Клинический разбор в общей медицине №10 2023

The results of ocrelizumab therapy in patients with multiple sclerosis in the Voronezh region

Valeriya A. Bykova1, Nataliya A. Ermolenko1, Olga N. Krasnorutskaya1, Anna O. Khoroshikh1, 
Ekaterina A. Yazova1, Nataliya V. Tkachenko2, Oxana V. Bragina2

1 Burdenko Voronezh State Medical University, Voronezh, Russia;
2 Voronezh Regional Clinical Hospital No 1, Voronezh, Russia
bykova.valeria@mail.ru

Abstract
Aim. Analysis of own results of ocrelizumab therapy in patients with multiple sclerosis (MS) in the Voronezh region.
Materials and methods. This work was a cross-sectional study based on the Voronezh Regional Clinical Hospital № 1. The study included 61 patients (34 women and 27 men) with MS with an average age of 38.5±2.6 years. All patients received ocrelizumab (Ocrevus) intravenously according to the scheme: an initial dose of 300 mg with an interval of 2 weeks, then 600 mg every 6 months. The effectiveness of therapy was assessed according to the NEDA-2 (no evidence of disease activity), NEDA-3 and NEP (no evidence of progression) criteria.
Results. Ocrelizumab has shown high efficacy in stopping the progression of all considered types of MS. The NEDA-2 and NEP criteria were achieved by the patients as early as 6 months after the start of therapy. NEDA-3 criteria for highly active MS – by 12 months of therapy, for secondary progressive MS with exacerbations – by 18 months of therapy. The highest efficiency of treatment with ocrelizumab was shown in the group of patients with highly active MS, where not only the cessation of disease progression was noted, but also a significant decrease in the degree of disability according to the EDSS scale.
Conclusion. It is necessary to start therapy with ocrelizumab at an earlier time: in primary progressive MS immediately after confirmation of the diagnosis, in relapsing MS – when signs of high disease activity and/or suboptimal response to the first of the drugs of disease modifying treatment appear. Timely initiation of ocrelizumab treatment may avoid severe disability in patients.
Key words: multiple sclerosis, ocrelizumab, efficacy.
For citation: Bykova V.A., Ermolenko N.A., Krasnorutskaya O.N. et al. The results of ocrelizumab therapy in patients with multiple sclerosis in the Voronezh region. Clinical analysis in general medicine. 2023; 4 (10): 60–64 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2023.4.10.00342 

Введение

Рассеянный склероз (РС) – это иммуноопосредованное демиелинизирующее нейродегенеративное заболевание, которым, по данным Интернациональной федерации рассеянного склероза (MSIF), в 2020 г. во всем мире страдают 2,8 млн человек [1]. По классификации Международного консультативного комитета по клиническим испытаниям РС выделяют четыре типа течения РС:
• клинически изолированный синдром;
• ремитирующий РС (РРС);
• первично прогрессирующий РС (ППРС);
• вторично прогрессирующий РС (ВПРС) [2].
Также большинство отечественных и зарубежных авторов выделяют высокоактивный РС (ВАРС) как вариант РРС, при котором, несмотря на проводимое лечение препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС), клинико-радиологические характеристики течения РС требуют эскалации терапии [3].
С появлением современных ПИТРС очевиден значительный прогресс в лечении РРС за счет уменьшения частоты и тяжести обострений, что приводит к торможению инвалидизации [4]. Однако прогрессирование заболевания, независимое от рецидивов, часто продолжается, и современные лекарства менее эффективны у пациентов с ППРС или ВПРС [5]. До недавнего времени для лечения ППРС отсутствовали препараты с доказанной эффективностью. Окрелизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, механизм действия которого основан на избирательной деплеции CD20+ B-клеток. В двух рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) III фазы окрелизумаба в сравнении с интерфероном β1а (OPERA I и OPERA II) окрелизумаб значительно снизил годовую частоту обострений по сравнению с интерфероном β1а у пациентов с РРС [6]. Следующее РКИ ORATORIO показало, что окрелизумаб достоверно снижает прогрессирование инвалидности по сравнению с плацебо у пациентов с ППРС через 12 и 24 нед [7]. В России окрелизумаб зарегистрирован в 2017 г.
Хотя РКИ обычно считаются наиболее надежным источником фактических данных о новых методах лечения, пациенты, включенные в РКИ, не всегда соответствуют контингенту пациентов, формирующемуся в реальной клинической практике. Поэтому в настоящее время в литературе сообщениям об эффективности препаратов, использующихся в повседневной практике, с учетом специфики систем здравоохранения разных стран, уделяется большое внимание. Это позволяет получить более полное представление о воздействии препаратов и в итоге улучшить процесс оказания медицинской помощи.
Цель настоящего исследования – анализ собственных результатов терапии препаратом окрелизумаб пациентов с РС в Воронежской области.

