Клинический разбор в общей медицине №12 2023

Cervical intraepithelial neoplasia. Clinical analysis

Tatiana V. Klinyshkova1, Natalia B. Frolova2

1 Omsk State Medical University, Omsk, Russia;
2 Clinical Hospital «Russian Railways-Medicine», Omsk, Russia
klin_tatyana@mail.ru

Abstract
Cervical intraepithelial neoplasia (CIN) is the most relevant topic in cervicology due to the risk of progression to cervical cancer and its rejuvenation. The relationship of precancer with human papillomavirus (HPV) expands the range of examination in CIN. Modern approaches to the diagnosis and management of patients with CIN, including the possibilities of immunomorphology, are considered. A clinical examples of the management of a patients with HPV-associated CIN is given.
Key words: cervical intraepithelial neoplasia, human papillomavirus, liquid cytology, immunocytological examination, p16/Ki-67.
For citation: Klinyshkova Т.V., Frolova N.B. Cervical intraepithelial neoplasia.  Clinical review for general practice. 2023; 4 (12): 76–80 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2023.4.12.00334

Предрак шейки матки, или цервикальная интраэпителиальная неоплазия (cervical intraepithelial neoplasia – CIN), является наиболее актуальной темой в цервикологии ввиду риска прогрессирования в рак шейки матки (РШМ). Особенностью последних десятилетий является ежегодное увеличение числа пациенток, страдающих РШМ [1, 2]. В структуре рака гениталий заболеваемость РШМ стабильно находится на второй позиции после рака тела матки на протяжении последнего десятилетия. В 2020 г. заболеваемость РШМ в Российской Федерации составила 19,8 на 100 тыс. женщин, прирост заболеваемости за 10 лет составил 13,6% [1]. Общепризнано, что как РШМ, так и CIN этиологически связаны с папилломавирусной инфекцией, а именно с вирусом папилломы человека высокого риска (ВПЧ ВР). В связи с этим актуальным является как совершенствование методов диагностики цервикальной папилломавирусной инфекции, так и своевременное лечение пациенток с ВПЧ-ассоциированным предраком [3–5]. Ниже приведены два клинических случая пациенток с верифицированной CIN.

Клинический случай №1

Пациентка 25 лет обратилась для подбора метода контрацепции. Из анамнеза: менструальная функция не нарушена. Половая жизнь с 18 лет, не курит. Наличие инфекций, передаваемых половым путем, отрицает. В репродуктивном анамнезе имела две беременности: первый медикаментозный аборт без осложнений и одни роды. Отмечает наличие псевдоэрозии, не лечилась. В течение последних 4 лет гинеколога не посещала.
По данным осмотра наружных гениталий и перианальной области патология не выявлена. В зеркалах: влагалище рожавшей, шейка матки с неоднородной гиперемией вокруг зева. Тело матки и придатки не увеличены, безболезненны, светлые выделения.
Лабораторная диагностика: мазок на микроскопию – лейкоциты 2–3 (U), 10–15 (C), 15–20 в поле зрения (V), рН=4,0; жидкостная цитология цервикального мазка – низкая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (low-grade squamous intraepithelial lesions – LSIL), койлоциты; ВПЧ-тест на 14 типов – ВПЧ-16 (вирусная нагрузка 5,8×105 копий/100 тыс. клеток), ВПЧ-31 (вирусная нагрузка 1,3×104 копий/100 тыс. клеток).
С учетом результата аномального цитологического мазка и наличия ВПЧ ВР (коинфекция) выполнена расширенная кольпоскопия. Заключение: зона трансформации 2-го типа, аномальная кольпоскопическая картина, степень 2 (тонкий и плотный ацетобелый эпителий – АБЭ, очаг грубой мозаики по передней губе). Индекс Рейда – 6 баллов. Выполнена прицельная биопсия шейки матки. Результат гистологического исследования – CIN II. Для оценки пролиферативной активности эпителия экзоцервикса выполнено иммуноцитохимическое (ИЦХ) исследование цервикального мазка на р16/Ki-67. Результат теста двойного окрашивания/ коэкспрессии р16/Ki-67 положительный.
Клинический диагноз: CIN II, ассоциированная с ВПЧ ВР (16, 31-й типы).
Учитывая расхождение данных цитологии (LSIL), c одной стороны, и кольпоскопии (аномальная кольпоскопическая картина, степень 2) и гистологического исследования (CIN II) на фоне активной пролиферации эпителия (позитивный тест р16/Ki-67) – с другой, выбрана активная тактика в объеме радиоволновой конизации шейки матки в сочетании с противовирусным лечением: инозин пранобекс внутрь по 1000 мг 3 раза в день в течение 10 дней, 2 курса через 14 дней. Через 3 мес после лечения проведен котест, получены следующие результаты обследования: жидкостная цитология – внутриэпителиальных злокачественных изменений или злокачественности не выявлено (negative for intraepithelial lesion or malignancy) – NILM, ВПЧ-тест – отрицательно. По кольпоскопии – нормальная кольпоскопическая картина. Повторный котест через 6 мес патологии не выявил. Рекомендована контрацепция.

