Клинический разбор в общей медицине №6 2023

Assessment of treatment efficacy and tolerability in patients with epilepsy: Materials of the meeting of the Central Federal District Neurologists-Epileptologists Expert Council. Moscow, December 10, 2022

N.A. Ermolenko1, I.G. Rudakova2, G.V. Kalmykova3, Yu.A. Kornukova4, O.M. Mihailova5, 
G.V. Piskovatskaya6, K.V. Tyagunova1, L.V. Fedorova7, A.A. Gelazhis8

1 Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko, Voronezh, Russia;
2 Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute, Moscow, Russia;
3 Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia;
4 Voronezh Region Clinical Hospital No1, Epileptology Center, Voronezh, Russia;
5 Children's polyclinic No5 Yaroslavl Region, Yaroslavl, Russia;
6 Kursk Clinical Psychiatric Hospital named after Panteleimon, Kursk, Russia;
7 Bryansk Regional Psychiatric Hospital No1, Bryansk, Russia;
8 Kaluga Regional Clinical Hospital, Kaluga, Russia
ermola@bk.ru

Abstract
A meeting of the Central Federal District Neurologists-Epileptologists Expert Council dedicated to the issue of antiepileptic therapy in the CFD regions relative to global data and Russian guidelines was held on December 10, 2022.  The priority issues of selecting initial therapy, tactics of patient management considering clinical, gender-related and social features in different age groups were discussed during the meeting. The paper reports conclusions of the meeting of the working group of the CFD experts in neurology and epileptology . The results obtained are the reason to revise the treatment tactics and the guidelines on introduction of new approaches to treatment of patients with epilepsy.
Key words: epilepsy, monotherapy, therapy efficacy, antiepileptic drugs, Sazar, lamotrigine, drug tolerability, comorbidity.
For citation: Ermolenko N.A., Rudakova I.G., Kalmykova G.V. et al. Assessment of treatment efficacy and tolerability in patients with epilepsy: Materials of the meeting of the Central Federal District Neurologists-Epileptologists Expert Council. Moscow, December 10, 2022. Clinical review for general practice. 2023; 4 (6): 13–19 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2023.4.5.00266

