Клинический разбор в общей медицине №4 2023

Impact of hypoglycemic drugs on the course of COVID-19 in patients with type 2 diabetes mellitus

Yasmin Ahmed Ali El-Taravi, Emiliya S. Rassadina, Valeriya S. Kuzenkova, Tatiana S. Kokorina, 
Alina I. Dzarasova, Ella T. Rogava, Irina A. Kuzina, Narine S. Martirosyan, Nina A. Petunina

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
narinarine@list.ru

Abstract
Diabetes mellitus and hyperglycemia are independent risk factors for morbidity, severe course, and adverse outcomes of a nevel coronavirus infection. The article discusses the features of the course of COVID-19 in patients with diabetes. Chronic hyperglycemia is associated with endothelial dysfunction, increased expression of pro-inflammatory cytokines, and a hypercoagulable state that aggravates the course of a viral infection. In turn, COVID-19 is associated with an increased risk of manifestation of diabetes mellitus, the SARS-CoV-2 virus can act as a potential trigger agent. There are still a number of unresolved questions, in particular, whether the virus can cause the manifestation of a special type of diabetes. No less relevant is the issue of optimal hypoglycemic therapy in patients with type 2 diabetes and COVID-19. Hypoglycemic therapy, by influencing various links in the pathogenesis of diabetes mellitus and lowering the level of glycemia, can potentially reduce the risks of complications and severe course of COVID-19 in patients with diabetes mellitus.
Key words: diabetes mellitus, COVID-19, hypoglycemic therapy.
For citation: El-Taravi Ya.A., Rassadina E.S., Kuzenkova N.S. et al. Impact of hypoglycemic drugs on the course of COVID-19 in patients with type 2 diabetes mellitus. Clinical review for general practice. 2023; 4 (4): 27–36. DOI: 10.47407/kr2023.4.4.00253

Введение

Новая коронавирусная инфекция COVID-19, вызванная вирусом SARS-CoV-2 и впервые зарегистрированная в Ухане (Китай) в декабре 2019 г., к моменту данной публикации насчитывает более 880 млн случаев. Пациенты с сахарным диабетом (СД) в анамнезе (преимущественно пациенты, склонные к гипергликемии) подвержены более высокому риску тяжелого течения COVID-19 и смерти [1]. Кроме того, гипергликемия и связанные с ней поздние осложнения СД (сердечно-сосудистые заболевания – ССЗ, хроническая болезнь почек – ХБП, синдром диабетической стопы и пр.) также увеличивают смертность от COVID-19 [2]. Пандемия коронавирусной инфекции COVID-19 представляет серьезную опасность для пациентов с любым типом СД, поэтому понимание базовых аспектов патофизиологической связи СД и коронавирусной инфекции важно для подбора оптимальной тактики лечения этой группы пациентов. Именно это и стало целью данной обзорной работы.
SARS-CoV-2 – одноцепочечный (+)РНК-вирус, содержащий в составе оболочки различные белки генерации S, HE, M, E (рис. 1) [3]. Вирус проникает в клетки человека при помощи S-белка – гликопротеина, связывающегося с рецепторным аппаратом на поверхности различных клеток организма человека. 
Известно, что патогенез коронавирусной инфекции, хорошо описанный в работе S. Sarkar и соавт. [3], тесно связан с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС) на уровне реализации ангиотензинов (рис. 2). Так, ангиотензин I (Анг I) под воздействием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) превращается в ангиотензин II (Анг II). Тот, в свою очередь, действует на клетки через ангиотензиновый рецептор 1-го типа, вызывая вазоконстрикцию, оказывая провоспалительный эффект и вызывая фиброз тканей. Его нейтрализация осуществляется через АПФ2, конвертирующий Анг II в Анг (1-7). У последнего эффекты, противоположные эффектам Анг II: Анг II через рецептор MasR оказывает вазодилатирующий и противовоспалительный эффекты, уменьшает фиброз тканей. 
Вирус SARS-CoV-2 проникает в клетки через АПФ2 при помощи совместно с ним экспрессируемой трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа (ТМСП2Т). АПФ2, связанный с коронавирусом, не может выполнять свою функцию нейтрализации Анг II, что ведет к усилению вазоконстрикции, провоспалительного эффекта, пролиферации клеток и фиброзу тканей. Также вирус, проникая в клетку, влияет на экспрессию ряда генов и ускоряет созревание других поступающих вместе с ним вирусных частиц. 
Ключевая связь АПФ2, SARS-CoV-2 и СД состоит в уровне экспрессии первого в различных тканях. Так, АПФ2 и ТМСП2Т высоко экспрессируются в эндокринных клетках поджелудочной железы [4]. Таким образом, поджелудочная железа рассматривается как одна из мишеней для COVID-19, а дисбаланс в работе β-клеток значительно ухудшает течение болезни. Возможная схема патогенеза коронавирусной инфекции у пациентов с СД представлена на рис. 3 [5]. Инфекция COVID-19 приводит к увеличению содержания провоспалительных цитокинов и токсичных метаболитов в крови, изменению активности NK-клеток и связанного с ним интерферона гамма (ИФН-γ), увеличению проницаемости сосудов в тканях. Активация иммунитета и провоспалительных цитокинов у ряда пациентов приводит к «цитокиновому шторму» и полиорганной недостаточности, сопровождающей тяжелое течение болезни. Кроме того, вирус SARS-CoV-2 увеличивает выработку активных форм кислорода (АФК), что на провоспалительном фоне усиливает фиброз в легких и приводит к острому повреждению легких и острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС) [6]. Согласно данным J. Luther и соавт. [7], продукция АФК и вирусная активация РААС усугубляют имеющиеся у большой группы пациентов с СД инсулинорезистентность, гипергликемию и эндотелиальную дисфункцию. Все эти факторы способствуют развитию у пациентов жизнеугрожающих сердечно-сосудистых событий, тромбоэмболии и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома). Инфекция COVID-19 ускоряет коагуляцию крови через увеличение содержания фибриногена и D-димера, что на фоне поврежденного эндотелия также ведет к тромбоэмболии, ДВС-синдрому, неблагоприятным сердечно-сосудистым исходам и смерти. 



