Клинический разбор в общей медицине №1 2024

Review Drug safety: focus on long-term therapy with proton pump inhibitors. Probable side effects

Dmitry I. Trukhan 

Omsk State Medical University, Moscow, Russia
dmitry_trukhan@mail.ru

Abstract
Currently, an important component of rational pharmacotherapy is drug safety. Proton pump inhibitors (PPIs) are the most effective drugs for the treatment of acid-related diseases. For a long time, PPIs were considered completely safe drugs for both short-term and long-term use. However, modern clinical guidelines note that when prescribing PPIs in large doses for a long period, the possibility of side effects should be taken into account. In recent years, a number of foreign reviews have been published that examine the connections between PPIs and a number of diseases/conditions, but in the domestic literature there are no reviews on the safety of PPIs during long-term use. A search was conducted in the PubMed and Scopus information databases for publications on the safety of PPI use, including sources up to November 15, 2023. However, long-term use of PPIs is associated with numerous side effects, and it is not possible to discuss all of them in detail in one review. This review examines the most likely side effects associated with long-term PPI therapy: the development of infections, increased risk of fractures and kidney pathology. The association of long-term use of PPIs with the development of these side effects is not denied or questioned in recent reviews.
Keywords: proton pump inhibitors, drug safety, probable side effects, Clostridium difficile infection, community-acquired pneumonia, novel coronavirus infection (COVID-19), osteoporosis, hip fracture, vertebral fracture, wrist fracture, acute interstitial nephritis, acute kidney injury, chronic kidney disease, terminal stage renal failure, nephrolithiasis.
For citation: Trukhan D.I. Drug safety: focus on long-term therapy with proton pump inhibitors. Probable side effects. Clinical analysis in general medicine. 2024; 5 (1): 48–56 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2023.5.1.00360

Внастоящее время важными составляющими рациональной фармакотерапии являются мультиморбидность/коморбидность и лекарственная безопасность [1, 2]. К базисным причинам мультиморбидности/коморбидности относится причина, непосредственно связанная с вопросами лекарственной безопасности, – «болезнь как осложнение лекарственной терапии другой болезни» [2, 3].
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются наиболее эффективными препаратами для лечения кислотозависимых заболеваний [4, 5]. Долгое время ИПП считались полностью безопасными лекарственными веществами как для краткосрочного, так и для длительного применения [6]. Однако в современных клинических рекомендациях отмечается [5], что при назначении ИПП в больших дозах на длительный срок следует учитывать возможность развития побочных эффектов. В последние годы опубликован ряд зарубежных обзоров, в которых рассматриваются связи между ИПП и рядом заболеваний/состояний [7–10], но в отечественной литературе обзоры, посвященные вопросам безопасности ИПП при длительном применении, отсутствуют. Проведен поиск в информационных базах PubMed и Scopus публикаций, посвященных безопасности применения ИПП, включавший источники до 15.11.2023.
К наиболее распространенным побочным эффектам ИПП относятся гастроэнтерологические (диарея, запор, боль в животе, тошнота, рвота, метеоризм) и головная боль [11]. Однако длительное применение ИПП связано с многочисленными побочными эффектами [12] и подробно рассмотреть их все в рамках одного обзора не представляется возможным. Рассмотрим наиболее вероятные побочные эффекты, связанные с долгосрочной терапией ИПП.

