Клинический разбор в общей медицине №4 2023

A personalized approach to antioxidant therapy for treatment of men in infertile couples

Igor A. Korneyev

Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University, Saint-Petersburg, Russia;
International Center for Reproductive Medicine, Saint-Petersburg, Russia
iakorneyev@yandex.ru

Abstract
The article reviews current opinion on lifestyle, environmental and general health factors that trigger pathogenetic mechanisms of oxidative stress, leading to spermatozoa damage and a decrease of men reproductive function. The possibility of personalized male infertility restoring by using drugs that neutralize the damaging effect of reactive oxygen species, including the complex of vitamins and microelements Selzinc Plus, containing zinc, selenium, vitamins C, E and beta-carotine is discussed.
Key words: male infertility, oxidative stress, antioxidant therapy.
For citation: Korneyev I.A. A personalized approach to antioxidant therapy for treatment of men in infertile couples. Clinical review for general practice. 2023; 4 (4): 82–88. DOI: 10.47407/kr2023.4.4.00260

Согласно современным представлениям, бесплодие – это актуальная и значимая проблема, с которой в мире сталкивается каждая шестая супружеская пара, при этом женские и мужские факторы, препятствующие зачатию, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), выявляют в 3,3–39,0% и 8,2–21,8% случаев соответственно [1]. Анализ публикаций позволил обнаружить глобальную тенденцию уменьшения числа и концентрации сперматозоидов в эякуляте примерно на 50% за период с 1973 по 2018 г., при этом оказалось, что темпы снижения в XXI в. удвоились и в настоящее время составляют более 2,5% в год [2]. По данным российских специалистов, аналогичные тенденции прослеживаются и в нашей стране: так, с 2000 по 2018 г. в 1,8 раза увеличилось число мужчин с первично диагностированным бесплодием, а ежегодный темп снижения количества сперматозоидов в эякуляте за период 2016–2021 гг. составил 1,8%. 
Междисциплинарной группой экспертов под эгидой Российского общества урологов разработаны основанные на принципах доказательной медицины клинические рекомендации, в которых были описаны основные этиопатогенетические факторы мужского бесплодия – аномалии развития, травматические повреждения, инфекционно-воспалительные и онкологические заболевания органов репродуктивной системы, эндокринные нарушения, генетические отклонения, копулятивные расстройства и аутоиммунные реакции, выявление которых позволяет определить перспективы восстановления репродуктивного здоровья и составить план лечения, направленного на рождение здорового ребенка. Специалисты по репродуктивной медицине в качестве основного метода оценки фертильности мужчин рассматривают стандартное (базовое) исследование эякулята и рекомендуют проводить его по методикам, описанным в руководствах ВОЗ [3, 4]. Однако в последние годы стало ясно, что оно не является достаточным для полноценной оценки мужской плодовитости. Проведенные в условиях реальной клинической практики исследования показали, что у большинства мужчин, добившихся зачатия естественным путем, наблюдалась патозооспермия [5], а у 60% состоящих в бесплодных браках мужчин с нормозооспермией выявляли разнообразные и незаметные на светооптическом уровне нарушения функции сперматозоидов или структуры содержащихся в них молекул ДНК [6]. 
Согласно современным представлениям, одним из ведущих патофизиологических механизмов, приводящих к снижению оплодотворяющей способности сперматозоидов, является вызванный воздействием активных форм кислорода (АФК) оксидативный стресс (ОС). Результаты недавно проведенных исследований показали, что он выявляется у 80% пациентов с идиопатическим бесплодием и у 30–40% больных с другими формами бесплодия. Это позволило сделать предложение о целесообразности дополнения классификации мужского бесплодия новой категорией – «Бесплодие, вызванное ОС» [7].
АФК присутствуют в сперме здоровых мужчин – это продукты окислительного метаболизма, их источником являются лейкоциты, аномальные и незрелые сперматозоиды, они также являются естественным побочным продуктом производства аденозинтрифосфата в митохондриях сперматозоидов. Небольшие количества АФК необходимы для обеспечения созревания, капацитации, гиперактивации и акросомальных реакций сперматозоидов [8]. Для того чтобы содержание АФК оставалось в границах нормальных значений, в организме функционирует система поддержания окислительно-восстановительного равновесия, которая при необходимости использует поступающие с пищей или эндогенно вырабатываемые антиоксиданты [9]. Гиперпродукция АФК и недостаточная активность антиоксидантной системы вызывают окислительно-восстановительный дисбаланс и приводят к разрушению полиненасыщенных жирных кислот на плазматических мембранах сперматозоидов, что сопровождается образованием реактивных альдегидов, митохондриальной дисфункции и увеличением содержания АФК, вызывающим дальнейшие повреждения сперматозоидов, при этом снижается их активность, происходит фрагментация содержащихся в них молекул ДНК и запускаются реакции апоптоза. Клинически это проявляется уменьшением концентрации, подвижности, доли форм с нормальной морфологией, способности сперматозоидов к взаимодействию с яйцеклеткой, а также к последующей остановке развития и гибели эмбриона, т.е. к бесплодию и замиранию беременности на ранних сроках [10]. 
