Клинический разбор в общей медицине №6 2022

Pathogenetic substantiation and experience of using serotonin adipate in complex therapy of functional bowel obstruction in surgical practice

Marat A. Magomedov1,2, Lyudmila A. Grishina2, Sergey V. Masolitin2, Irina V. Kolerova2

1 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia;
2 Pirogov City Clinical Hospital №1 Moscow Health Care Department, Moscow, Russia


Abstract
Despite considerable achievements in surgical treatment methods and management of patients during the postoperative period, functional bowel obstruction (FBO) is a common complication of abdominal surgery. According to some authors, the prevalence of this complication may be as high as 25% of all postoperative complications. Currently, there is no generally accepted unified scheme for treatment of postoperative FBO. In this regard, the use of pathogenetically substantiated methods with proven efficacy and safety of use in clinical practice for treatment of this condition is relevant in terms of scientific and practical significance. It is believed that the gastrointestinal smooth muscle contractile function impairment due to impaired interaction between serotonin and serotonin receptors plays an important role in FBO. This is a concept of serotonin deficiency. According to the concept, smooth muscle dysfunction in the gastrointestinal tract and blood vessels that occurs in patients during the postoperative period is associated with absolute or relative serotonin deficiency. This review reports pathogenetic substantiation and experience of using serotonin adipate in the complex therapy of FBO in surgical patients during the postoperative period based on the assessment of available information. The analysis of clinical trials and observations pesented in the review shows that the use of serotonin adipate starting from the first hour of postoperative period can significantly improve the outcome and quality of treatment provided to patients with postoperative FBO, since it is a pathogenetically substantiated component of complex therapy of this condition.
Keywords: serotonin, functional bowel obstruction, smooth muscle dysfunction, postoperative complications, gastrointestinal tract.
For citation: Magomedov M.A., Grishina L.A., Masolitin S.V., Kolerova I.V. Pathogenetic substantiation and experience of using serotonin adipate in complex therapy of functional bowel obstruction in surgical practice. Clinical review for general practice. 2022; 6: 70–77. 
DOI: 10.47407/kr2022.3.6.00180

Несмотря на значительные достижения в хирургических методах лечения и ведении пациентов в послеоперационном периоде, функциональная кишечная непроходимость (ФКН) является частым наблюдаемым осложнением после операций на органах брюшной полости [1]. Частота данного осложнения, по мнению ряда авторов, может достигать 25% общего числа послеоперационных осложнений [2]. Ряд источников указывает на то, что частота данного осложнения колеблется от 5% до 50% [3–5]. 
Общепризнанной единой схемы лечения послеоперационной ФКН в настоящее время нет. На протяжении долгого времени терапия данного состояния подразумевала установку назогастрального зонда, инфузионную терапию и коррекцию электролитных нарушений [1, 6, 7]. Некоторые методы лечения послеоперационного пареза желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе медикаментозные, так и не нашли широкого применения в клинической практике из-за выраженных побочных эффектов или недоказанной эффективности [1, 7]. 
В связи с этим актуальным с позиции научно-практического значения является применение патогенетически обоснованных методов терапии данного состояния с доказанной эффективностью и безопасностью использования в клинической практике.
В данном обзоре на основании анализа имеющейся информации будет представлено патогенетическое обоснование и опыт применения серотонина адипината в комплексной терапии ФКН у хирургических больных в послеоперационном периоде.

Этиология и патогенез моторно-эвакуаторных нарушений желудочно-кишечного тракта после операций на органах брюшной полости