10 декабря 2022 г. прошло заседание Совета экспертов неврологов-эпилептологов Центрального федерального округа, посвященное проблеме противоэпилептической терапии в регионах ЦФО в сопоставлении с мировыми данными и Российскими клиническими рекомендациями. 
На заседании обсуждались приоритетные положения, направленные на выбор стартовой противоэпилептической терапии, тактике ведения пациентов с учетом клинических, гендерных и социальных особенностей в разных возрастных группах.
В последнее время произошли изменения в тактике ведения пациентов с эпилепсией [1]. Выбор 1-й линии монотерапии в клинической практике в настоящее время осуществляется не только на основании эффективности и переносимости в зависимости от типа приступов и формы эпилепсии, но и способности противоэпилептического препарата (ПЭП) удерживать пациента в длительной стабильной ремиссии с учетом потенциального межлекарственного взаимодействия, коморбидной патологии, а также социоэкономических и культуральных факторов [1].
Претерпело изменение и понятие «эффективности лекарственного средства», которое, согласно концепции Резолюции Российской Противоэпилептической Лиги (РПЭЛ) от 26.06.2021 [2], следует понимать, как комплекс свойств, оказывающих позитивное влияние на различные аспекты жизни пациента, стирающих восприятие им болезни.
Последние метаанализы по исследованию эффективности, переносимости и длительности удержания на терапии ПЭП при лечении фокальной эпилепсии показали, что лучшим ПЭП оказался ламотриджин, опередив карбамазепин, вальпроат, топирамат, окскарбазепин и леветирацетам [3], в том числе при впервые диагностированной эпилепсии [4].
На основании исследований в реальной клинической практике SANAD I [4], где ламотриджин доказал равную эффективность карбамазепину с лучшим профилем безопасности и удержания на терапии, и затем в SANAD II [5], в котором было продемонстрировано преимущество ламотриджина перед леветирацетамом и зонисамидом в обеспечении устойчивой 12-месячной ремиссии приступов, с лучшим профилем переносимости, были сделаны существенные изменения в рекомендациях NICE (2022 г.). Теперь ламотриджин рекомендуется как препарат 1-й линии в монотерапии впервые диагностированной эпилепсии, отодвинув карбамазепин на 2-ю линию выбора (NICE, 2022 г.) [6].
Благодаря комбинированному механизму действия, ламотриджин обладает широким спектром терапевтической активности, являясь препаратом 1-го выбора при лечении абсансов у всех категорий пациентов, а также имеет доказанную эффективность (исследование I класса доказательности) в лечении дроп-атак при синдроме Леннокса–Гасто [7]. Также ламотриджин показал самую высокую эффективность с достижением полного контроля приступов у 61% пациентов в лечении генерализованных тонико-клонических, тонических и клонических приступов при сравнении с вальпроатом, леветирацетамом, топираматом. Таким образом, валь-проевая кислота, ранее безусловный лидер по эффективности, уступила позиции ламотриджину, оказавшись наименее эффективным препаратом среди сравниваемых, если учитывать фактор удержания на терапии [3, 8].
Ламотриджин был одним из первых новых препаратов, появившихся в России в конце 1980-х годов. Широкое знакомство с препаратом началось только с середины 1990-х годов после публикации монографии 
Е.И. Гусева и Г.С. Бурда [9]. Позже в монографии 
Л.Р. Зенкова [10] были подробно описаны механизмы антиэпилептического действия ламотриджина. Было показано, что он является не только блокатором натриевых каналов [11], но также блокатором вольтаж-зависимых T-типа кальциевых каналов [12], увеличивает количество тормозного нейротрансмиттера ГАМК в синаптической щели, а также ограничивает выброс возбуждающих аминокислот – глютамата и аспартата [13]. Комбинированный механизм действия ламотриджина расширяет спектр терапевтической активности и делает эффективным его применение при всех типах эпилептических приступов. Автором были даны рекомендации по лечению ламотриджином и минимизации нежелательных явлений, показано, что существенную роль в формировании высокой приверженности терапии ламотриджином играет длительный период полувыведения с возможностью однократного приема. В 2000-х В.А. Карловым описаны особенности использования препарата у женщин в возрастном аспекте [14]. 
На заседании Совета экспертов ЦФО было продемонстрировано, что, благодаря длительному опыту использования ламотриджина в реальной клинической практике, продолжается расширение показаний ламотриджина у пациентов с эпилепсией. В настоящее время Совет экспертов РПЭЛ признал ламотриджин «золотым стандартом» терапии фокальной эпилепсии у мужчин и женщин, рекомендован в качестве препарата 1-го выбора при лечении лиц женского пола с идиопатической генерализованной эпилепсией [2]. Необходимо отметить, что на протяжении длительного периода в отечественной практике ламотриджин использовался относительно редко, в основном в комбинированной терапии. Лишь в последние годы накопленные научные данные позволили компании Алкалоид (Македония), производителю препарата Сейзар, способствовать активному применению ламотриджина в России. К настоящему моменту накопленный клинический опыт применения Сейзара превосходит опыт применения любого другого ламотриджина. Сегодня с уверенностью можно сказать, что Сейзар в клиническом плане идентичен оригинальному ламотриджину, превосходит его по показателю доступности (стоимости лечения). А появление в России ламотриджина в удобной дозировке 200 мг (Сейзар 200 мг) с возможностью однократного приема, позволяет существенно улучшить приверженность терапии. Сказанное подтверждается многочисленными публикациями отечественных ученых и практиков, изучавших Сейзар в наблюдательных программах у детей [29–31, 34], при лечении идиопатической генерализованной эпилепсии у лиц женского пола [32], при ведении беременности [35]. Обобщен и представлен опыт применения Сейзара эпилептологами в самых различных клинических ситуациях в рамках конференции Российской противоэпилептической лиги в 2021 г. [33].
В статистике применения ПЭП в странах Европы ламотриджином лечится до 60% пациентов (в Великобритании, Франции, Швеции, Швейцарии, Норвегии и др.). В РФ эти показатели не превышают 12%. Безусловными лидерами в назначении противоэпилептической терапии (ПЭТ) пациентам с эпилепсией в РФ, в том числе в различных регионах ЦФО, остаются вальпроевая кислота и карбамазепин, которые принимают 24% и 38% пациентов соответственно. 
Несмотря на многочисленные публикации о противопоказаниях назначений вальпроатов при лечении пациенток, которые могут забеременеть в связи с величайшим риском мальформаций у плода, а также когнитивных и поведенческих расстройств у детей, рожденных от матерей, принимавших вальпроаты во время беременности [15], вальпроаты в РФ получает не меньше 1/4 всех пациентов, в том числе пациенток с репродуктивным потенциалом.
