Клинический разбор в общей медицине №12 2023

Practical guidelines on drug treatment of primary operable breast cancer

Mariia N. Lunkova1, Elena V. Litviakova1, S.A. Ivanov1,3, A.D. Kaprin2–4, Maksim S. Denisov1, 
Marina V. Kiseleva1

1 Tsyb Medical Radiological Research Center – branch of the National Medical Research Center of Radiology, Obninsk, Russia;
2 Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia;
3 National Medical Research Center of Radiology, Obninsk, Russia;
4 Herzen Moscow Research Oncology Institute, Moscow, Russia
maksim-denisov@mail.ru

Abstract
Breast cancer (BC) treatment implies an integrated approach that involves inclusion of surgical techniques, radiation therapy, chemotherapy, endocrine therapy, targeted therapy, and in some cases immunotherapy in the treatment plan, while selection of treatment tactics depends on the tumor biological subtype, neoplastic process extension, and somatic status of the patient. The paper provides analysis of Russian clinical guidelines and advanced treatment regimens for primary operable BC that are based on the principle of case-by-case selection in each clinical situation considering the disease stage, tumor molecular subtype and the goals set by an expert specialist.
Key words: primary operable breast cancer, chemotherapy, case-by-case approach.
For citation: Lunkova M.N., Litviakova E.V., Ivanov S.A., Kaprin A.D., Denisov M.S., Kiseleva M.V. Practical guidelines on drug treatment of primary operable breast cancer.  Clinical review for general practice. 2023; 4 (12): 10–18 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2023.4.12.00324

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) – наиболее частое злокачественное заболевание у женщин как в мире, так и в России [1]. У 3–10% больных РМЖ развитие заболевания связано с наличием мутаций в генах BRCA1, BRCA2 [2]. У остальных пациентов РМЖ имеет спорадический характер, т.к. не связан с наличием известных наследственных синдромов.
Лечение РМЖ подразумевает комплексный подход с включением в план лечения хирургических методик, лучевой терапии, химиотерапии (ХТ), гормонотерапии (ГТ), таргетной терапии, в ряде случаев – иммунотерапии. Выбор тактики лечения зависит от биологического подтипа опухоли, распространенности опухолевого процесса, соматического статуса пациента. План лечения должен вырабатываться при участии врача-хирурга, врача-онколога (химиотерапевта), врача-радиотерапевта и патоморфолога, что позволит достичь максимальных результатов в лечении пациента. В данной обзорной статье будут рассмотрены варианты лекарственного лечения при РМЖ.
Условно ХТ при РМЖ можно разделить на два типа, если мы говорим не о метастатическом РМЖ: неоадъювантная (предоперационная) и адъювантная (послеоперационная). Неоадъювантная лекарственная терапия первично операбельного РМЖ позволяет:
• выполнить органосохраняющую операцию и/или улучшить косметический эффект;
• оценить эффект лекарственной терапии и своевременно прекратить ее в случае прогрессирования;
• оценить выраженность патоморфологического ответа и назначить постнеоадъювантную терапию.
Адъювантная лекарственная терапия проводится в дополнение к локальным (хирургическому и лучевому) методам лечения и позволяет снизить риск рецидива болезни. При планировании адъювантной лекарственной терапии необходимо оценить прогноз, ожидаемую пользу адъювантного лечения, возможные побочные эффекты и сопутствующую патологию, а также учесть предпочтения пациента. Возраст не является ограничением для лекарственной терапии при отсутствии сопутствующей патологии.
Алгоритм назначения нео-/адъювантной системной терапии зависит от молекулярно-биологического подтипа и степени распространенности РМЖ (табл. 1).