Согласно существующей классификации, выделяют ФКН (динамическую), к которой относят спастическую и паралитическую формы, и механическую кишечную непроходимость, подразделяемую в зависимости от механизма развития на странгуляционную, обтурационную и смешанную. При ФКН нарушена только двигательная функция кишечника и отсутствует механическое препятствие. Причины и патофизиологические аспекты возникновения ФКН весьма разнообразны и до конца не изучены [1, 7]. 
В отдельную группу ФНК относят кишечную непроходимость, развитие которой обусловлено перенесенным оперативным вмешательством на органах брюшной полости [8]. К непосредственным и наиболее частым причинам развития послеоперационной ФКН относятся интраоперационная травма кишечника и ранний спаечный процесс в брюшной полости. Немаловажная роль в патогенезе стойкого пареза ЖКТ отводится сосудистому компоненту и, как следствие, тканевой ишемии [8, 9]. 
К предрасполагающим факторам развития послеоперационной ФКН относят возраст пациента, отягощенный соматический статус, включая наличие респираторного дистресс-синдрома, сахарного диабета, особенно в стадии декомпенсации, спаечной болезни, перенесенные ранее оперативные вмешательства на брюшной полости, продолжительность операции, вид анестезиологического пособия (применение наркозных препаратов и/или опиоидных анальгетиков), а также переливание крови в ранние часы после операции и особенности послеоперационного ведения больного [10, 11]. 
Чаще всего парез ЖКТ встречается после обширных операций на органах брюшной полости [8, 12]. В литературе это объясняется тем, что при проведении оперативных вмешательств на ЖКТ травмируется брюшина, богатая рецепторами, вследствие чего развиваются циркуляторные расстройства в стенке органов ЖКТ [12]. Большое значение придается также выбросу в кровь большого количества катехоламинов, как следствие повышения тонуса симпатической нервной системы [8, 12–16].
Перитонит, развивающийся в послеоперационном периоде, также часто приводит к развитию нарушения функции ЖКТ [13]. По мнению большинства исследователей, в патогенезе перитонита одним из ключевых факторов прогрессирования заболевания является синдром энтеральной недостаточности. Он рассматривается в качестве патологического симптомокомплекса, возникающего при острой хирургической патологии и травмах органов брюшной полости и сопровождается нарушением всех функций ЖКТ. В данном случае кишечник становится основным источником интоксикации и развития полиорганной недостаточности [13, 17–19].
Одним из патогенетических механизмов развития ФКН при развитии воспаления в брюшной полости, является нарушение взаимоотношения между симпатической и парасимпатической нервными системами. Повышение тонуса симпатической нервной системы присутствует не только в гладкой мускулатуре кишечной стенки, но и в стенке сосудов кишечника, что приводит, с одной стороны, к угнетению моторики кишечника, с другой – к резкому снижению местного кровотока [13, 17, 20].
Уже в начале своего развития нарушение моторики ЖКТ в послеоперационном периоде обусловлено также дисфункцией со стороны эндокринных механизмов регуляции, а именно активацией каллекриин-кининовой системы с избыточным поступлением в кровоток гистамина, брадикинина, протеолитических ферментов и других биологически активных веществ, снижением биологической активности клеток APUD-системы (серотонина [субстанции Р] и мотилина), участвующих в работе мигрирующего миоэлектрического комплекса кишки и периферической гемоциркуляции, дисрегуляторным поступлением секретина, холецистокинина и энтероглюкагона, выбросом катехоламинов [13, 19, 21, 22]. 

Роль серотонина и серотониновых рецепторов в развитии дисфункции гладкой мускулатуры при функциональной кишечной непроходимости