В связи с этим, а также принимая во внимание, что самую многочисленную группу бесплодных мужчин составляют пациенты, у которых причины снижения репродуктивной функции остаются нераспознанными, особый интерес представляют методы оценки ОС в эякуляте. В научно-исследовательской работе для этого применяли определение АФК с использованием хемилюминесцентного анализа [11], а также оценку общей антиоксидантной способности [12], содержания малонового диальдегида [13] и степени повреждения ДНК [14]. Их широкому внедрению в клиническую практику препятствуют трудоемкость выполнения, необходимость приобретения и обслуживания дорогостоящего оборудования, отсутствие консенсуса в отношении пороговых значений исследуемых показателей и низкая воспроизводимость результатов. В связи с этим наиболее перспективными представляется разработка автоматизированных методов оценки ОС, в частности, предназначенных для измерения окислительно-восстановительного потенциала. Недавно появились публикации, указывающие на прогностическую ценность этого показателя в определении вероятности наступления беременности и рождения ребенка [15, 16]. 
В связи с тем, что продукция АФК сопровождается фрагментацией ДНК сперматозоидов, а также учитывая результаты исследований, подтвердивших снижение вероятности зачатия естественным путем, повышение риска развития привычного невынашивания беременности и неудачи лечения применением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), методы ее оценки также вызывают интерес специалистов в области репродуктивного здоровья мужчин. Однако профессиональные сообщества в настоящее время предлагают противоречивые клинические рекомендации по их проведению, преимущественно нацеленные на объяснение причин необъяснимого бесплодия, невынашивания беременности или неудач лечения.
Таким образом, в отсутствии надежных способов диагностики степени выраженности ОС и последствий его повреждающего действия на параметры спермы, практикующим специалистам следует оценивать факторы риска развития ОС на основании персонифицированного подхода, т.е. с учетом жалоб, данных анамнеза, объективного обследования, а также лабораторной и инструментальной диагностики, проведенной в связи с подозрением на наличие сопутствующих бесплодию заболеваний. 
Продолжительность периода воздержания. Режим половой активности с частотой 2–4 половых акта в неделю считается оптимальным для достижения наибольшей вероятности зачатия. Подтверждение целесообразности избегать длительного воздержания с позиций функциональных характеристик сперматозоидов пришло от исследователей окислительно-восстановительного баланса в эякуляте и факторов, снижающих его оплодотворяющую способность. Повышение содержания АФК в сперме и сперматозоидов с фрагментацией ДНК становилось заметным уже после 2 дней воздержания и приводило к уменьшению вероятности наступления беременности, в том числи и при применении ВРТ [17, 18].
Курение сигарет. По данным мировой статистики, около 40% мужчин репродуктивного возраста курят сигареты. Оказалось, что эта привычка может негативно сказаться на состоянии репродуктивного здоровья – содержащиеся в табачном дыме токсины препятствуют нормальному развитию сперматозоидов, ухудшают количественные параметры эякулята и функцию сперматозоидов. Результаты метаанализа 20 исследований, основанных на данных обследования 5 865 мужчин, показали, что по сравнению с некурящими, у курильщиков пропорционально числу выкуренных ежедневно сигарет наблюдали меньшие значения концентрации, подвижности и доли нормальных форм сперматозоидов (в среднем на 9,72×106 /мл; 3,48% и 1,37% соответственно) [19]. Также было установлено, что курение способствовало повышению уровня АФК в сперме, увеличению фрагментации ДНК сперматозоидов и появлению лейкоспермии, которая, в свою очередь, негативно сказывалась на оплодотворяющей способности сперматозоидов. Специалисты по  ВРТ заметили, что после лечения с применением экстракорпорального оплодотворения коэффициент рождаемости у жен курильщиков оказался в 3 раза меньше по сравнению с супругами некурящих мужчин [20–22]. В связи с тем, что отказ от курения приводит к нормализации окислительно-восстановительного баланса и примерно через 6 мес может привести к полному восстановлению как количественных параметров спермы, так и оплодотворяющей способности сперматозоидов, его следует рекомендовать всем курящим мужчинам, обратившимся за медицинской помощью по поводу бесплодия в браке [23].