Стадирование РМЖ

Для стадирования РМЖ следует использовать TNM-8 классификацию Союза по международному противораковому контролю (Union for International Cancer Control) [3].
Выделяют клиническую и патоморфологическую стадии РМЖ, которые могут существенно различаться. Клиническое стадирование осуществляют на основании результатов клинического обследования, патоморфологическое – на основании заключения морфолога после операции.
Клиническая классификация (табл. 2):
Т – первичная опухоль; 
Тх – недостаточно данных для оценки опухоли;
T0 – нет признаков первичной опухоли;
Тis (DCIS) – протоковый рак in situ;
Тis (Paget) – рак Педжета (соска) без признаков опухоли (при наличии опухоли оценку проводят по ее размеру);
Т1mic – микроинвазия  ≤0,1 см в наибольшем измерении;
Т1а – опухоль >1 мм, но ≤5 мм в наибольшем измерении; 
Т1b – опухоль >5 мм, но ≤10 мм в наибольшем измерении; 
Т1с – опухоль >10 мм, но ≤20 мм в наибольшем измерении.
Т2 – опухоль >20 мм, но ≤50 мм в наибольшем измерении;
Т3 – опухоль >50 мм в наибольшем измерении;
Т4 – опухоль любого размера с прямым распространением на грудную стенку и/или кожу;
Т4а – прорастание грудной стенки, исключая инвазию только в грудные мышцы;
Т4b – отек (включая «апельсиновую корочку») или изъязвление кожи молочной железы либо сателлиты в коже железы;
Т4с – признаки, перечисленные в пунктах Т4а и Т4b;
Т4d – воспалительный (отечный) рак;
N – регионарные лимфатические узлы (ЛУ);
Nх – недостаточно данных для оценки поражения регионарных ЛУ;
N0 – нет признаков поражения метастазами регионарных ЛУ; 
N1 – метастазы в смещаемых подмышечных ЛУ (на стороне поражения);
N2 – метастазы в подмышечных ЛУ на стороне поражения, спаянные между собой или фиксированные, либо клинически определяемые метастазы во внутренних маммарных (парастернальных) ЛУ при отсутствии клинически явного поражения подмышечных ЛУ;
N2а – метастазы в подмышечных ЛУ на стороне поражения, спаянные между собой или фиксированные;
N2b – клинически определяемые метастазы во внутренних маммарных (парастернальных) ЛУ при отсутствии клинически явного поражения подмышечных ЛУ;
N3 – метастазы в подключичных ЛУ на стороне поражения, либо клинически определяемые метастазы во внутренних маммарных (парастернальных) ЛУ при наличии клинически явного поражения подмышечных ЛУ, либо метастазы в надключичных ЛУ на стороне поражения (независимо от состояния подмышечных и внутренних маммарных ЛУ);
N3а – метастазы в подключичных ЛУ на стороне поражения;
N3b – метастазы во внутренних маммарных (парастернальных) ЛУ при наличии клинически явного поражения подмышечных ЛУ;
N3c – метастазы в надключичных ЛУ на стороне поражения. 
М – отдаленные метастазы;
М0 – нет признаков отдаленных метастазов;
М1 – имеются отдаленные метастазы.
Патологоанатомическая классификация:
• рТ – первичная опухоль:
– для патологоанатомической классификации необходимо исследование первичной опухоли; по краю производимой резекции не должно быть опухолевой ткани;
– если по краю резекции имеется лишь микроскопическое распространение опухолевой ткани, то случай может классифицироваться как рТ;
– при классификации рТ обязательно измеряют инвазивный компонент.