Особого внимания в развитии дисфункции гладкой мускулатуры ЖКТ заслуживает теория серотониновой недостаточности.
Серотонин (5-гидрокситриптамин) наиболее известен как нейротрансмиттер, который является критически важным моноамином для развития и функционирования центральной нервной системы [23]. Однако 95% серотонина в организме вырабатывается в кишечнике, где его гормональное, аутокринное, паракринное и эндокринное действие все больше признается [24]. Критическая важность серотонина как модулятора подтверждается его присутствием у примитивных организмов без нервной системы. Несмотря на это историческое присутствие у животных, серотонин не был идентифицирован до 1940-х годов, и его обширная роль в функционировании ЖКТ стала описываться относительно недавно. Было обнаружено, что серотонин, секретируемый в кишечнике, модулирует развитие кишечной нервной системы и нейрогенез, стимулирует подвижность, секрецию, чувствительность и развитие эпителия [25].
Роль серотонина и чувствительных к нему рецепторов в развитии дисфункции гладкой мускулатуры (ГМ) ЖКТ в настоящее время доказана на основании анализа результатов экспериментальных, клинических исследований и теоретических разработок – данная концепция является частью клинического синдрома серотониновой недостаточности [26]. Показательно это именно на примере хирургической патологии, характеризующейся частым развитием в послеоперационном периоде ФКН, в основе которой лежат нарушения взаимоотношений между парасимпатическим и симпатическим отделами вегетативной нервной системы, а также развитие сосудистой недостаточности, которая сопровождается нарушениями микроциркуляции, приводящими к ухудшению репаративных процессов в поврежденных в ходе оперативных вмешательств тканях [26–28].
Первое изучение роли серотонина и гистамина в организме проводилось в экспериментальных условиях на собаках в 1978 г. [33]. Позже, исходя из понимания развития дисфункции ГМ, были проведены эксперименты в лаборатории фармакологии, которую возглавлял М.Д. Машковский [33]. В условиях эксперимента добавление в питательный раствор с отрезком подвздошной кишки кролика антагонистов серотонина происходило нарушение функции ГМ вплоть до полного ее паралича, несмотря на то что раствор аэрировался 95% кислородом, а введение в питательный раствор серотонина адипината (лекарственной формы серотонина) восстанавливало нарушенную функцию ГМ [33]. Особо важно отметить дозозависимый характер угнетения сократительной активности ГМ: меньшие дозы антагонистов серотонина снижали амплитуду сокращений ГМ отрезка кишки на 10–50% от исходного (нормального) сокращения, а ведение тех же антагонистов в больших концентрациях вызывало угнетение ее сократительной активности до 100%, т.е. до полного паралича ГМ и отсутствия фармакологического ответа на введение серотонина адипината в физиологических концентрациях [33].
Согласно предложенной концепции, возникновение дисфункции ГМ в ЖКТ и сосудистом русле у больных в послеоперационном периоде может быть связано как с абсолютным, так и с относительным дефицитом серотонина [31–33]. 
Важным для понимания данной концепции является тот факт, что лекарственные препараты, применяемые в клинической практике до, во время и после операции (анестетики, антибиотики и др.) способны взаимодействовать с серотониновыми рецепторами ГМ, вызывая ее дисфункцию [26]. И чем тяжелее состояние пациента, тем большее количество экзо- и эндотоксинов циркулирует в крови, а количество и доза лекарственных препаратов, применяемых при лечении, возрастает. Соответственно увеличивается и количество химических веществ (лигандов), способных связываться с серотониновыми рецепторами ГМ и других тканей. Лиганды серотониновых рецепторов подразделяются на агонисты и антагонисты. Антагонисты серотонина при взаимодействии с серотониновыми рецепторами вызывают паралич гладкой мускулатуры. Агонисты напротив вызывают спазм гладкой мускулатуры. Согласно данной концепции, дисфункция гладкой мускулатуры, возникшая в результате нарушения взаимодействия серотонина с его рецепторами, ведет к нарушению эндогенной вазомоторики, нарушению микроциркуляции, возникновению локальной и региональной гипоксии, повреждению и некрозу тканей [13, 31–33]. В дальнейшем миоциты оказываются неспособными к восприятию нервных импульсов из-за выраженных метаболических сдвигов и внутриклеточного электролитного дисбаланса. Все это ведет к растяжению кишечных петель и повышению внутриполостного давления, приводя к повреждению как всей пищеварительной системы, так и других функциональных систем гомеостаза [13, 31–33].
Для восстановления нарушенной функции ГМ требуется экзогенное введение дополнительных доз серотонина, чтобы «очистить» серотониновые рецепторы и тем самым нормализовать биохимические процессы в ГМ. Таким образом, в данном случае речь идет о коррекции относительной недостаточности серотонина, которая в обычных условиях жизнедеятельности организма и при нормальном кровообращении в тканях в большинстве случаев компенсируется [31, 33, 34].
Обоснованием применения серотонина адипината в послеоперационном периоде у хирургических пациентов авторы концепции синдрома клинической серотониновой недостаточности считают также развитие тканевой гипоксии, обусловленной (при сохранении нормальной функции миокарда и системы дыхания) тремя взаимосвязанными факторами: анемией, уменьшением объема и качества циркулирующей плазмы и нарушениями физиологической функции ГМ [13, 31, 35]. В литературе описано, что введение серотонина адипината способствует уменьшению исходного уровня тканевой гипоксии: уровень внутритканевого кислорода возрастал в среднем более чем на 50%, а в единичных случаях даже достигал нормальных величин [13, 36]. Уменьшение тканевой гипоксии при введении серотонина адипината способствовало также усилению репаративных процессов в области операционных ран, препятствовало развитию несостоятельности анастомозов, моно и полиорганной недостаточности [13, 36]. 
Серотонин адипинат положительным образом влияет на нарушенную функцию ГМ, локализованных как в ЖКТ, так и в сосудистой системе, что способствует улучшению проявлений сосудистой недостаточности даже в тех случаях, когда известные вазопрессоры неэффективны [34, 37]. 
Наличие тромбоцитопении и дисфункции ГМ может свидетельствовать об абсолютной серотониновой недостаточности, поскольку именно тромбоциты являются субстратом транспортировки серотонина в кровеносном русле. Поэтому в данном случае для коррекции дисфункции ГМ необходимо введение и серотонина, и тромбоцитов [26].
При возрастной и патологической деградации серотониновых рецепторов ГМ, количество циркулирующего в крови серотонина становится недостаточным для поддержания функции ГМ в физиологических параметрах. Таким образом, с возрастом в организме также развивается относительная серотониновая недостаточность [26].
Следует особо отметить, что биохимическими методами определить относительную серотониновую недостаточность в настоящее время не представляется возможным, поэтому она пока диагностируется и регистрируется лишь фармакологическими и клиническими методами [26].