Инфекции

Длительное применение ИПП связано с увеличением заболеваемости такими инфекциями, как инфекция Clostridium difficile, внебольничная пневмония (ВП) и новая коронавирусная инфекция (COVID-19). Использование ИПП негативно влияет на микробиоту кишечника, которая необходима для уменьшения роста бактерий или укрепления иммунной системы [13, 14].
Инфекция C. difficile. Согласно многочисленным систематическим обзорам и метаанализам, опубликованным в период с 2000 по 2020 г., в которых изучалось большое количество обсервационных исследований, включая когортные исследования и исследования «случай-контроль» с участием тысяч пациентов, длительное применение ИПП связано с инфекцией C. difficile [15]. Авторы отмечают, что на основании этих исследований Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустило предупреждение относительно использования ИПП и риска развития инфекций C. difficile [16]. 
В качестве возможного механизма указывается наличие щелочной среды (pH) в кишечнике, связанной с ИПП в результате повышения рН желудка, что может способствовать спорообразованию C. difficile [17, 18].
Метаанализ ученых из США, включавший 10 исследований «случай-контроль» и 6 когортных исследований (всего 57 477 пациентов с инфекцией C. difficile), показал [19], что у принимавших ИПП наблюдался значительно более высокий уровень рецидивов C. difficile (отношение шансов – ОШ 1,69, 95% доверительный интервал – ДИ 1,46–1,96) по сравнению с не принимавшими ИПП.
В систематический обзор и метаанализ румынских ученых вошли 56 исследований (40 исследований «случай-контроль» и 16 когортных, проведенных в период с января 1990 г. по март 2017 г., с участием 356 683 пациентов), их результаты продемонстрировали значительную связь между применением ИПП и риском инфекции C. difficile (объединенное ОШ 1,99, ДИ 1,73–2,30; p<0,001) по сравнению с теми, кто не употреблял ИПП [20].
В общенациональном когортном исследовании среди взрослых в Дании (2010–2013 гг.) скорректированный относительный риск (ОР) развития инфекции C. difficile составил 2,03 (95% ДИ 1,74–2,36) у пациентов, принимавших ИПП, по сравнению с непринимавшими. Риск оставался повышенным и в более поздние периоды времени: 1,54 (1,31–1,80) в течение первых 6 мес, 1,24 (1,00–1,53) в течение последующих 6 мес после текущего использования [21].
Американскими учеными проанализированы данные 74 132 пациентов из 12 обсервационных исследований [22]. По сравнению с H2-гистаминоблокаторами ИПП увеличивали риск инфекции C. difficile на 38,6% (объединенное ОШ 1,39, 95% ДИ 1,15–1,67; p=0,001).
Внебольничная пневмония. Положительная связь между применением ИПП и повышенным риском ВП была установлена в нескольких исследованиях. Пользователи ИПП могут подвергаться большему риску развития ВП вследствие повышенной бактериальной колонизации полости рта, гортани, пищевода, бронхолегочной системы и аспирации кислотолабильных патогенных бактерий [23].
По данным метаанализа 10 рандомизированных контролируемых клинических исследований и 48 обсервационных исследований (всего 7 643 982 пациента), прием ИПП значительно увеличивает заболеваемость пневмонией (ОШ 1,43, 95% ДИ 1,30–1,57) [24].
В другом метаанализе 7 обсервационных исследований (65 590 пациентов) обнаружили сильную корреляцию между использованием ИПП и вероятностью развития ВП (ОШ 1,86, 95% ДИ 1,30–2,66). Существовала также статистически значимая связь между применением ИПП и частотой госпитализаций (ОШ 2,59, 95% ДИ 1,83–3,66) [25].
Китайский метаанализ [26], включавший 13 исследований (2 098 804 пациента), показал, что частота возникновения ВП была выше у пользователей ИПП, чем у тех, кто не принимал ИПП (ОШ 1,37, 95% ДИ 1,22–1,53).
В метаанализе американских ученых [27] отмечено, что текущее применение ИПП (ОШ 1,39, 95% ДИ 1,09–1,76), использование ИПП менее 30 дней (ОШ 1,65, 95% ДИ 1,25–2,19), высокие дозы ИПП (ОШ 1,50, 95% ДИ 1,33–1,68) и низкие дозы ИПП (ОШ 1,17, 95% ДИ 1,11–1,24) были значимо связаны с ВП. 
Систематический обзор и метаанализ (включали 26 исследований и 226 769 случаев ВП среди 6 351 656 участников) ученых из США [28] были посвящены риску ВП при амбулаторной терапии ИПП. Авторы наблюдали совокупный риск ВП при амбулаторной терапии ИПП, ОШ 1,49 (95% ДИ 1,16–1,92; I2 99,2%). Этот риск увеличивался в течение 1-го месяца терапии (ОШ 2,10, 95% ДИ 1,39–3,16), независимо от дозы ИПП или возраста пациента. Терапия ИПП также повышала риск госпитализации по поводу ВП (ОШ 1,61, 95% ДИ 1,12–2,31).
В британском популяционном исследовании [29] участвовали 160 тыс. новых пользователей ИПП. Скорректированная регрессия Кокса показала, что риск ВП в 1,67 раза (95% ДИ 1,55–1,79) был выше для пациентов, подвергшихся воздействию ИПП, чем для контрольной группы. В другом британском исследовании [30, 31] ученые обнаружили, что у пациентов пожилого возраста [в исследование были включены лица в возрасте 60 лет и старше, получающие ИПП в течение 1 года или дольше (n=75 050), а также группа сравнения того же возраста и пола (n=75 050), не получавшая ИПП] прием ИПП связан с увеличением риска развития ВП (ОШ 1,82, 95% ДИ 1,27–2,54). 