Употребление алкоголя. Известно, что метаболическая трансформация этанола происходит в печени и сопровождается образованием токсичных и канцерогенных метаболитов – ацетальдегида и ацетата, которые способствуют созданию воспалительной и окислительной среды, вызывающей повреждение генетического аппарата и инициации апоптоза сперматозоидов, приводящих к уменьшению вероятности зачатия естественным путем и рождения ребенка при использовании ВРТ. При этом оказалось, что шансы стать отцом достоверно снижались, если в выпитых за неделю напитках содержалось более 84 г чистого спирта, а также в тех случаях, когда жены мужчин также употребляли более 4 порций алкоголя в неделю [24–28]. Прекращение злоупотребления алкоголем приводило к быстрой нормализации параметров спермы и должно быть рекомендовано при консультировании пациентов по вопросам репродуктивного здоровья [29].
Физическая активность. Согласно современным представлениям, физическая активность благотворно влияет на качество спермы не только у здоровых мужчин, но также у тех, кто имеет малоподвижный образ жизни или страдает ожирением и сахарным диабетом [30–32]. Установлено, что занятия физкультурой приводят к нормализации работы гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, снижению уровня воспалительных цитокинов и повышению антиоксидантной защиты, что также сопровождается уменьшением фрагментации ДНК сперматозоидов и увеличением их числа, подвижности и доли нормальных форм. В то же время оказалось, что тяжелые физические нагрузки могут привести к противоположному эффекту и снизить вероятность зачатия за счет окислительного повреждения на фоне усиления аэробного метаболизма и повышения выработки АФК. Учитывая эти особенности, объем, интенсивность и продолжительность физических упражнений рекомендуется определять индивидуально и при проведении преконцепционной подготовки мужчин давать им необходимые разъяснения, а впоследствии проводить соответствующий мониторинг [33–36].
Психологический стресс. Примерно у 30% мужчин наблюдаются признаки депрессии, тревоги и психологического стресса [37]. Результаты исследований показали, что на фоне психологического стресса репродуктивная функция мужчин может снижаться, что связано с нарушением продукции гонадотропинов, повышением уровня АФК в семенной плазме, снижением антиоксидантной защиты и уменьшением количественных показателей эякулята. Эти особенности необходимо принимать во внимание при консультировании бесплодных супружеских пар, а в связи с тем, что бесплодный брак и лечение по поводу бесплодия сами по себе также являются стресс-индуцирующими факторами, пациентам, проходящим такое лечение, должна быть предоставлена возможность получить при необходимости помощь психолога [38, 39].
Факторы окружающей среды. Загрязнение окружающей среды можно рассматривать как один из основных факторов, способствующих снижению репродуктивной функции мужчин за счет избыточного образования АФК, смещения окислительно-восстановительного баланса и развития ОС. В связи с этим региональные различия количества, подвижности и долей нормальных сперматозоидов в значительной степени могут быть обусловлены состоянием воздуха и почвы. Неблагоприятное влияние на фертильность способны оказать полициклические углеводороды, тяжелые металлы, газы и твердые частицы, являющиеся компонентами промышленного загрязнения, а также электромагнитные волны от сотовых телефонов. Реакции ОС могут активизироваться и при нагреве органов мошонки, которым для обеспечения нормального сперматогенеза необходимо поддерживать температуру 32–34 °С. Даже небольшое и непродолжительное нарушение этого режима может приводить к снижению функции, числа и подвижности сперматозоидов, однако эти реакции обратимы и при нормализации температурного режима наблюдается восстановление параметров эякулята. Поэтому особое внимание при обследовании бесплодных мужчин следует уделить сбору анамнеза о жилищных условиях, привычки посещать бани, сауны и принимать горячие ванны, а также о наличии профессиональных вредностей, условий труда и исполнительской дисциплины по отношению к требованиям техники безопасности, а также прохождения профилактических медицинских осмотров [40, 41]. При необходимости пациентам следует рекомендовать принять меры по устранению неблагоприятных факторов и снижению последствий их влияния.