Гипергликемия является независимым предиктором исходов заболеваемости и смертности у пациентов с СД 1 и 2-го типов [1], а также играет одну из ключевых ролей в патогенезе COVID-19. Хроническая гипергликемия у пациентов с плохим контролем диабета активизирует некоторые патологические механизмы в организме, а SARS-CoV-2, действуя на те же механизмы, частично отображенные на рис. 3, усугубляет течение заболевания. Хроническая гипергликемия приводит к эндотелиальной дисфункции и лежит в основе патогенеза поздних осложнений СД: ССЗ, повреждения почек с исходом в ХБП, диабетической полинейропатии (ДПН) и ретинопатии (ДР). Поражение сердца и почек ухудшает исходы COVID-19 у пациентов с СД [1]. Также повреждение эндотелия связано с явлениями гиперкоагуляции у пациентов с СД, что повышает риски тромбоэмболии и ДВС-синдрома на фоне коронавирусной инфекции. На основании приведенных данных составлен «порочный круг» гипергликемии при СД и COVID-19 (рис. 4). 




В ходе исследования D. Bojkova и соавт. показано, что ингибирование потока глюкозы с помощью 2-дезокси-D-глюкозы предотвращает репликацию SARS-CoV-2 в клеточной линии аденокарциномы толстой кишки [8]. В ходе этого исследования было оценено влияние инфекции SARS-CoV-2 на метаболизм и функцию моноцитов человека. Применение 2-дезокси-D-глюкозы блокировало репликацию вируса, а также индуцированное SARS-CoV-2 увеличение экспрессии АПФ2, интерлейкина (ИЛ)-1β, фактора некроза опухоли (ФНО)-α, ИЛ-6 и ИФН-α, -β и -λ в моноцитах. Лечение олигомицином, напротив, привело к увеличению вирусной нагрузки, экспрессии АПФ2 и ИЛ-1β, а также ФНО-α, ИЛ-6, α, β и λ ИФН в моноцитах. Эти данные показывают, что прохождение углерода в процессе гликолиза необходимо для репликации SARS-CoV-2 и индуцированного с SARS-CoV-2 иммунного ответа моноцитов [9]. Пациенты с повышенным уровнем глюкозы в крови более восприимчивы к инфекции COVID-19, поскольку гипергликемия способствует репликации вируса и экспрессии цитокинов. А они, в свою очередь, способствуют дисфункции Т-клеток и гибели эпителиальных клеток легких. Эти данные могут объяснять, почему неконтролируемый диабет может привести к нарушению адаптивного иммунного ответа и дисфункции легких у пациентов с тяжелыми симптомами COVID-19. В ретроспективном когортном исследовании из более чем 7 тыс. пациентов с COVID-19 с СД в анамнезе и без него было показано, что неконтролируемый уровень глюкозы в крови напрямую коррелирует с худшим прогнозом и более высокой смертностью [10]. 
Таким образом, несомненна связь между инфекцией COVID-19 и СД. С одной стороны, пациенты с СД, находясь в группе риска, подвержены более высокому риску развития осложнений инфекции. С другой стороны, сам SARS-CoV-2 может действовать как потенциально триггерный агент. Все еще остается ряд нерешенных вопросов, в частности, может ли вирус вызывать манифестацию особого типа диабета. Не менее актуальным является вопрос оптимальной сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2-го типа и COVID-19. 