Обсуждение

Обращает на себя внимание отсутствие проведения цитологического скрининга шейки матки до обращения пациентки. Цервикальный цитологический скрининг показан начиная с 21 года до 65 лет [6]. Проведение цитологического исследования микропрепарата шейки матки рекомендуется при обращении пациентки менее 21 года при половой жизни более 3 лет. В возрасте 21–29 лет цитологическое исследование микропрепарата шейки матки проводится не реже 1 раза в 3 года. В возрасте 30–65 лет цитологическое исследование + анализ на ВПЧ рекомендованы не реже 1 раза в 5 лет. Выявление аномального цитологического мазка (LSIL в данном случае) – основание для ВПЧ-теста. ВПЧ-тестирование рекомендуется при атипических клетках плоского эпителия неясного значения (atypical squamous cells of undetermined significance – ASCUS), атипических клетках плоского эпителия неясного значения, не исключающих наличия высокой степени интраэпителиальных изменений (ASC-H), LSIL, атипических железистых клетках неясного значения (Atypical Glandular Cells – AGC), эндоцервикальной карциноме in situ (adenocarcinoma in situ – AIS), в то время как при низкой степени плоскоклеточного интраэпителиального поражения (high-grade squamous intraepithelial lesions – HSIL) необходимо провести срочную кольпоскопию. Биопсия рекомендована пациенткам с цитологическим заключением ASCUS, ASC-H, LSIL при наличии ВПЧ ВР и аномальной кольпоскопической картине для подтверждения диагноза (LSIL в данном случае в сочетании с ВПЧ 16 и 31-го типа).
С учетом выявленной коинфекции ВПЧ ВР (16, 31-й типы) на фоне LSIL выполнено ИЦХ-исследование, в результате которого установлена коэкспрессия р16/Ki-67. По рекомендациям динамическое наблюдение допустимо у женщин до 25 лет с диагнозом CIN II в биоптате при р16-негативном результате с последующим контролем цитологии, ВПЧ-теста и кольпоскопии 1 раз в 6 мес в течение 2 лет. В случае отсутствия регресса – активная тактика (эксцизионное лечение шейки матки). Учитывая наличие экспрессии р16/Ki-67 у 25-летней пациентки с CIN II, данный подход был неприемлемым.
Основанием для консервативного подхода при CIN II у молодых женщин являются результаты ряда научных работ. Так, регрессия CIN II наблюдается в 44,1% поражений без лечения в течение 12 мес наблюдения [7]. Вероятность спонтанной регрессии CIN II зависит от возраста. У женщин до 25 лет она наблюдается чаще, достигая 62% случаев за 8 мес [8]. При этом имеет значение состояние вагинального микробиома [9, 10]. Подтверждена взаимосвязь ВПЧ-инфекции с бактериальным вагинозом (отношение шансов – ОШ 2,57, 95% доверительный интервал – ДИ 1,78–3,71, p<0,05), Chlamydia trachomatis (ОШ 3,16, 95% ДИ 2,55–3,90, p<0,05) и Ureaplasma urealyticum (ОШ 1,35, 95% ДИ 1,20–1,51, p<0,05). Наряду с этим статистически значимо подтверждена связь бактериального вагиноза не только с ВПЧ-инфекцией, но и с CIN (ОШ 1,56, 95% ДИ 1,21–2,00, p<0,05). По результатам исследования 
A. Mitra и соавт. (2020 г.) установлено, что при доминировании Lactobacillus в составе вагинальной микробиоты повышается вероятность регресса CIN II на протяжении 12 мес. При снижении Lactobacillus и присутствии различных анаэробов наблюдается персистенция CIN II. Установлено, что регресс CIN II у пациенток с доминированием Lactobacillus spp. происходит значительно быстрее, чем при их снижении или бактериальном вагинозе. Поэтому при выборе консервативного подхода нормализация вагинального микробиома имеет решающее значение.