Варикоцеле. Варикозное расширение вен гроздьевидного сплетения считают наиболее часто встречающейся причиной снижения репродуктивной функции мужчин. Тем не менее авторы клинических рекомендаций по мужскому бесплодию не считают причинно-следственную связь между варикоцеле и бесплодием доказанной, так как не все мужчины с варикоцеле бесплодны, и оперативное лечение по поводу клинически значимого варикоцеле позволяет восстановить фертильность лишь у 1 из 7 мужчин с олигозооспермией [42]. Несколько исследовательских групп пришли к выводу о том, что это снижение фертильности при варикоцеле связано с реакциями ОС на фоне увеличения числа сперматозоидов с аномальной конденсацией хроматина. Гиперпродукция АФК может вызывать повреждение гемато-тестикулярного барьера у пациентов с варикоцеле и приводить к формированию препятствующих свободному продвижению сперматозоидов в женских половых путях антиспермальных антител [43, 44]. Клинические примеры успешного применения антиоксидантной терапии с целью повышения вероятности наступления беременности от мужчин с варикоцеле как после оперативного лечения, так и без хирургической коррекции открывает перспективы для продолжения исследований в этом направлении и формулирования клинических рекомендаций [45].
Инфекционно-воспалительные заболевания мужских половых органов. Как лейкоциты, так и инфекции, поражающие органы мочеполовой системы могут быть источниками АФК, способствующими снижению репродуктивной функции мужчин. В связи с этим, если при обследовании мужчины по поводу бесплодия в 
эякуляте обнаруживают увеличение содержания круглых клеток, целесообразно проведение углубленного исследования – оценки содержания лейкоцитов в сперме. При превышении порогового значения этого показателя рекомендуют выполнять микробиологическое (культуральное) исследование эякулята на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы, а также молекулярно-биологическое исследование спермы для выявления хламидийной, микоплазменной и уреаплазменной инфекций. Лечение по поводу выявленных инфекционно-воспалительных заболеваний позволяет добиться нормализации окислительно-восстановительного баланса в сперме, снизить уровень фрагментации ДНК сперматозоидов и повысить вероятность зачатия как естественным путем, так и с применением вспомогательных репродуктивных технологий [46, 47].
Ожирение. Избыточную продукцию АФК и нарушение гормональной регуляции считают основными патогенетическими механизмами снижения репродуктивной функции у мужчин, страдающих ожирением. Избыток жировой ткани также может вызывать активацию системных воспалительных реакций, препятствовать копулятивной активности и приводить к нарушению терморегуляции и нагреву органов мошонки, способствующим увеличению индекса фрагментации ДНК сперматозоидов и снижению вероятности зачатия. 
В связи с этим, а также принимая во внимание широкую распространенность ожирения среди населения, при консультировании мужчин по поводу бесплодия в обязательном порядке необходимо проводить объективное обследование и измерения, позволяющие выявить избыток жировой ткани (рост, индекс массы тела, окружность талии и др.), и при наличии показаний направлять пациентов на соответствующее лечение к профильным специалистам. Негативное влияние ожирения на фертильность мужчин обратимо, при соблюдении рекомендаций и нормализации массы тела показатели спермограмм улучшаются, а также снижается доля сперматозоидов с фрагментированной ДНК [48, 49].
Многообразию факторов, способствующих усилению реакций ОС в организме, противостоит антиоксидантная система, ее эндогенные (ферменты – супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы) и экзогенные (поступающие с пищей витамины A, C, E, бета-каротин, селен, цинк и др.) элементы обеспечивают стабильную работу органов и систем, включая мужскую половую систему. Витамин А и бета-каротин участвуют в регуляции функции клеток Сертоли и Лейдига, обеспечивают пролиферацию сперматогенного эпителия и акросомальные реакции сперматозоидов. Витамин С 
необходим для снижения доли функционально несостоятельных, неподвижных и аномальных сперматозоидов, его содержание коррелирует со степенью фрагментации содержащихся в них молекул ДНК. Витамин Е входит в состав клеточных мембран и препятствует их окислительному повреждению, взаимодействуя со свободными радикалами и перекисями жирных кислот. Он также необходим для обеспечения реакций с атомом селена с целью активации эндогенной ферментативной антиоксидантной защиты и стабилизации митохондриальных мембран. Селен также играет важную роль в регуляции секреции тестостерона яичками и обеспечивает реакции капацитации. Цинк важен для поддержания нормального функционирования яичек, придатков яичек и предстательной железы, он входит в состав молекул-регуляторов клеточного цикла и сперматогенеза, участвует в обеспечении акросомальных реакций. Недостаток содержания любого из компонентов антиоксидантной системы может привести к сбою в регуляции и смещению баланса в сторону окисления, приводящего к повреждению мембран сперматозоидов, молекул ДНК и снижению способности к зачатию [50–52]. 