Данные исследований беременных женщин в Европе на протяжении 14-летнего периода продемонстрировали снижение уровня мальформаций на 27% на фоне увеличения назначения ламотриджина и леветирацетама с одновременным уменьшением назначений вальпроата и карбамазепина [16]. В связи с тем, что ламотриджин ассоциируются с нейтральным воздействием на физиологические особенности женского организма и благоприятными исходами беременности, он рекомендован как препарат выбора в лечении всех типов приступов у лиц женского пола [15]. Вероятность рождения ребенка с врожденными пороками развития при монотерапии ламотриджином сопоставима с популяционной. Важно использовать терапевтический лекарственный мониторинг ламотриджина, что обеспечит стабильное течение эпилепсии в период беременности. 
Установлено что при длительном приеме ламотриджина отсутствует влияние на гормональный статус женщин и девушек [17]. ILAE (2019 г.) рекомендует принять во внимание тератогенные риски в момент начала лечения маленьких пациентов женского пола [2]. 
В случаях, когда нельзя исключить вальпроат, одним из вариантов терапии может быть возможность снижения дозы вальпроата с добавлением ламотриджина [16].
В метаанализе [18] сравнительной эффективности 20 различных ПЭП в качестве дополнительной терапии, которые оценивались по критериям эффективности, безопасности, межлекарственному взаимодействию, механизму действия и приверженности лечению в реальной клинической практике, ламотриджин занял первое место, обогнав такие препараты, как леветирацетам, перампанел и топирамат.
Один из важнейших вопросов, который широко обсуждался на Совете, – это полиморбидность у пациентов с эпилепсией. Коморбидные пациенты, кроме ПЭП, получают от двух и более препаратов, которые жизненно необходимы, прежде всего это касается пациентов с сердечно-сосудистой и психиатрической коморбидностью. Поэтому при выборе ПЭП необходимо обращать особое внимание на межлекарственное взаимодействие и побочные эффекты ПЭП. 
Препараты, которые метаболизируются с участием ферментов печени (CYP3A4), являясь их индукторами (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин) или ингибиторами (вальпроевая кислота), а также кишечного 
P-гликопротеина (леветирацетам), могут серьезно повлиять на концентрацию препаратов, которые пациенты постоянно принимают по жизненным показаниям. Таким образом, высокий уровень межлекарственного взаимодействия может в значительной степени уменьшить эффективность лечения сопутствующей патологии или повысить возможность токсических нежелательных явлений.
Известно, что у пациентов с сердечно-сосудистой коморбидностью одновременное назначение карбамазепина, который является фермент-индуцирующим противоэпилептическим препаратом (ФИПЭП), и антиаритмических препаратов, блокаторов кальциевых каналов, статинов значительно снижает их концентрацию в крови, что может быть причиной фатальных осложнений. 
В последние годы у пациентов с сердечно-сосудистыми рисками (инсульт, инфаркт, нарушения ритма сердца, тромбозы и др.) начали активно применяться антикоагулянты нового поколения (НОАК). ФИПЭП или индукторы кишечного P-гликопротеина (леветирацетам) могут значительно снижать концентрацию их в крови и, как следствие, уменьшать системное воздействие и эффективность НОАК. Такие препараты, как карбамазепин, леветирацетам, фенобарбитал, фенитоин, топирамат и вальпроевая кислота, могут ослабить эффект НОАК и, таким образом, привести к опасным осложнениям [19–21]. 
Опубликованы данные крупных популяционных регистров Швеции, включивших 2577 взрослых пациентов (средний возраст 78 лет), перенесших острый инсульт в период с 2005 по 2010 г. с последующей постинсультной эпилепсией (ПИЭ). Самая низкая 3- и 5-летняя выживаемость после острого инсульта у пациентов с ПЭИ отмечалась на фоне приема вальпроевой кислоты и карбамазепина, а самая высокая – у пациентов, принимавших ламотриджин и леветирацетам [22]. 
В настоящее время определены препараты с высоким риском сердечно-сосудистой (СС) коморбидности, которые включают вальпроаты, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин. Несмотря на то что Россия занимает 1-е место в Европе по количеству инсультов и смертности от них, среди назначений ПЭП 1-е место занимает карбамазепин, который сам по себе является фактором риска СС коморбидности и вызывает жизнеугрожающие побочные эффекты: у 70% пациентов, принимающих карбамазепин более 3 лет, наблюдается повышение уровня холестерина более чем в 2 раза. Эта ситуация, безусловно, требует пересмотра тактики назначения ПЭП, что было учтено в Российских Клинических рекомендациях (ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых, 2022 г.). Пациентам с ишемическим инсультом и установленным диагнозом постинсультной эпилепсии в качестве препарата 1-го выбора с целью предотвращения приступов рекомендуется ламотриджин [23]. 
Следует отметить, что эпилепсия сопряжена с высокой психиатрической коморбидностью. Ряд противоэпилептических препаратов может провоцировать психиатрические коморбидные расстройства, а при их наличии – утяжелять состояние, что значительно снижает качество жизни пациентов с эпилепсией [24, 25]. 
Установлено, что ламотриджин обладает независимым положительным действием на когнитивные, психические функции, аффективно-личностную сферу, стабилизирует настроение, обладает антидепрессивной активностью у пациентов с коморбидными депрессивными симптомами от низкой до умеренной степени [26], а также имеет доказанные «антисуицидальные свойства» у пациентов с данной патологией.
Следует подчеркнуть, что ламотриджин позволяет достигать высокой эффективности при низком дозировании с минимизацией нежелательных явлений, положительно влияя на эмоциональную сферу, концентрацию внимания и минимальным потенциалом негативного влияния на поведение.
Эта комбинация качеств демонстрирует уникальные показатели удержания на терапии, что способствует формированию высокой приверженности лечению и делает его особенно эффективным в уязвимых группах пациентов – у детей, подростков и пожилых людей [26, 27]. 
Согласно Российским Клиническим рекомендациям, лечение пациентов старше 65 лет с фокальной формой эпилепсии (фокальными эпилептическими приступами с/без нарушения сознания, с билатеральными тонико-клоническими приступами с фокальным дебютом) следует начинать с ламотриджина в виде монотерапии. (Уровень убедительности рекомендаций – А, уровень достоверности доказательств – 1 [28])