Клинический случай №2

Пациентка 24 лет обратилась на прием к гинекологу с профилактической целью.
Из анамнеза: менструальная функция не нарушена. Половая жизнь с 16 лет, курит. В 20 лет проходила лечение у венеролога по поводу остроконечных кондилом перианальной области, деструкция дважды в сочетании с противовирусным лечением. В репродуктивном анамнезе один медицинский аборт без осложнений в 19 лет. Не в браке. Репродуктивных планов в ближайшее время не имеет.
По данным осмотра наружных гениталий и перианальной области патология не выявлена. В зеркалах слизистая оболочка влагалища обычной окраски, выявлена гиперемия передней губы шейки матки, тело матки и придатки не увеличены, безболезненны. Выделения светлые, умеренные.
Лабораторная диагностика: микроскопия мазков влагалищного отделяемого, цервикального канала и уретры в пределах нормы; жидкостная цитология цервикального мазка – LSIL; ВПЧ-тест на 14 типов – ВПЧ-16 (вирусная нагрузка 5,8×103 копий/100 тыс. клеток) и ВПЧ-58 (вирусная нагрузка 1,7×104 копий/100 тыс. клеток).
С учетом результата аномального цитологического мазка и наличия ВПЧ ВР выполнена расширенная кольпоскопия. Заключение: аномальная кольпоскопическая картина, степень 1 (тонкий ацетобелый эпителий, очаги нежной мозаики в пределах зоны трансформации 1-го типа, цилиндрический эпителий). Индекс Рейда – 2 балла. Выполнена прицельная биопсия шейки матки. Результат гистологического исследования – CIN I. Для оценки пролиферативной активности эпителия экзоцервикса и выбора последующей тактики выполнено ИЦХ-исследование цервикального мазка на р16/Ki-67. Тест двойного окрашивания/коэкспрессии р16/Ki-67 отрицательный.
Клинический диагноз: ВПЧ-ассоциированная CIN I (ВПЧ 16, 58-го типа).
В соответствии с полученными данными была запланирована выжидательная тактика c динамическим наблюдением за состоянием шейки матки до 18 мес. Последующее обследование выполнялось каждые 6 мес. Проведено лечение дииндолилметан (суппозитории Цервикон-ДИМ) по схеме 2 раза в день вагинально в течение 3 мес. Длительность лечения дииндолилметаном составляет 3–6 мес.
При первом цитологическом контроле, который пациентка выполнила через 10 мес, – ASCUS. Кольпоскопия: аномальная кольпоскопическая картина, степень 1 (тонкий ацетобелый эпителий), зона трансформации 1-го типа. Цилиндрический эпителий, метапластический эпителий. Ввиду сохранения аномального цитологического мазка в сочетании аномальной кольпоскопической картиной с положительной динамикой повторно выполнен ВПЧ-тест – ВПЧ-16 (вирусная нагрузка 4,2×103 копий/100 тыс. клеток). Тест на p16/Ki-67 не выполнялся. С учетом наличия ВПЧ-16 (при элиминации ВПЧ-58) назначен инозин пранобекс внутрь в суточной дозе 3000 мг 10 дней, 2 курса через 14 дней, повторно локально дииндолилметан по той же схеме. При втором цитологическом контроле (через 6 мес) – NILM. ВПЧ-тест отрицательный. Кольпоскопия: зона трансформации 1-го типа. Цилиндрический эпителий, метапластический эпителий. Констатирован регресс CIN I после консервативного лечения.