Недавно опубликованы результаты популяционного общенационального шведского исследования, проведенного в 2005–2019 гг., в котором приняли участие 
519 152 пациента с хотя бы одним эпизодом ВП [32]. За период исследования произошло 307 709 периодов лечения ИПП. Применение ИПП сопровождалось общим увеличением риска ВП на 73% (ОШ 1,73, 95% ДИ 1,71–1,75). Показатели ОШ были увеличены в зависимости от продолжительности лечения ИПП, пола, возраста и статуса заболевания, связанного с курением. Авторами не обнаружено такой сильной связи между риском развития ВП и применением H2-гистаминоблокаторов (ОШ 1,08, 95% ДИ 1,02–1,14).
Новая коронавирусная инфекция (COVID-19). Проведенный поиск в электронной базе данных PubMed по ключевым словам: «proton pump inhibitors» и «Covid-19» на 28.11.2023 выявил 141 источник. 
Французские исследователи в своем обзоре отмечают: поскольку имеются документально подтвержденные данные, что ИПП являются фактором риска ротавирусной инфекции, вируса гриппа, норовируса и коронавирусной инфекции ближневосточного респираторного синдрома и связаны с повышенным риском острого гастроэнтерита в периоды наибольшей циркуляции кишечных вирусов, то с учетом возможности фекально-оральной передачи SARS-CoV-2 нельзя исключать гипотезу о том, что пациенты, получающие ИПП, могут подвергаться большему риску заражения SARS-CoV-2 [33]. Были предложены различные причины связи ИПП и тяжести COVID-19, в том числе снижение защитного эффекта, связанного с гипохлоргидрией, повышенная выживаемость вируса тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса-2 (SARS-CoV-2) в желудке, подавление иммунной системы и небольшой избыточный рост бактерий в кишечнике из-за подавления секреции желудочной кислоты [34].
Американские исследователи обнаружили значительное повышение частоты позитивных COVID-19-тестов у пациентов, принимающих ИПП: в 2,15 раза – при их однократном приеме в день и в 3,67 раза – при двукратном приеме ИПП [35]. В метаанализе китайских исследователей [36] у пациентов, принимавших в настоящее время ИПП, был выявлен значительно более высокий риск заражения SARS-CoV-2, чем у пациентов, не принимавших ИПП (ОР 1,94, 95% ДИ 1,59–2,36; p<0,0001). В общенациональном обсервационном исследовании, включавшем все случаи SARS-CoV-2 (n=83 224) в Дании по состоянию на 1 декабря 2020 г. [37], авторами отмечено, что текущее использование ИПП было связано с повышенным риском инфицирования (скорректированный ОР 1,08, 95% ДИ 1,03–1,13). Среди случаев SARS-CoV-2 использование ИПП было связано с повышенным риском госпитализации (скорректированный ОР 1,13, 95% ДИ 1,03–1,24).
В метаанализ исследователей из Иордании [38] было включено 6 обсервационных исследований с участием 195 230 человек. В этом метаанализе показано, что текущее использование ИПП увеличивало риск развития COVID-19 (ОР 1,19, 95% ДИ 0,62–2,28) и смертность (ОР 1,67, 95% ДИ 1,41–1,97).
Метаанализ китайских и американских авторов [39] включал 14 статей с участием 268 683 пациентов. Авторами отмечено, что применение ИПП повышает риск развития тяжелого заболевания COVID-19 (ОР 1,67, 95% ДИ 1,37–2,02; p<0,00001) и вторичной инфекции (ОР 4,62, 95% ДИ 2,55–8,39; p<0,00001). В метаанализ индонезийских исследователей были включены 290 455 пациентов из 12 исследований [40]. Авторы отметили, что использование ИПП ассоциировалось с увеличением комбинированного неблагоприятного исхода (ОР 1,85, 95% ДИ 1,13–3,03; p=0,014).
В американском метаанализе 9 обсервационных исследований с участием 21 285 пациентов [41] использование ИПП было связано с повышенным риском тяжелого заболевания (ОР 1,79, 95% ДИ 1,25–2,57) и ассоциировалось с повышенным риском смертности (ОР 2,12, 95% ДИ 1,29–3,51).
В исследовании американских авторов показано, что догоспитальное воздействие ИПП связано с худшими клиническими исходами, включая смертность у пациентов с COVID-19, независимо от наличия сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний [42]. Так смертность среди принимавших ИПП на догоспитальном этапе была в 2,3 раза выше, чем среди не принимавших ИПП, а риск развития острого респираторного дистресс-синдрома был в 2,3 раза выше после поправки на смешанные переменные. В метаанализ корейских исследователей [43] было включено в общей сложности 15 ретроспективных когортных исследований с 18 109 случаями COVID-19. Использование ИПП было в значительной степени связано с тяжелыми исходами COVID-19 (ОР 1,53, 95% ДИ 1,20–1,95), тогда как использование H2-гистаминоблокаторов было значительно связано со снижением заболеваемости (ОР 0,86, 95% ДИ 0,76–0,97).
Безусловно, изучение различных аспектов новой коронавирусной инфекции COVID-19, в том числе и возможные взаимосвязи с приемом ИПП, находится на этапе первых сообщений и гипотез.