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4). Для лечения СД 2-го типа широко используются иДПП-4. Механизм действия иДПП-4 основан на физиологии инкретиновых гормонов, таких как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулиноподобный пептид (ГИП), секретирующих из клеток желудочно-кишечного тракта. ГПП-1 и ГИП быстро метаболизируются и инактивируются дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4), которая широко экспрессируется на поверхности многих клеток (лимфоцитах, адипоцитах, иммунных клетках, эндотелиальных и эпителиальных клетках легких). ГПП-1 и ГИП в поджелудочной железе увеличивают секрецию инсулина глюкозозависимым образом из β-клеток и снижают секрецию глюкагона из α-клеток, приводя к снижению уровня глюкозы в плазме крови. Снижение постпрандиальной секреции инкретинов (ГПП-1, ГИП) и инсулина представляет собой один из ключевых патофизиологических механизмов, лежащих в основе СД 2-го типа [11]. Ингибирование ДПП-4 предотвращает инактивацию ГПП-1 и ГИП, стимулирует секрецию инсулина и ингибирует секрецию глюкагона глюкозозависимым образом со значительно меньшим риском развития гипогликемии, чем другие антидиабетические препараты. Кроме того, иДПП-4 нейтральны в отношении массы тела. Основными представителями этого класса являются ситаглиптин, саксаглиптин, вильдаглиптин, линаглиптин, тенелиглиптин и алоглиптин.
На заре пандемии появлялись данные, что ДПП-4 может быть рецептором к вирусу SARS-CoV-2. Сообщалось, что ДПП-4 может выступать в качестве функционального рецептора, облегчающего проникновение вируса ближневосточного респираторного синдрома (MERS) через домен спайкового гликопротеина S1b [12]. Учитывая сходство между MERS и другими коронавирусами, было высказано предположение, что связанный с мембраной человеческий ДПП-4 также может являться функциональным рецептором SARS‐CoV‐2. Однако данная теория не получила подтверждения. Недавно были идентифицированы естественные полиморфизмы гена ДПП-4, которые отрицательно влияют на клеточное проникновение MERS [13]. Кроме того, была выдвинута гипотеза, что экспрессия ДПП-4 в дыхательных путях человека может способствовать проникновению вируса SARS‐CoV‐2 непосредственно в дыхательные пути [13]. Для проверки данной гипотезы была исследована пространственная и клеточная локализация ДПП-4, ее связь с ближневосточным респираторным синдромом: в дыхательных путях человека иммунореактивная ДПП-4 локализовалась в иммунных и эндотелиальных клетках, пневмоцитах, мезотелии плевры и лимфатических сосудах [13]. Если вирус SARS-CoV-2 и способен взаимодействовать с ферментом ДПП-4 в качестве корецептора, то это взаимодействие не такое сильное, как c АПФ2, наиболее важного корецептора, используемого вирусом для проникновения в клетки [14]. 
С другой стороны, ряд исследований продемонстрировал положительное влияние иДПП-4 на исходы COVID-19. В серии случаев, включавшей 387 пациентов, использование иДПП-4 было связано с более низким уровнем смертности независимо от сопутствующих заболеваний [15]. В многоцентровом ретроспективном исследовании «случай–контроль» применение иДПП-4 (ситаглиптина) было связано со снижением смертности от COVID-19 и с меньшим риском необходимости в искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и интенсивной терапии [16]. Аналогичным образом, в исследовании 