Материалы и методы

Исследование было проведено на базе БУЗ «Воронежская областная клиническая больница №1», где в кабинете РС ведется регистр пациентов и проводится их стационарное лечение. В Воронеже больные РС начали получать препарат окрелизумаб с 2021 г., всего терапию окрелизумабом на 01.01.2023 получают 83 пациента. Решение о назначении препарата принималось в соответствии с действующими клиническими рекомендациями «Рассеянный склероз» [3, 8]. Перед началом лечения, а также перед каждым последующим введением препарата все пациенты проходили обследование согласно протоколу, указанному в клинических рекомендациях, включая магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного и/или спинного мозга.
В исследование был включен 61 пациент, пациенты наблюдались в 2021–2022 гг. Критерием включения был период терапии не менее 6 мес (2 введения). В исследование не включены данные больных, получавших препарат менее указанного срока. Окрелизумаб (Окревус) вводили внутривенно капельно по схеме: начальная доза по 300 мг с интервалом в 2 нед, затем по 600 мг каждые 6 мес. Инфузии проводились в условиях стационара в соответствии с утвержденным протоколом премедикации и профилактики риска нежелательных явлений. Диагноз устанавливался в соответствии с критериями W. McDonald и соавт. (2017 г.) на основании проведенного комплекса клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования, а также динамического наблюдения.
Пациенты были разделены на группы в зависимости от типа течения РС: ППРС – 15 больных, ВПРС с обострениями – 27, ВАРС – 19. Также пациенты были разделены на группы в соответствии с кратностью введения препарата: 1-я группа – 2 введения (срок наблюдения 6 мес) – 36 больных, 2-я группа – 3 введения (12 мес) – 13 больных, 3 группа – 4 введения (18 мес) – 12 больных.
Оценка эффективности при ВАРС и ВПРС с обострениями определялась по критериям NEDA-2 (no evidence of disease activity – нет данных в пользу активности заболевания), где оптимальным ответом на терапию считается отсутствие обострений и нарастания инвалидизации, и критериям NEDA-3, где также учитывается отсутствие признаков активности РС по результатам МРТ головного и/или спинного мозга. Оценка эффективности при ППРС проводилась по критериям NEP (no evidence of progression – нет данных в пользу прогрессирования), включающим в основном отсутствие нарастания инвалидизации. Тесты для оценки функции рук и функции ходьбы не проводились. Также оценивались наличие и выраженность нежелательных явлений на фоне терапии.
Исследование одобрено локальным этическим комитетом Воронежского государственного медицинского университета им. Н.Н. Бурденко (протокол №4 от 21.03.2021). От участников было получено письменное информированное согласие.
С помощью шкалы функциональных систем и расширенной шкалы инвалидизации (expanded disability status scale – EDSS) по J. Kurtzke определяли выраженность нарушений неврологических функций. В динамике оценивали ряд клинических характеристик: среднегодовую частоту обострений до начала и на фоне лечения окрелизумабом (отношение количества обострений к длительности заболевания), скорость прогрессирования заболевания рассчитывали отношением количества баллов EDSS при последнем осмотре к длительности периода до начала и на фоне терапии.
Статистический анализ результатов проводили с применением непараметрического критерия U-критерия Манна–Уитни, используемого для малых выборок.

Результаты

Средний возраст включенных в исследование больных составлял 38,5±2,6 года (от 20 до 56 лет), средний возраст начала заболевания – 26,7±2,3 года (от 13 до 47 лет). В группах ВАРС и ВПРС с обострениями преобладали женщины, в группе ППРС – мужчины. Длительность заболевания перед началом терапии окрелизумабом составляла в среднем 11,6±1,9 года (от 3 до 22 лет). Возраст пациентов с ППРС и возраст дебюта заболевания в этой группе был выше, чем в остальных, а длительность заболевания была меньше в группе ВАРС (табл. 1).