Анализ результатов клинических исследований и наблюдений применения серотонина адипината в комплексной терапии послеоперационной функциональной кишечной непроходимости у хирургических пациентов

Применение серотонина адипината при послеоперационной ФКН у хирургических пациентов описано в разных литературных источниках.
Так, А.П. Симоненков и его коллеги из Института хирургии им. А.В. Вишневского описали следующую методику применения серотонина адипината для профилактики и лечения ФКН и сосудистой недостаточности: введение серотонина адипината в центральную вену со скоростью 5–10 мг/ч, предварительно растворяя содержимое ампулы (10 мг) в 100–200 мл физиологического раствора [38]. При введении в периферическую вену эту дозу серотонина предварительно растворяли в 200–400 мл физиологического раствора. Подбор скорости введения препарата при сосудистой недостаточности проводился под контролем артериального давления, а при ФКН – до появления или усиления ослабленной перистальтики и клинических проявлений восстановления моторно-эвакуаторной функции. Для восстановления перистальтики в первые сутки послеоперационного периода использовалось введение в среднем 20–40 мг (10 мг × 2–4 раза в сутки). Если при введении серотонина адипината появлялась гиперемия кожных покровов, тахипноэ, это означало, что доза препарата несколько превышена. В этом случае приостанавливалось на 2–3 мин его введение и вновь продолжалось с меньшей скоростью. Применение серотонина адипината для профилактики и лечения ФКН и сосудистой недостаточности по данной методике было использовано более чем у 1 тыс. хирургических больных, что подтвердило его высокую эффективность [38].
И.А. Соловьев (г. Санкт-Петербург) и соавт. представили результаты собственного клинического наблюдения, целью которого являлось улучшение результатов лечения больных с послеоперационным парезом кишечника после выполнения комбинированных и расширенных плановых оперативных вмешательств при онкологических заболеваниях органов брюшной полости [39]. За период с 2012 по 2013 г. под наблюдением находились 57 пациентов с послеоперационным парезом кишечника. В 1-ю группу (контрольная группа) вошли больные, которым проводилась стимуляция перистальтики кишечника с использованием стандартных методов лечения послеоперационного пареза кишечника (коррекция водно-электролитного обмена, гипоксии, продленная эпидуральная блокада, сакроспинальная блокада, введение 1–2 мл 0,05% раствора прозерина, далее гипертонические клизмы 10% раствором натрия хлорида в количестве 100 мл, дренирование верхних и нижних отделов ЖКТ и т.д.). Во 2-ю группу (основная группа) вошли больные, которым помимо стандартных методов стимуляции перистальтики кишечника дополнительно назначался серотонина адипинат в дозировке 10 мг внутривенно капельно. Показанием к назначению серотонина адипината пациентам основной группы являлся стойкий послеоперационный парез кишечника, проявляющийся в виде клинической картины динамической кишечной непроходимости. Препарат серотонина адипината в дозе 10 мг в разведении на 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия вводили внутривенно. Скорость введения препарата составила 20 капель в минуту. Через 1 ч после внутривенного введения 10 мг серотонина адипината у пациентов выполняли электрогастроинтестинографическое исследование. Также проводили динамическую оценку клинических симптомов [39]. 
Результаты данного наблюдения показали, что стандартная схема стимуляции послеоперационного пареза кишечника позволила в 76% добиться положительного клинического эффекта. А применение серотонина адипината, в дополнение к стандартной схеме лечения, в 93,8% случаев уже в ближайшие 3–5 ч после введения позволило добиться положительного клинического результата. У остальных пациентов многократное введение препарата привело к восстановлению перистальтики на 3-и сутки после начала лечения. На фоне применения серотонина адипината аллергических реакций и побочных действий на введение препарата отмечено не было. Таким образом, применение серотонина адипината при развитии послеоперационного пареза кишечника позволило более эффективно, чем стандартная терапия, улучшить результаты лечения больных после обширных абдоминальных операций [39].