H. Nafakhi и соавт. использование иДПП-4 было связано с уменьшением продолжительности пребывания пациентов в отделении интенсивной терапии [17]. Тем не менее противоположные результаты были получены при ретроспективном анализе R. Dalan и соавт.: среди пациентов, получавших иДПП-4, наблюдались более высокие показатели госпитализации в отделение интенсивной терапии по сравнению с пациентами, получавшими другие сахароснижающие препараты [18]. Кроме того, в когорте больных c СД пациенты, принимавшие иДПП-4, чаще нуждались в ИВЛ.
Последние исследования опровергают гипотезу, что применение иДПП-4 может защитить от COVID-19. Систематический обзор и метаанализ 10 исследований показал, что применение иДПП-4 не связано с негативными исходами при COVID-19 (высокая смертность и высокая степень тяжести заболевания), следовательно данные препараты не изменяют тяжесть заболевания и не влияют на смертность от COVID-19 [19]. Также были получены данные, что такие факторы, как возраст, пол, наличие артериальной гипертензии, ССЗ и уровень глюкозы в крови при поступлении не влияют на связь между применением иДПП-4 и негативными исходами при COVID-19 [19]. Вдобавок из метаанализа подгрупп было выявлено, что величина риска, связанного с применением иДПП-4, была выше в исследованиях с европейскими популяциями по сравнению с азиатскими популяциями [19]. В другом метаанализе, включавшем 
18 исследований, также не выявили существенной разницы в смертности от COVID-19 между пациентами с СД, принимавшими иДПП-4, и лицами, не использующими их [20]. Накопленные к настоящему времени данные о связи между иДПП-4 и исходами пациентов с СД и COVID-19 показали определенную степень неоднородности в исследованиях. В целом терапия иДПП-4 нейтрально влияет на течение COVID-19. 

Агонисты рецепторов ГПП-1 (аГПП-1). Известно, что секреция ГПП-1 увеличивается не только в ответ на глюкозу, но и воспалительные стимулы (такие как эндотоксин, ИЛ-1β, ИЛ-6). У пациентов с сепсисом определяются высокие уровни циркулирующего ГПП-1, которые коррелируют со степенью тяжести сепсиса и смертностью [21]. В исследованиях на культивируемых макрофагах лечение эксенатидом привело к снижению провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и ИФН-γ. Применение аГПП-1 у мышей, зараженных респираторно-синцитиальным вирусом, связано со значительным снижением продукции провоспалительных цитокинов и ослаблением воспаления в респираторном эпителии [22]. Эти противовоспалительные эффекты аГПП-1 были подтверждены in vivo у пациентов с СД 2-го типа и ожирением: назначение эксенатида снизило экспрессию генов, кодирующих ФНО-α, ИЛ-1β, JNK-1 и уменьшило концентрацию ИЛ-6 у 24 пациентов с СД 2-го типа и ожирением [23]. Кроме того, внутривенные инфузии экзогенных ГПП-1, эксенатида и лираглутида, привели к улучшению гликемического контроля, низкому риску гипогликемии и снижению доз инсулина (несколько небольших клинических испытаний, проведенных в условиях отделения анестезиологии и реанимации) [23]. Хороший гипогликемический и противовоспалительный эффект аГПП-1 открывает терапевтические возможности для применения аГПП-1, самостоятельно и в комбинации, у пациентов с бессимптомным или нетяжелым течением коронавирусной инфекции и СД 2-го типа. Однако такие побочные эффекты как тошнота и рвота могут усилить имеющуюся дегидратацию у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [24].
 