По данным анамнеза, во всех группах в дебюте заболевания преобладали двигательные нарушения: ППРС – 86,6% пациентов, ВПРС с обострениями – 40,7%, 
ВАРС – 31,5%. Следующими по частоте встречались зрительные нарушения: ППРС – 6,7%, ВПРС с обострениями – 14,8%, ВАРС – 26,3% пациентов, чувствительные и координаторные нарушения встречалась реже.
Большинство пациентов в группах с ВАРС и ВПРС с обострениями получали терапию ПИТРС до назначения окрелизумаба, преимущественно использовались препараты 1-й линии (интерфероны β1а или 1b или глатирамера ацетат), пациенты получали последовательно от 1 до 3 препаратов.
На момент начала терапии окрелизумабом пациенты в группах ППРС и ВПРС с обострениями достигли умеренной инвалидизации, и на фоне лечения окрелизумабом их степень инвалидизации существенно не изменилась (табл. 2). Больные с ВАРС перед началом терапии окрелизумабом достигли легкой степени инвалидизации, на фоне лечения их балл EDSS достоверно снизился. Ни у одного из больных всех рассматриваемых групп за период лечения окрелизумабом не отмечено клинических обострений и нарастания инвалидизации по шкале EDSS.
Активность заболевания по данным МРТ головного и/или спинного мозга оценивалась через 6, 12, 18 мес от начала терапии окрелизумабом по наличию 1 или более контрастируемых очагов или увеличению количества очагов на Т2-взвешенном изображении в сравнении с предшествующим исследованием. Достоверное уменьшение числа пациентов с признаками активности РС по результатам МРТ отмечено уже через 6 мес от начала терапии, через 12 мес признаки активности на МРТ полностью отсутствовали в группах пациентов с ППРС и ВАРС, а через 18 мес – во всех исследованных группах больных (табл. 3).
Во время терапии окрелизумабом только у 6 (9,8%) пациентов были выявлены нежелательные явления: в 4 (66,6%) случаях развились местные и системные инфузионные реакции (зуд, крапивница, тошнота), в 1 случае (16,7%) – инфекция дыхательных путей и еще в 1 случае – герпетическая инфекция легкой степени тяжести. Данные нежелательные явления не стали причиной для отмены терапии ни у одного из пациентов.

Обсуждение

Результаты проведенного нами исследования выявили высокую эффективность окрелизумаба в отношении прекращения прогрессирования всех рассматриваемых типов РС. Критерии NEDA-2 были достигнуты пациентами с ВАРС и ВПРС с обострениями уже через 6 мес от начала терапии. Критерии NEP при ППРС – также через 6 мес от начала терапии. Критерии NEDA-3, с учетом результатов МРТ, при ВАРС – к 12 мес терапии, при ВПРС с обострениями – к 18 мес терапии. Наибольшая эффективность лечения окрелизумабом показана в группе больных с ВАРС, где отмечалось не только прекращение прогрессирования заболевания, но и достоверное уменьшение степени инвалидизации по шкале EDSS. Учитывая, что в группе пациентов с ВАРС длительность заболевания до начала терапии окрелизумабом была меньше, чем в остальных группах, можно предположить, что эффективность лечения выше у пациентов с меньшей длительностью заболевания. Кроме того, в настоящем исследовании показаны хорошая переносимость препарата и отсутствие случаев отказа от лечения в связи с нежелательными явлениями.
Полученные результаты согласуются с данными основных РКИ: OPERA I, OPERA II и ORATORIO. После окончания этапа двойного слепого исследования в этих РКИ, продолжавшихся 96 нед (24 мес), большинство пациентов продолжили терапию окрелизумабом в течение еще 3 лет. На протяжении этих лет у пациентов, получавших непрерывное лечение окрелизумабом, наблюдалось почти полное подавление активности заболевания по данным МРТ [9].
Результаты нашего исследования соответствуют и другим опубликованным данным. Так, в исследованиях CASTING [10] и CHORDS [11], которые включили пациентов в возрасте 18–55 лет с диагнозом РРС, длительностью заболевания с момента появления первых симптомов <10 лет или ≤12 лет, скрининговым баллом EDSS 0,0–4,0 или 0,0–5,5 и неоптимальным ответом на предшествующую терапию 2–3 препаратами группы ПИТРС, через 24 нед терапии у большинства (87,5% и 89,6%) пациентов отсутствовали клинические проявления прогрессирования РС и активности на МРТ (95,5% и 97,7% пациентов).
Полученные в настоящем исследовании результаты согласуются и с данными отечественных наблюдений: в одном из них после 12 мес лечения у 23 пациентов с РРС и 20 больных с ППРС по шкале EDSS отмечены стабилизация у больных ППРС и небольшое снижение у больных РРС при отсутствии обострений и объективных данных о прогрессировании [12]. В другом – на фоне терапии окрелизумабом у 38 пациентов с РС за 12 мес не было отмечено нарастания показателя по шкале EDSS ни в одном случае. Средний показатель по EDSS несколько снизился, в первую очередь за счет пациентов с ВАРС [13].
Доступные в международных базах публикаций систематические литературные обзоры включают до 52 исследований окрелизумаба в реальной клинической практике в разных странах мира [14, 15] и показывают, что данные о реальной эффективности окрелизумаба представляются благоприятными и сходными с результатами, представленными в клинических исследованиях OPERA I/OPERA II и ORATORIO, в том числе в исследованиях с относительно различными группами пациентов в разных географических регионах, где исходные характеристики заболевания отличались от основных РКИ. Хотя прямые сравнения могут быть затруднены из-за отсутствия рандомизации или подбора пациентов, представленные результаты свидетельствуют о том, что окрелизумаб обладает аналогичной или большей эффективностью, чем другие варианты терапии. Недостатком большинства исследований является период наблюдения менее 12 мес. Поэтому требуется дальнейшая работа по мониторингу долгосрочного воздействия окрелизумаба у пациентов с РРС и ППРС, которую авторы настоящего исследования также планируют проводить.
Согласно литературным данным, окрелизумаб в дозе 600 мг, вводимый внутривенно каждые 24 нед, в целом хорошо переносился пациентами с РРС и ППРС в реальной практике [16]. Серьезные нежелательные явления отмечены у 6,9% больных и привели к прекращению приема только у 3,5% пациентов.