В основу диссертационной работы «Эндолимфатическая инфузия серотонина адипината в комплексном лечении послеоперационного пареза кишечника» положен ретроспективный анализ историй болезни 120 пациентов в возрасте от 18 до 92 лет, оперированных по поводу распространенного перитонита на базе Санкт-Петербургского научно-исследовательского института скорой помощи им. И.И. Джанелидзе в 2001–2004 гг. [40]. У пациентов с распространенным перитонитом было установлено значительное снижение серотонина в сыворотке крови в раннем послеоперационном периоде, которое усугубляло течение послеоперационного пареза кишечника. Начиная с первых суток послеоперационного периода, после введения серотонина адипината были показаны достоверные отличия (р<0,001) в суммарной мощности как базального, так и максимального уровня миоэлектрической активности ЖКТ между группой с традиционными способами введения и группой больных с эндолимфатическим способом введения серотонина адипината. Эти отличия прослеживались во все сутки послеоперационного периода, и к 5–7-м суткам показано достоверное отличие между суммарной мощностью базального и максимального уровня миоэлектрической активности ЖКТ у больных с традиционными и эндолимфатическим способами введения серотонина адипината. Использование эндолимфатического введения серотонина адипината в раннем послеоперационном периоде позволило раньше восстановить моторно-эвакуаторную функцию ЖКТ по сравнению с внутримышечным и внутривенным введением препарата, что привело к значительному снижению интоксикации в послеоперационном периоде [38]. Таким образом, для комплексного лечения послеоперационного пареза кишечника у больных с распространенным перитонитом можно рекомендовать эндолимфатическое введение серотонина адипината в дозе 10 мг 1 раз в сутки с первых суток послеоперационного периода [40]. 
В настоящее время большинство исследователей возникающий при распространенном перитоните синдром энтеральной недостаточности (СЭН) рассматривают в качестве ведущего патологического симптомокомплекса, который сопровождается нарушением всех функций ЖКТ, когда кишечник становится основным источником эндотоксикоза и главным пусковым механизмом в развитии абдоминального сепсиса и тяжелых органных расстройств [41]. Б.М. Белик (г. Ростов-на-Дону) провел работу, целью которой было обосновать патогенетическую целесообразность и оценить клиническую эффективность использования серотонина адипината в комплексной коррекции СЭН у пациентов с распространенным перитонитом [42]. Был проведен сравнительный анализ результатов лечения 182 больных с распространенным перитонитом, которые по принципу подхода к коррекции СЭН в послеоперационном периоде были разделены на две группы. В 1-ю группу были включены 92 пациента, которые получали стандартную интенсивную терапию с использованием общепринятых методов стимуляции перистальтики кишечника. Во 2-ю группу были включены 90 пациентов, у которых на фоне стандартного лечения дополнительно осуществляли медикаментозную стимуляцию кишечной перистальтики серотонина адипинатом. Программа исследований включала оценку клинических параметров восстановления моторики кишечника, оценку тяжести состояния пациентов по шкале APACHE II, определение содержания в крови серотонина и уровня основных биомаркеров системной воспалительной реакции (СВР), исследование объемного кровотока в сосудах спланхнического русла, измерение внутрибрюшного давления с вычислением значений брюшного перфузионного давления. В результате было установлено, что развитие и прогрессирование абдоминального воспалительного процесса сопровождаются резким уменьшением содержания серотонина в крови, уровень которого в III фазе перитонита снижается в 4,7 раза по сравнению с контрольной величиной. Показано, что применение серотонина адипината в комплексном лечении пациентов с распространенным перитонитом способствует раннему восстановлению моторики кишечника и разрешению СЭН, ликвидации интраабдоминальной гипертензии и нарушений спланхнического кровотока, а также быстрому регрессу проявлений СВР и эндотоксикоза. Послеоперационная летальность в 1-й группе больных составила 28,3%, во 2-й группе – 20,0%. Таким образом, был сделан вывод, что включение серотонина адипината в стандарт комплексной корригирующей терапии в послеоперационном периоде у пациентов с распространенным перитонитом является патогенетически обоснованным, так как это способствует раннему восстановлению моторной активности ЖКТ, ликвидации пареза кишечника и разрешению СЭН, что приводит к улучшению результатов хирургического лечения этой категории больных [42].
Таким образом, высокоэффективное действие серотонина адипинат, применяемого в комплексной терапии ФКН у пациентов после операций на ЖКТ объясняется тем, что он способствует улучшению состояния нарушенной функции ГМ ЖКТ непосредственно во время его введения.