В последние годы исследователям удалось обнаружить, что употребление содержащих антиоксиданты препаратов позволяет восстановить фертильность мужчинам со сниженной вследствие влияния ОС репродуктивной функцией, такое лечение также может быть рекомендовано с целью преконцепционной подготовки к протоколу ВРТ [53]. Продолжаются исследования, нацеленные на поиск оптимальных дозировок и режимов применения препаратов и биологических добавок к пище, обладающих антиоксидантными эффектами и способствующих восстановлению сниженного на фоне гиперпродукции АФК репродуктивного потенциала. Особый интерес вызывают работы по изучению влияния на показатели эякулята комплексов витаминов и микроэлементов с применением персонифицированного подхода – у мужчин с клиническими признаками, указывающими на высокую вероятность ОС: при идиопатическом бесплодии, бесплодии на фоне простатита, при подтвержденном инфекционно-воспалительном процессе. Эти исследования были проведены в России и продемонстрировали эффективность назначения Селцинк Плюс – комплекса микроэлементов и витаминов, позволяющего устранить в организме мужчины недостаток цинка, селена, витаминов C, E и бета-каротина, необходимых для обеспечения работы репродуктивной системы. Так, согласно результатам исследования, проведенного А.И. Неймарком и И.И. Клепиковой, у пациентов с идиопатическим бесплодием прием комплекса Селцинк Плюс по 1 таблетке 2 раза в сутки в течение 3 мес способствовал увеличению числа, подвижности и доли нормальных форм сперматозоидов на 59%, 39% и 24% соответственно [54]. Назначение приема Селцинк Плюс по 2 таблетки один раз в день бесплодным мужчинам с хроническим простатитом в исследовании А.В. Сивкова и соавт. через 3 мес также привело к достоверному увеличению объема эякулята, концентрации, общей подвижности и числа нормальных форм сперматозоидов [55]. Е.В. Кульчавеня и А.В. Осадчий исследовали прием комплекса Селцинк Плюс пациентами с туберкулезом предстательной железы, при этом оказалось, что комплекс способствовал сохранению ключевых параметров эякулята – числа, подвижности и доли нормальных форм сперматозоидов при проведении противотуберкулезного лечения [56]. В Международном центре репродуктивной медицины мы рекомендуем прием комплекса Селцинк Плюс по 2 таблетки 1 раз в день мужчинам, состоящим в бесплодном браке, и с целью преконцепционной подготовки при выявлении клинических или лабораторных признаков, указывающих на вероятность снижения репродуктивной функции вследствие ОС. Так же как и авторы опубликованных работ, мы не сталкивались в ходе применения комплекса Селцинк Плюс с побочными эффектами и нежелательными явлениями. 
В заключение следует отметить, что достигнутый в последние годы прогресс в понимании патогенетических механизмов ОС, вызывающих снижение репродуктивной функции мужчин, позволил сделать вывод о ее тесной связи с многочисленными факторами образа жизни, окружающей среды и общего состояния здоровья организма, что позволяет объяснить широкое распространение этой проблемы и глобальные негативные тенденции снижения числа сперматозоидов в сперме. В то же время появление в арсенале специалистов эффективных инструментов для своевременной диагностики и коррекции этих нарушений, в том числе и препаратами с антиоксидантными свойствами, позволяет рассчитывать на успешное преодоление проблемы бесплодия. Несмотря на необходимость продолжения исследований для выявления оптимальных режимов применения антиоксидантов, сегодняшняя актуальность проблемы мужского бесплодия, вызванного ОС, указывает на важность информирования врачей первичного звена и специалистов по репродуктивной медицине о целесообразности внедрения персонифицированного подхода к применению антиоксидантов с доказанной эффективностью, включая Селцинк Плюс, для улучшения характеристик эякулята и повышения вероятности зачатия.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declares that there is not conflict of interests.

Информация об авторе / Information about the author

Корнеев Игорь Алексеевич – д-р мед. наук, проф., проф. каф. урологии, ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова»; медицинский директор, АО «Международный центр репродуктивной медицины». E-mail: iakorneyev@yandex.ru; ORCID: 0000-0001-7347-1901; Scopus Author ID: 6506000592; Researcher ID: R-3046-2017
Igor A. Korneyev – D. Sci. (Med.), Full Prof., Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University; International Center for Reproductive Medicine. E-mail: iakorneyev@yandex.ru; ORCID: 0000-0001-7347-1901; Scopus Author ID: 6506000592; Researcher ID: R-3046-2017

Поступила в редакцию / Received: 04.06.2023
Поступила после рецензирования / Revised: 05.06.2023
Принята к публикации / Accepted: 15.06.2023