Обсуждение

Пациентка исходно имела факторы риска CIN: раннее начало половой жизни, курение, промискуитет, ВПЧ-инфекцию – экзофитные кондиломы. В соответствии с полученными данными у нерожавшей c CIN I была запланирована выжидательная тактика c динамическим наблюдением за состоянием шейки матки в течение 18–24 мес в виде цитологического контроля 1 раз в 6 мес и ВПЧ-тестирования 1 раз в 12 мес. Данный подход регламентирован действующими клиническими рекомендациями. В основе разработанной тактики лежит вероятность спонтанной элиминации ВПЧ при CIN I и регресса заболевания. Важно соблюдать последовательность алгоритма обследования при выборе выжидательной тактики. С учетом выявленной коинфекции ВПЧ ВР (16, 58-й типы) на фоне LSIL выполнено ИЦХ-исследование, установившее отсутствие коэкспрессии р16/Ki-67. Поскольку первый цитологический контроль, которых был выполнен спустя 10 мес вместо 6 мес, выявил аномальное заключение ASCUS, то был рекомендован ВПЧ-тест. С целью не допустить прогрессирование CIN I, ассоциированной с ВПЧ-16, проведена комплексная терапия.
В настоящее время ИЦХ-исследование рекомендуется для выбора тактики при ASCUS и LSIL, что нашло отражение в клинических рекомендациях 2021 г. Клиническая интерпретация теста двойного окрашивания р16/Ki-67 имеет следующее значение. Оценка уровня пролиферативного потенциала эпителия шейки матки на основании одновременного изучения экспрессии двух маркеров р16/Ki-67 позволяет прогнозировать течение папилломавирусной инфекции. При отсутствии экспрессии вероятность прогрессирования CIN I низкая, при положительном тесте – риск возрастает. Даже при CIN I, по нашим данным, могут встречаться случаи более активного течения заболевания в каждом 10-м случае [11]. Соответственно, и тактика ведения таких пациенток должна быть скорректирована, поскольку выжидательная тактика на протяжении 24 мес представляет риск трансформации CIN I в CIN II в пределах отведенного срока обследования в соответствии с алгоритмом.
По мнению С. Areán-Cuns и соавт., двойное окрашивание для p16/Ki-67 является более специфичным тестом, чем цитология, для определения ВПЧ-позитивных женщин. Тест на p16/Ki-67 обнаруживал двукратное преимущество в подтверждении CIN и рака в сравнении с цитологией по результатам исследования ВПЧ-позитивных пациенток [12]. Появились также доказательства преимущества оценки p16/Ki-67 для детекции CIN II+/CIN III+ в сравнении с тестом на ВПЧ ВР среди пациенток с начальными признаками аномальных цитологических мазков, таких как ASCUS или LSIL [13]. По мнению отечественных авторов, для повышения чувствительности и специфичности цитологического метода необходимо ИЦХ-определение коэкспрессии р16 и Ki-67 [14].
Медикаментозное лечение иммунотропными препаратами ВПЧ-инфекции, инициирующей и поддерживающей прогрессию CIN, патогенетически оправдано в качестве дополнения к эксцизионному лечению [15–17]. В качестве медикаментозного компонента лечения ВПЧ-ассоциированной CIN рекомендовано применение препаратов инозина пранобекса системно, дииндолилметана локально и др. Наш опыт применения инозина пранобекса в комплексном лечении (эксцизия + инозин пранобекс) пациенток с HSIL свидетельствует о повышении эффективности лечения в 1,4 раза и элиминации ВПЧ (86,7%) в сравнении с моноэксцизионным лечением (без инозина пранобекса); p<0,05. Долгосрочная адъювантная терапия инозином пранобексом ВПЧ-позитивных пациенток после конизации шейки матки значительно повышает элиминацию ВПЧ ВР и снижает риск рецидива HSIL. Опыт эффективного лечения CIN I препаратом дииндолилметан демонстрирует ряд отечественных работ: эффективность составила 87,3–91,7% через 6–12 мес после 3-месячной терапии [18, 19].

Заключение

Ведение пациенток с CIN требует индивидуального подхода с учетом стадии заболевания, наличия ВПЧ и факторов риска. На клинических примерах показана дифференцированная тактика ведения на основании комплексной диагностики. Наряду с традиционными методами диагностики внедрение в клиническую практику иммуноморфологических исследований позволяет своевременно разрабатывать наиболее рациональную тактику ведения при CIN. Наличие маркеров пролиферативной активности эпителия шейки матки при CIN II диктует отказаться от консервативной тактики, даже у пациенток в возрасте до 25 лет. Отсутствие маркеров при CIN I допускает возможность консервативного подхода, в то же время в случае экспрессии маркеров (р16-позитивный результат иммуногистохимии, p16/Ki-67-позитивный результат иммуноцитохимии) целесообразна активная тактика ведения, учитывая риск прогрессирования CIN I. Ведение пациенток с CIN, включая объем, кратность обследования и вариант лечения, должно соответствовать клиническим рекомендациям, утвержденным Минздравом России.


Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сonflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Информация об авторах
Information about the authors

Клинышкова Татьяна Владимировна – д-р мед. наук, проф., проф. каф. акушерства и гинекологии №1 ФГБОУ ВО ОмГМУ. E-mail: klin_tatyana@mail.ru; ORCID: 0000-0002-0544-8184; SPIN-код: 3593-9385
Tatiana V. Klinyshkova – D. Sci. (Med.), Professor, Omsk State Medical University. E-mail: klin_tatyana@mail.ru; ORCID: 0000-0002-0544-8184; SPIN code: 3593-9385

Фролова Наталья Борисовна – канд. мед. наук, зав. гинекологическим отд-нием ЧУЗ «КБ "РЖД-Медицина" г. Омск». E-mail: nbfrolova@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-4393-6904
Natalia B. Frolova – Cand. Sci. (Med.), Department Head, Clinical Hospital «Russian Railways-Medicine». E-mail: nbfrolova@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-4393-6904

Поступила в редакцию: 04.09.2023
Поступила после рецензирования: 19.09.2023
Принята к публикации: 28.09.2023

Received: 04.09.2023
Revised: 19.09.2023
Accepted: 28.09.2023