Метформин. Согласно результатам ряда исследований, прием метформина у пациентов с СД связан со статистически значимым снижением смертности от коронавирусной инфекции [20, 25, 26]. Метаанализ C. Kow и соавт., включивший 5 исследований с общим числом пациентов с СД 2-го типа, которые были госпитализированы с коронавирусной инфекцией, 8 121 человек, выявил значимое снижение смертности среди пациентов, принимавших метформин, по сравнению с теми, кто его не принимал (отношение шансов – ОШ 0,62; 95% доверительный интервал – ДИ 0,43–0,89) [26]. Метаанализ C. Kan и соавт. также продемонстрировал снижение смертности у пациентов с СД 2-го типа, которые принимали метформин, по сравнению с теми пациентами, кто его не принимал (ОШ 0,69; 95% ДИ 0,55–0,86; p=0,001) [20]. Вероятнее всего, такие результаты связаны с рядом антипролиферативных и иммуномодулирующих эффектов метформина. Метформин − прямой активатор АМФ-активируемой протеинкиназы (АМПК) [27]. При активации АМПК метформином происходит фосфорилирование рецептора Анг II и изменение его конформации, что препятствует связыванию SARS-CoV-2 с рецептором и его проникновению в клетку. Кроме того, фосфорилирование Анг II продлевает его период полужизни, что способствует его противовоспалительному эффекту. Ассоциированное с метформином увеличение экспрессии Анг II и его стабильности может предотвратить повреждение поджелудочной железы и возникновение новых случаев СД у пациентов с COVID-19 [28]. Метформин действует напрямую на вакуолярную АТФ-азу и Na+/H+-обменник, которые являются первичными регуляторами эндосомального рН, и, соответственно, повышает pH внутри эндосомы и, тем самым, препятствует выходу вируса из эндосомы и останавливает его распространение [29]. Кроме того, противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты метформина связаны с подавлением оксидативного стресса, снижением экспрессии генов, кодирующих ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, и подавлением цитокинового шторма. Важно помнить, что метформин повышает риск развития лактатацидоза, который коррелирует с высокими дозами (>2 г/сут) метформина, сниженной функцией почек и степенью тяжести COVID-19 [30].

Препараты сульфонилмочевины (ПСМ). Согласно результатам метаанализа C. Kan и соавт., применение ПСМ у пациентов с СД 2-го типа и коронавирусной инфекцией продемонстрировало снижение смертности по сравнению с теми, кто не применял ПСМ (ОШ 0,69; 95% ДИ 0,55–0,86; p=0,001) [20]. Лежащий в основе этого механизм не известен, у ПСМ нет очевидного прямого эффекта на вирус SARS-CoV-2. Однако необходимо помнить, что применение ПСМ связано с высоким риском развития гипогликемии, поэтому у пациентов с коронавирусной инфекцией, принимающих ПСМ, необходим тщательный мониторинг глюкозы. 

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ2). Ингибиторы НГЛТ2 – класс сахароснижающих препаратов с множественными плейотропными эффектами, особенно у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми или почечными заболеваниями. В условиях отсутствия почечной патологии вся отфильтрованная глюкоза подвергается реабсорбции в почечных канальцах, и, следовательно, глюкоза в моче отсутствует. За реабсорбцию глюкозы отвечают НГЛТ1 и НГЛТ2, которые располагаются в проксимальном извитом канальце нефрона. Помимо эпителия проксимальных канальцев, НГЛТ2 расположены в α-клетках поджелудочной железы и в мозжечке, а НГЛТ1 более широко представлены в почках, кишечнике, сердце, легких и скелетных мышцах. При СД повышается экспрессия НГЛТ2 в клетках эпителия канальцев, что приводит к повышенной реабсорбции глюкозы почками и повышению ее содержания в крови. Ингибирование НГЛТ2 посредством экскреции глюкозы с мочой (рис. 5) уменьшает уровень гликемии, снижает массу тела, значимо снижает артериальное давление, а также способствует кардиопротективному и нефропротективному действию данной группы препаратов у пациентов с СД 2-го типа [31]. 