Заключение

1. Лечение послеоперационной ФКН является актуальной проблемой в хирургии, особенно при выполнении обширных абдоминальных операций. 
2. Важная роль в развитии ФКН в хирургической практике придается нарушению нормальной сократительной функции ГМ ЖКТ в результате нарушения взаимодействия серотонина с серотониновыми рецепторами – концепция серотониновой недостаточности. Согласно данной концепции, возникновение дисфункции ГМ в ЖКТ и сосудистом русле у пациентов в послеоперационном периоде связано с абсолютным или относительным дефицитом серотонина [26].
3. Результаты клинических исследований и наблюдений показывают, что применение серотонина адипината, начиная с первых часов в послеоперационном периоде, может значительно улучшить результаты и качество лечения пациентов с послеоперационной ФКН, являясь патогенетически обоснованным компонентом комплексной терапии данного состояния.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Информация об авторах / Information about the authors

Магомедов Марат Адессович – канд. мед. наук, доц. каф. анестезиологии и реаниматологии ФДПО, ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»; зам. глав. врача по анестезиологии и реанимации, ГБУЗ «Городская клиническая больница №1 им. Н.И. Пирогова».
ORCID: 0000-0002-1972-7336
Marat A. Magomedov – Cand. Sci. (Med.), Pirogov Russian National Research Medical University; Deputy Chief doctor, Pirogov City Clinical Hospital №1 Moscow Health Care Department.
ORCID: 0000-0002-1972-7336

Гришина Людмила Александровна – зав. отд-нием реанимации и интенсивной терапии №2, ГБУЗ «Городская клиническая больница №1 им. Н.И. Пирогова».
ORCID: 0000-0002-4712-2414
Lyudmila A. Grishina – Head of the Department, Pirogov City Clinical Hospital №1 Moscow Health Care Department.
ORCID: 0000-0002-4712-2414

Масолитин Сергей Викторович – зав. отд-нием реанимации и интенсивной терапии №1, ГБУЗ «Городская клиническая больница №1 им. Н.И. Пирогова».
ORCID: 0000-0002-6809-6163
Sergey V. Masalitin – Head of the Department, Pirogov City Clinical Hospital №1 Moscow Health Care Department.
ORCID: 0000-0002-6809-6163

Колерова Ирина Владимировна – врач-анестезиолог-реаниматолог отд-ния реанимации и интенсивной терапии №2, ГБУЗ «Городская клиническая больница №1 им. Н.И. Пирогова».
ORCID: 0000-0002-2183-1765
Irina V. Kolerova – Anesthesiologist, Pirogov City Clinical Hospital №1 Moscow Health Care Department.
ORCID: 0000-0002-2183-1765

Статья поступила в редакцию / The article received: 19.12.2022
Статья принята к печати / The article approved for publication: 22.12.2022


При поддержке компании ТД «С-Фарма»