• рN – регионарные ЛУ. Для определения патологоанатомической классификации необходимо выполнение подмышечной лимфаденэктомии (уровень I). В подобном эксцизионном материале обычно около 6 ЛУ. Для уточнения патоморфологической классификации исследуют один или несколько сторожевых ЛУ. Если классификация основывается только на данных биопсии сторожевых ЛУ без дополнительного исследования подмышечных ЛУ, то она кодируется (sn), например, рN1(sn):
рNх – недостаточно данных (не найдено ЛУ, не удалены);
рN0 – нет признаков поражения метастазами регионарных ЛУ при гистологическом исследовании, дополнительные методы определения изолированных опухолевых клеток не проводились; 
рN0 (I-) – нет признаков поражения метастазами регионарных ЛУ при гистологическом и иммуногистохимическом исследованиях;
рN0 (I+) – нет признаков поражения метастазами регионарных ЛУ при гистологическом исследовании;
рN1 – микрометастазы или метастазы в 1–3 подмышечных ЛУ и/или микроскопическое поражение внутренних маммарных (парастернальных) ЛУ, выявленное по методике исследования (клинически не определяемых) сторожевых ЛУ;
рN1miс – микрометастазы (>0,2 мм, но <2,0 мм);
рN1а – метастазы в 1–3 подмышечных ЛУ, один из которых >2 мм в наибольшем измерении;
рN1b – микроскопическое поражение внутренних маммарных (парастернальных) ЛУ, выявленное по методике исследования (клинически не определяемых) сторожевых ЛУ;
рN1с – метастазы в 1–3 подмышечных ЛУ и микроскопическое поражение внутренних маммарных (парастернальных) ЛУ, выявленное по методике исследования (клинически не определяемых) сторожевых ЛУ;
рN2 – метастазы в 4–9 подмышечных ЛУ или клинически определяемое поражение внутренних маммарных (парастернальных) ЛУ при отсутствии поражения подмышечных ЛУ;
рN2а – метастазы в 4–9 подмышечных ЛУ (как минимум одно скопление ≥2 мм);
рN2b – клинически определяемое поражение внутренних маммарных (парастернальных) ЛУ при отсутствии поражения подмышечных ЛУ;
рN3 – метастазы в 10 и более подмышечных ЛУ или подключичных ЛУ, или клинически определяемое поражение внутренних маммарных (парастернальных) и подмышечных ЛУ, или поражение 4 и более подмышечных ЛУ с микроскопическим поражением клинически интактных внутренних маммарных (парастернальных) ЛУ, либо поражение надключичных ЛУ;
рN3а – метастазы в 10 и более подмышечных ЛУ (>2 мм) или в подключичных ЛУ;
рN3b – клинически определяемое поражение внутренних маммарных (парастернальных) и подмышечных ЛУ или поражение более 3 подмышечных ЛУ с микроскопическим поражением клинически интактных внутренних маммарных (парастернальных) ЛУ;
рN3с – метастазы в надключичных ЛУ на стороне поражения;
рМ – отдаленные метастазы;
G – степень дифференцировки ткани опухоли;
Gх – степень дифференцировки нельзя установить;
G1 – высокая степень дифференцировки ткани (3–5 баллов по шкале SBR);
G2 – умеренная степень дифференцировки ткани 
(6–7 баллов по шкале SBR);
G3 – низкая степень дифференцировки ткани (8–9 баллов по шкале SBR);
G4 – недифференцированная опухоль;
ypT – состояние первичной опухоли после лекарственного лечения;
ypN – состояние регионарных ЛУ после лекарственного лечения;
ypN – после лечения должно быть оценено так же, как и до лечения (клинически N).