Хотя основное действие ингибиторов НГЛТ2 направлено на снижение реабсорбции глюкозы и натрия в проксимальном извитом канальце почки, было показано, что они также способствуют смещению энергетического метаболизма на повышенную зависимость от окисления липидов при снижении зависимости от глюкозы и ингибировании гликолиза [32]. Этот механизм может быть особенно важен при COVID‐19, поскольку репликация вируса SARS‐CoV‐2 может зависеть от гликолитического пути, стимулирующего липогенез, который, по-видимому, является одним из ключевых факторов повреждения клеток. Также ингибиторы НГЛT2 улучшают функцию эндотелия, вероятно, из-за снижения окислительного стресса, оказывают противовоспалительное действие, снижая уровни С‐реактивного белка и ИЛ‐6, и уменьшают внеклеточный объем жидкости у пациентов с ХБП и сердечной недостаточностью. Таким образом, ингибиторы НГЛT2 могут потенциально благоприятно влиять на некоторые процессы, которые нарушаются во время COVID‐19. Такое восстановление метаболизма может помочь предотвратить мультиорганное повреждение в условиях COVID‐19, в том числе у госпитализированных пациентов со средней тяжестью заболевания. Важно отметить, что ингибиторы НГЛТ2 могут быть наиболее эффективными у пациентов с наибольшим риском осложнений после COVID-19, т.е. у пациентов с сопутствующими кардиометаболическими заболеваниями. Так, в ретроспективном исследовании R. Dalan и соавт. показано, что применение ингибиторов НГЛТ2 было связано с более низким риском ИВЛ у пациентов с СД [18]. В исследовании A. Kahkoska и соавт. сравнивали применение агонистов рецептора ГПП-1 и ингибиторов НГЛТ2 по сравнению с использованием иДПП-4 среди взрослого населения с COVID-19. Исследователи пришли к выводу, что использование как агонистов ГПП-1, так и ингибиторов НГЛТ2 было связано с более низкой 60-дневной смертностью по сравнению с использованием иДПП-4, а также снижением общей смертности, госпитализации и уменьшением количества случаев попадания в отделения неотложной помощи [33]. Несмотря на наличие исследований, где доказывается положительное влияние от применения НГЛТ2, имеются опасения, что данные препараты могут увеличить риск гиповолемии, острого повреждения почек и кетоацидоза у пациентов с COVID-19. Однако результаты исследования DARE-19 показали безопасность применения ингибиторов НГЛТ2. В DARE-19, рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, оценивалась эффективность и безопасность ингибитора НГЛТ2 (дапаглифлозина) у пациентов с COVID-19. В исследовании дапаглифлозин хорошо переносился, при этом частота серьезных нежелательных явлений (включая острое повреждение почек) была численно ниже у пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению с плацебо [34]. Несмотря на положительные эффекты ингибиторов НГЛТ2, было показано, что они повышают экспрессию АПФ2 в почках, в связи с чем было сделано предположение, что данные препараты могут влиять на восприимчивость к COVID-19 [35]. Однако в метаанализе было продемонстрировано, что этот класс сахароснижающих препаратов не влияет на риск развития инфекции верхних или нижних дыхательных путей, гриппа, вирусной инфекции или острых респираторных заболеваний [36]. Таким образом, хорошо известны кардио- и нефропротекторные эффекты ингибиторов НГЛТ2, которые могут иметь потенциальные преимущества при коронавирусной инфекции. Однако необходимо учитывать риски применения ингибиторов НГЛТ2 у пациентов с тяжелым течением COVID-19. 
У амбулаторных пациентов с COVID-19 необходимо также учитывать факторы, которые могут увеличить риск развития диабетического кетоацидоза, а именно потерю жидкости из-за диареи или снижения аппетита во время заболевания.

