007; 2: 48–52. URL: https://www.elibrary.ru/ item.asp? id=11611211
[Balabolkin I.I., Bulgakova V.A., Ushakova V.V. Sovremennoe sostoyanie problemy chasto boleyushchih detej. Pediatricheskaya farmakologiya. 2007; 2: 48–52. URL: https://www.elibrary.ru/item. asp?id=11611211 (in Russian).]
89. Трухан Д.И, Тарасова Л.В. Особенности клиники и лечения острых респираторных вирусных инфекций в практике врача-терапевта. Врач. 2014; 8: 44–7. URL: https://www.elibrary.ru/item. asp?id=21905156
[Truhan D.I, Tarasova L.V. Osobennosti kliniki i lecheniya ostryh respiratornyh virusnyh infekcij v praktike vracha-terapevta. Vrach. 2014; 8: 44–7. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=21905156 (in Russian).]
90. Трухан ДИ, Мазуров АЛ, Речапова ЛА. Острые респираторные вирусные инфекции: актуальные вопросы диагностики, профилактики и лечения в практике терапевта. Терапевтический архив. 2016; 11: 76–82. DOI: 10.17116/terarkh2016881176-82
[Truhan DI, Mazurov AL, Rechapova LA. Ostrye respiratornye virusnye infekcii: aktual'nye voprosy diagnostiki, profilaktiki i lecheniya v praktike terapevta. Terapevticheskij arhiv. 2016; 11: 76–82. DOI: 10.17116/terarkh2016881176-82 (in Russian).]