Неоадъювантная лекарственная терапия

Неоадъювантная лекарственная терапия (табл. 3) рекомендована при соблюдении следующих условий:
• тройной негативный фенотип или положительный HER2-статус;
• доказанный инвазивный первично операбельный РМЖ (T2N0M0, T2N1M0, T3N0M0, T3N1M0) и наличие всех критериев, за исключением размеров опухолевого узла, свидетельствующих о возможности выполнения органосохраняющей операции;
• согласие больной на выполнение органосохраняющей операции, с пациенткой обсуждается необходимость лучевой терапии в случае выполнения органосохраняющего лечения, а также вероятность повторной операции при обнаружении резидуальной опухоли в краях резекции; - четкие показания к проведению данного вида лекарственной терапии по результатам дооперационного обследования; при отсутствии достаточной информации (например, о размерах опухолевого узла, состоянии подмышечных ЛУ, наличии инвазивного компонента при внутрипротоковом РМЖ) на первом этапе показано оперативное лечение с изучением удаленной опухоли.
Назначение неоадъювантной (предоперационной) терапии также проводится в зависимости от биологического подтипа опухоли согласно действующим клиническим рекомендациям.
Основные принципы неоадъювантной лекарственной терапии:
1. Следует использовать препараты и режимы с наибольшым ожидаемым положительным эффектом.
2. Все необходимые курсы ХТ рекомендуется проводить до операции, так как это повышает вероятность достижения полной морфологической регрессии.
3. Если все запланированные курсы ХТ проведены до операции, адъювантная ХТ не назначается; если по каким-либо причинам на дооперационном этапе не удалось провести все запланированные курсы ХТ, то недостающие курсы проводятся после операции; больным РМЖ с тройным негативным фенотипом (отрицательные рецепторы эстрогена, рецепторы прогестерона и HER2), получившим неоадъювантную ХТ антрациклинами и таксанами в полном объеме, при наличии резидуальной опухоли может быть назначена адъювантная ХТ капецитабином (2000 мг/м2 в 1–14-й дни каждые 3 нед в течение 6 мес).
4. Оптимальный интервал времени от начала лечения до оценки эффекта зависит от вида лечения, но не должен превышать 6–8 нед. Оценку эффекта следует производить с помощью осмотра и инструментальных методов, зафиксировавших патологические изменения в молочной железе и регионарных зонах до начала лечения; при получении «быстрого» (в результате 2–4 курсов ХТ) клинического эффекта не следует сокращать объем ХТ менее чем до 6–8 курсов.
5. При отсутствии достаточных материальных ресурсов, гарантирующих проведение оптимальной неоадъювантной лекарственной терапии (антрациклины, таксаны, трастузумаб, пертузумаб, колониестимулирующие факторы, если таковые показаны), целесообразно на первом этапе выполнить хирургическое лечение (табл. 5).
Тестовый курс ГТ
Больным в менопаузе с люминальным HER2-негативным РМЖ T1–3N0–1 стадий при планировании на первом этапе хирургического лечения на период выполнения предоперационных обследований и подготовки к операции может быть назначен короткий (в течение 2–3 нед) тестовый курс ГТ ингибиторами ароматазы. Определение Ki67 в динамике (в материале биопсии и в послеоперационном материале первичной опухоли после тестового курса предоперационной ГТ) является дополнительным фактором прогноза и предсказывающим фактором чувствительности к ГТ.

Адъювантная лекарственная терапия

Рекомендуемые режимы адъювантной ХТ HER2-отрицательного и HER2-положительного РМЖ представлены в табл. 4, 5.

Адъювантная ГТ РМЖ

Адъювантная ГТ показана всем больным гормонозависимым РМЖ независимо от возраста, функции яичников, стадии заболевания, HER2-статуса, проведения нео-/адъювантной ХТ или анти-HER2-терапии. Гормонозависимыми считаются опухоли с определяемой экспрессией РЭ в ≥1% клеток инвазивного РМЖ. Выбор режима ГТ зависит от функции яичников (табл. 6 и 7).

Оценка эффективности лечения

Плановая оценка эффективности ХТ выполняется каждые 6–12 нед (в зависимости от вида опухоли и задач терапии), эндокринной и иммунотерапии – каждые 8–16 нед, внеплановая оценка проводится по показаниям, в частности при подозрении на прогрессирование болезни. Интервал в оценке эффективности лечения при проведении адъювантной терапии раннего РМЖ может достигать 6 мес в связи с низким риском развития рецидива. Ориентиром для оценки эффекта лечения могут служить международные критерии оценки ответа солидных опухолей на терапию: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) последняя версия 1.1 2016 или iRECIST при использовании иммунотерапевтических препаратов, – разработанные исходно для клинических исследований и основанные на определении размера опухоли методами лучевой диагностики (компьютерная, магнитно-резонансная томография). На практике для оценки эффективности лечения допустимо применение методов ультразвуковой диагностики, планарной рентгенографии, эндоскопии и объективного физикального обследования. Для получения достоверных данных о динамике процесса необходимо использовать один и тот же диагностический метод, выбранный до начала терапии и позволяющий качественно визуализировать опухолевые очаги с подробным описанием выявленных изменений в процессе лечения.