Ингибиторы α-глюкозидазы (ИАГ). Альфа-глюкозидаза – это лизосомальный фермент, ответственный за гидролитическое расщепление глюкозидных связей от процесса переваривания углеводов и до сборки гликопротеинов. ИАГ могут снижать уровень глюкозы в крови и приводить к подавлению постпрандиальной гипергликемии, ответственной за развитие диабета и ожирения. Почти все ИАГ структурно напоминают дисахариды или олигосахариды и могут связываться с активным центром α-глюкозидазы, образуя комплексы с более сильным сродством, чем у углеводного α-глюкозидазного комплекса [37]. Это приводит к конкурентному ингибированию активности α-глюкозидазы и уменьшает гидролиз углеводов и всасывание глюкозы в тонкой кишке (рис. 6).



Также ИАГ могут способствовать стимуляции секреции ГПП-1, которая помогает снизить постпрандиальную гипергликемию, способствуя увеличению секреции инсулина и ингибируя секрецию глюкагона. Побочные эффекты ИАГ связаны с задерживанием переваривания сложных углеводов, следовательно, непереваренные дисахариды остаются в просвете кишечника и могут вызывать метеоризм, диарею и боль в животе. Наиболее распространенными ИАГ являются акарбоза, воглибоза и миглитол. Поверхностный S-белок вируса SARS-CoV-2 сильно гликозилирован, поэтому вмешательство в процесс гликозилирования представляет собой потенциальный подход к лечению пациентов с СД и COVID-19. В одном из исследований было показано, что 24 пациента, принимавших ИАГ, имели более низкий риск тяжелых клинических событий COVID-19 [20]. В другом, более крупном исследовании, также продемонстрировано, что применение ИАГ у пациентов с СД 2-го типа связано со снижением риска развития COVID-19 [21]. Однако следует учитывать более редкое назначение данной группы пероральных сахароснижающих препаратов по сравнению с другими классами.

Тиазолидиндионы. Тиазолидиндионы (ТЗД), или глитазоны, относятся к пероральным сахароснижающим препаратам из класса инсулиносенситайзеров. ТЗД являются селективными агонистами γ-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-γ), которые модулируют транскрипцию нескольких генов, участвующих в метаболизме глюкозы и липидов. Стимуляция PPAR-γ снижает уровень глюкозы за счет повышения чувствительности тканей к инсулину (рис. 7) [40].