Заключение

Таким образом, Совет экспертов неврологов-эпилептологов Центрального федерального округа считает, что необходимо пересмотреть существующий подход к выбору противоэпилептической терапии у пациентов с эпилепсией в соответствии с современными рекомендациями Российского и международного сообществ эпилептологов. 
Следует признать, что сегодня лидерами в назначениях ПЭП при лечении пациентов с эпилепсией в РФ, в том числе регионах ЦФО, все еще остаются устаревшие подходы к выбору так называемых базовых ПЭП – карбамазепина и вальпроевой кислоты. Устаревшая стратегия не учитывает современных требования к качеству оказываемой помощи и не использует возможности фармакотерапии. Как следствие, страдает качество жизни пациентов, а в группах уязвимых пациентов, к которым относятся дети, молодые женщины, пожилые люди, пациенты с сердечно-сосудистой и психиатрической коморбидностью, может причинять вред здоровью. Ламотриджин (Сейзар) – препарат, лидирующий по основным фармакодинамическим показателям – соотношению эффективности, переносимости и долгосрочного удержания, улучшает качество жизни пациентов и обеспечивает лучшую комплаентность. В современном мире ламотриджин (Сейзар) является препаратом 1-го выбора в монотерапии и рациональной политерапии при всех формах эпилепсии и эпилептических синдромов у детей и взрослых. Положительный когнитивный профиль делает его оптимальным препаратом 
у детей и подростков, может успешно применяться как препарат 1-й линии при генерализованной эпилепсии 
у детей, в том числе начиная с трех лет (при абсансах). Ламотриджин (Сейзар) должен быть рекомендован как препарат 1-го выбора, особенно в первичной монотерапии женской и подростковой эпилепсии. Следует избегать назначений вальпроевой кислоты у женщин и девушек. На этапе планирования беременности оправдан перевод женщин с детородным потенциалом на терапию ламотриджином (Сейзаром) в связи с более высокими показателями безопасности. Ламотриджин (Сейзар) оказывает благоприятное действие на больных с коморбидными психическими расстройствами. В сочетании с хорошей противоэпилептической активностью ламотриджин (Сейзар) является препаратом выбора в лечении эпилепсии этой группы пациентов. Ламотриджин (Сейзар) является более предпочтительным в лечении фокальных форм эпилепсии у пожилых пациентов по сравнению с карбамазепином по причине его лучшей переносимости и небольшой вероятности фармакокинетического взаимодействия с другими препаратами. Следует избегать назначения карбамазепина пациентам с СС коморбидностью.
Рабочая группа врачей-экспертов неврологов-эпилептологов ЦФО призывает активно и широко использовать ламотриджин (Сейзар) в ежедневной практике, следуя рекомендациям 2021 г. [2], а также основываясь на данных мировой и российской клинической практики. Полученный результат является поводом для пересмотра тактики лечения и подходов к терапии пациентов с эпилепсией, а также улучшения качества их жизни и минимизации рисков от побочных эффектов, которые могут отразиться на будущем поколении.