Заключение

Данная статья основывается на анализе клинических рекомендаций Минздрава России, рекомендациях Ассоциации онкологов Росси), практических рекомендациях Российского общества клинической онкологии, рекомендациях Национальной комплексной онкологической сети. Схемы лекарственной терапии первично операбельного РМЖ должны подбираться индивидуально для каждой клинической ситуации, принимая во внимание стадию заболевания, молекулярно-биологический подтип опухоли и цели, поставленные профильным специалистом. Хочется отметить, что клинические рекомендации по лекарственному лечению РМЖ практически ежегодно обновляются, появляются новые схемы ХТ и ГТ, более активно применяется таргетная и иммунотерапия.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сonflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Информация об авторах
Information about the authors

Лунькова Мария Николаевна – врач отд-ния новых медицинских технологий с группой лечения заболеваний молочной железы МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии». E-mail: m.evtyukhina2010@yandex.ru; 
ORCID: 0000-0002-9205-0317
Mariia N. Lunkova – Doctor, Tsyb Medical Radiological Research Center – branch of the National Medical Research Center of Radiology. E-mail: m.evtyukhina2010@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-9205-0317

Литвякова Елена Викторовна – врач отд-ния новых медицинских технологий с группой лечения заболеваний молочной железы МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии». E-mail: el.lit95@mail.ru; ORCID: 0000-0001-9146-2603.
Elena V. Litviakova – Doctor, Tsyb Medical Radiological Research Center – branch of the National Medical Research Center of Radiology. E-mail: el.lit95@mail.ru; ORCID: 0000-0001-9146-2603

Иванов Сергей Анатольевич – чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, дир. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии», проф. каф. онкологии и рентгенорадиологии им. В.П. Харченко Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: oncourolog@gmail.com; ORCID: 0000-0001-7689-6032
Sergey A. Ivanov – Corr. Memb. RAS, D. Sci. (Med.), Professor, Tsyb Medical Radiological Research Center – branch of the National Medical Research Center of Radiology, Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia. E-mail: oncourolog@gmail.com; ORCID: 0000-0001-7689-6032

Каприн Андрей Дмитриевич – акад. РАН, д-р мед. наук, проф., ген. дир. ФГБУ «НМИЦ радиологии», дир. МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии», зав. каф. онкологии и рентгенорадиологии им. В.П. Харченко Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. ORCID: 0000-0001-8784-8415
Andrey D. Kaprin – Acad. RAS, D. Sci. (Med.), Professor, National Medical Research Center of Radiology, Herzen Moscow Research Oncology Institute – branch of the National Medical Research Center of Radiology, Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia. ORCID: 0000-0001-8784-8415

Денисов Максим Сергеевич – науч. сотр. отд-ния новых медицинских технологий с группой лечения заболеваний молочной железы МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии». E-mail: maksim-denisov@mail.ru; ORCID: 0000-0003-3125-7362
Maksim S. Denisov – Doctor, Tsyb Medical Radiological Research Center – branch of the National Medical Research Center of Radiology. E-mail: maksim-denisov@mail.ru; ORCID: 0000-0003-3125-7362

Киселева Марина Викторовна – д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием новых медицинских технологий с группой лечения заболеваний молочной железы МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии». E-mail: kismarvic@mail.ru; ORCID: 0000-0001-8464-1726
Marina V. Kiseleva – D. Sci. (Med.), Professor, Tsyb Medical Radiological Research Center – branch of the National Medical Research Center of Radiology. E-mail: kismarvic@mail.ru; ORCID: 0000-0001-8464-1726

Поступила в редакцию: 12.07.2023
Поступила после рецензирования: 27.07.2023
Принята к публикации: 03.08.2023

Received: 12.07.2023
Revised: 27.07.2023
Accepted: 03.08.2023