Активация PPAR-γ в адипоцитах снижает уровни провоспалительных цитокинов, свободных жирных кислот и повышает уровень адипонектина, что способствует повышению чувствительности тканей к инсулину. Ряд исследований продемонстрировал потенциальный противовоспалительный и антиоксидантный эффект [40]. Основные представители данного класса – росиглитазон и пиоглитазон. Однако несколько ранее проведенных исследований продемонстрировали повышенный риск развития пневмонии при использовании ТЗД по сравнению с ПСМ у пациентов с СД 2-го типа [41]. Также было высказано предположение, что пиоглитазон вызывает снижение активности фермента АDAM-17, расщепляющего АПФ2 в скелетных мышцах человека, следовательно это может привести к увеличению АПФ2, что, в свою очередь, может потенциально увеличить риск инфицирования SARS-CoV-2 [35]. Ввиду этого предлагалось избегать применения пиоглитазона у пациентов с диабетом и COVID-19 [35]. Однако существует противоположное мнение, что повышение АПФ2 приводит к увеличению выработки Анг (1-7), который проявляет противовоспалительные эффекты и потенциально может предотвратить повреждение тканей вирусом SARS-CoV-2. В экспериментальных исследованиях отмечалось снижение экспрессии ИЛ-6 в моноцитах, жировой ткани и кардиомиоцитах [42]. В целом считается, что пиоглитазон имеет больше преимуществ, чем ограничений, и его можно безопасно применять у пациентов с СД и COVID-19, если нет противопоказаний для применения данной группы препаратов. 
Таким образом, СД является одним из факторов риска инфицирования и тяжелого течения коронавирусной инфекции COVID-19. Хроническая гипергликемия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, повышением экспрессии провоспалительных цитокинов, состоянием гиперкоагуляции, что усугубляет течение вирусной инфекции. COVID-19, в свою очередь, ассоциируется с повышенным риском манифестации СД, декомпенсацией углеводного обмена и необходимостью в интенсификации сахароснижающей терапии, а вирус SARS-CoV-2 может действовать как потенциально триггерный агент СД. Все еще остается ряд нерешенных вопросов, в частности, может ли вирус вызывать манифестацию особого типа диабета. Не менее актуальным является вопрос оптимальной сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2-го типа и COVID-19. Сахароснижающая терапия, влияя на различные звенья патогенеза СД и снижая уровень гликемии, потенциально может снизить риски осложнений и тяжелого течения COVID-19 у пациентов с СД. Однако при подборе терапии СД необходимо учитывать не только сопутствующую коморбидность пациента (наличие ССЗ, ХБП), но и тяжесть течения коронавирусной инфекции и ассоциированные с интоксикацией, обезвоживанием, гиповолемией риски нежелательных явлений. Тем не менее необходимым условием улучшения прогноза пациента с СД и COVID-19 в первую очередь является поддержание целевого уровня гликемии.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Информация об авторах / Information about the authors

Эль-Тарави Ясмин Ахмед Али – студент, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). 
ORCID: 0000-0002-4218-4456
Yasmin Ahmed Ali El-Taravi – Student, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). 
ORCID: 0000-0002-4218-4456

Рассадина Эмилия Сергеевна – студент, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). 
ORCID: 0000-0002-3593-4079
Emiliya S. Rassadina – Student, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). ORCID: 0000-0002-3593-4079

Кузенкова Валерия Сергеевна – студент, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). 
ORCID: 0000-0002-7711-8758
Valeriya S. Kuzenkova – Student, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). ORCID: 0000-0002-7711-8758

Кокорина Татьяна Сергеевна – студент, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). 
ORCID: 0000-0003-2408-1362
Tatiana S. Kokorina – Student, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University).

Дзарасова Алина Игоревна – студент, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). 
ORCID: 0000-0003-4270-1481
Alina I. Dzarasova – Student, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). ORCID: 0000-0003-4270-1481

Рогава Элла Тенгизовна – аспирант каф. эндокринологии ИКМ им. Н.В. Склифосовского, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ 
им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)
Ella T. Rogava – Graduate Student, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Кузина Ирина Александровна – ассистент каф. эндокринологии ИКМ им. Н.В. Склифосовского, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ 
им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). ORCID: 0000-0001-7923-4894
Irina A. Kuzina – Аssistant, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). ORCID: 0000-0001-7923-4894

Мартиросян Нарине Степановна – канд. мед. наук, доц. каф. эндокринологии ИКМ им. Н.В. Склифосовского, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). E-mail: narinarine@list.ru; eLIBRARY.RU SPIN: 1893-8030; 
ORCID: 0000-0002-0202-1257
Narine S. Martirosyan – Cand. Sci. (Med.), Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University).
E-mail: narinarine@list.ru; eLIBRARY.RU SPIN: 1893-8030; ORCID: 0000-0002-0202-1257

Петунина Нина Александровна – чл.-корр. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. эндокринологии ИКМ им. Н.В. Склифосовского, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). E-mail: napetunina@mail.ru; 
eLIBRARY.RU SPIN: 9784-3616; ORCID: 0000-0001-9390-1200
Nina A. Petunina – Corr. Memb. RAS, Full Prof., Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). 
E-mail: napetunina@mail.ru; eLIBRARY.RU SPIN: 9784-3616; ORCID: 0000-0001-9390-1200


Поступила в редакцию / Received: 11.05.2023
Поступила после рецензирования / Revised: 20.05.2023
Принята к публикации / Accepted: 25.05.2023