Мероприятие организовано и публикация подготовлена при поддержке 
ООО «Алкалоид-Рус».
The event was organized and the publication was prepared with the support 
of Alkaloid-Rus LLC.

Информация об авторах 
Information about the authors

Ермоленко Наталия Александровна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. неврологии, ФГБОУ ВО «ВГМУ им. Н.Н. Бурденко», врач-невролог высшей категории, главный внештатный детский невролог департамента здравоохранения Воронежской области. E-mail: ermola@bk.ru; ORCID: 0000-0001-7197-6009 
N.A. Ermolenko – Dr. Sci. (Med.), Prof., Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko. E-mail: ermola@bk.ru; ORCID: 0000-0001-7197-6009https://orcid.org/0000-0001-7197-6009

Рудакова Ирина Геннадьевна – д-р мед. наук, проф. каф. неврологии Факультета усовершенствования врачей, ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского»
I.G. Rudakova – Dr. Sci. (Med.), Prof., Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute

Калмыкова Галина Владимировна – канд. мед. наук, доц. каф. нервных болезней Медицинского института, НИУ БелГУ
G.V. Kalmykova – Cand. Sci. (Med.), Belgorod State National Research University

Корнукова Юлия Анатольевна – невролог-эпилептолог, врач высшей квалификационной категории, Эпилептологический центр БУЗ ВО ВОКБ №1
Yu.A. Kornukova – Neurologist-epileptologist, Voronezh Region Clinical Hospital No1, Epileptology Center

Михайлова Ольга Михайловна – невролог-эпилептолог, главный детский невролог Департамента здравоохранения Ярославля и Ярославской области, ГБУЗ Ярославской области «Детская поликлиника №5»
O.M. Mihailova – Neurologist-epileptologist, Chief Pediatric Neurologist of the Department of Health of Yaroslavl and Yaroslavl Region, Children's polyclinic No5 Yaroslavl Region

Писковатская Галина Владимировна – невролог-эпилептолог, ОБУЗ «Курская клиническая психиатрическая больница им. святого великомученика и целителя Пантелеимона»
G.V. Piskovatskaya – Neurologist-epileptologist, Kursk Clinical Psychiatric Hospital named after Panteleimon

Тягунова К.В. – врач-невролог, аспирант кафедры неврологии, ФГБОУ ВО «ВГМУ им. Н.Н. Бурденко»
K.V. Tyagunova – Neurologist, Graduate Student, Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko

Федорова Лариса Викторовна – невролог-эпилептолог, МЦ «Семейная Клиника», ГАУЗ «Брянская областная психиатрическая больница №1»
L.V. Fedorova – Neurologist-epileptologist, Bryansk Regional Psychiatric Hospital No1

Гелажис Анжелика Александровна – невролог-эпилептолог, ГБУЗ КО «Калужская областная клиническая больница»
A.A. Gelazhis – Neurologist-epileptologist, Kaluga Regional Clinical Hospital

Поступила в редакцию: 18.07.2023
Поступила после рецензирования: 14.08.2023
Принята к публикации:24.08.2023


Received: 18.07.2023
Revised: 14.08.2023
Accepted:24.08.2023