Заключение

Анализ результатов настоящего исследования демонстрирует высокую эффективность окрелизумаба в предотвращении прогрессирования заболевания и нарастания инвалидизации у пациентов с ППРС, ВПРС с обострениями, ВАРС. Лучшие результаты получены при меньшей длительности заболевания. Необходимо начинать терапию окрелизумабом в более ранние сроки: при ППРС – немедленно после подтверждения диагноза, при РРС – при появлении признаков высокой активности заболевания и/или субоптимальном ответе на первый препарат ПИТРС. Своевременное начало лечения окрелизумабом может позволить избежать тяжелой инвалидизации пациентов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Источник финансирования: нет.

Информация об авторах
Information about the authors

Быкова Валерия Александровна – канд. мед. наук, доц. каф. неврологии ФГБОУ ВО «ВГМУ им. Н.Н. Бурденко». E-mail: bykova.valeria@mail.ru; ORCID: 0000-0002-2017-0088
Valeriya A. Bykova – Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Burdenko Voronezh State Medical University. E-mail: bykova.valeria@mail.ru; ORCID: 0000-0002-2017-0088

Ермоленко Наталия Александровна – д-р мед. наук, зав. каф. неврологии ФГБОУ ВО «ВГМУ им. Н.Н. Бурденко». ORCID: 0000-0001-7197-6009
Nataliya A. Ermolenko – Dr. Sci. (Med.), Burdenko Voronezh State Medical University. ORCID: 0000-0001-7197-6009

Красноруцкая Ольга Николаевна – д-р мед. наук, проф., декан лечебного фак-та ФГБОУ ВО «ВГМУ им. Н.Н. Бурденко». ORCID: 0000-0001-7923-1845
Olga N. Krasnorutskaya – Dr. Sci. (Med.), Professor, Burdenko Voronezh State Medical University. ORCID: 0000-0001-7923-1845

Хороших Анна Олеговна – студентка 6-го курса лечебного фак-та ФГБОУ ВО «ВГМУ им. Н.Н. Бурденко». ORCID: 0000-0001-9953-2653
Anna O. Khoroshikh – Student, Burdenko Voronezh State Medical University. ORCID: 0000-0001-9953-2653

Язова Екатерина Александровна – студентка 6-го курса лечебного фак-та ФГБОУ ВО «ВГМУ им. Н.Н. Бурденко».ORCID: 0000-0001-5683-2365
Ekaterina A. Yazova – Student, Burdenko Voronezh State Medical University. ORCID: 0000-0001-5683-2365

Ткаченко Наталья Васильевна – канд. мед. наук, зав. неврологическим отд-нием БУЗ ВОКБ №1. ORCID: 0009-0008-0984-9584
Nataliya V. Tkachenko – Cand. Sci. (Med.), Voronezh Regional Clinical Hospital №1. ORCID: 0009-0008-0984-9584

Брагина Оксана Витальевна – врач-невролог консультативной поликлиники БУЗ ВОКБ №1. ORCID: 0000-0002-9203-9898
Oxana V. Bragina – neurologist, Voronezh Regional Clinical Hospital №1. ORCID: 0000-0002-9203-9898

Поступила в редакцию: 02.10.2023
Поступила после рецензирования: 11.10.2023
Принята к публикации: 19.10.2023

Received: 02.10.2023
Revised: 11.10.2023
Accepted: 19.10.2023