Остеопороз и риск переломов

Согласно многочисленным исследованиям, длительное использование ИПП также связано с повышенным риском переломов бедра, позвоночника и запястья [44]. 
Повышенный риск переломов может быть связан с гипергастринемией и гипохлоргидрией (обусловленными ингибированием секреции кислоты ИПП), которые являются двумя основными механизмами, влияющими на ремоделирование костей, абсорбцию минералов и мышечную силу, что способствует повышению риска переломов среди пользователей ИПП [45, 46]. 
В метаанализе 11 когортных исследований «случай-контроль» [47] было обнаружено, что использование ИПП несколько увеличивает частоту переломов бедра (ОР 1,30, 95% ДИ 1,19–1,43), позвоночника (ОР 1,56, 95% ДИ 1,31–1,85) и любой локализации (ОР 1,16, 95% ДИ 1,04–1,30). Н2-гистаминоблокаторы не были связаны с риском перелома [47].
На основании данных канадского многоцентрового исследования остеопороза установлено, что использование ИПП было связано со значительно более низким исходным уровнем минеральной плотности костной ткани (МПК) в шейке бедренной кости и бедре в целом [48].
Результаты иранского исследования показали, что применение ИПП у пациентов без факторов риска остеопороза, определяемых Т-критерием бедренной кости, по сравнению с контрольной группой было связано с повышенным риском развития остеопороза и остеопении в бедренных костях [49].
Частое применение ИПП связано со значительно худшим результатом в отношении профиля МПК и оказывает негативное влияние на здоровье костей [50]. Британские ученые, используя данные более чем 5 тыс. мужчин и женщин, подтвердили, что применение ИПП связано со снижением МПК позвоночника и общей МПК бедер [51]. 
В метаанализе 24 обсервационных исследований с 2 103 800 участниками (из них 319 568 пациентов с переломом бедра) показано [52], что пациенты, принимавшие ИПП, имели больший риск перелома бедра, чем пациенты, не получавшие терапии ИПП (ОР 1,20, 95% ДИ 1,14–1,28; р<0,0001). В американском метаанализе отмечена умеренная связь между применением ИПП и повышенным риском переломов бедра (ОШ 1,25, 95% ДИ 1,14–1,37) и позвонков (ОШ 1,50, 95% ДИ 1,32–1,72) [53].
В китайском метаанализе 18 исследований (9 исследований «случай-контроль» и 9 проспективных наблюдательных исследований, 244 109 случаев переломов), показано [54], что использование ИПП увеличивает риск переломов бедра (ОР 1,26, 95% ДИ 1,16–1,36), перелома позвоночника (ОР 1,58, 95% ДИ 1,38–1,82) и переломов любой локализации (ОР 1,33, 95% ДИ 1,15–1,54). Сходные результаты получены и в последующем китайском метаанализе [55].
В популяционном общенациональном гнездовом исследовании «случай-контроль», проведенном в Южной Корее [56] с января 2006 г. по декабрь 2015 г., пациенты с остеопорозными переломами (n=59 240) были сопоставлены с контрольной группой без переломов. Чем выше было совокупное применение ИПП, тем выше – риск остеопоротических переломов (p<0,001). Риск остеопоротического перелома у пациентов, совокупный прием ИПП которых составлял более 1 года, был выше, чем у остальных (ОШ 1,42, 95% ДИ 1,32–1,52). Пациенты, которые регулярно использовали ИПП в течение последнего года, имели более высокий риск остеопоротического перелома, чем пациенты, принимавшие исключительно Н2-гистаминоблокаторы (ОШ 1,37, 95% ДИ 1,26–1,50).
В исследовании, проведенном в Тайване [57], было показано, что применение ИПП связано с повышенным риском остеопороза, перелома бедра и позвонка у пациентов, перенесших инсульт, соответственно ОР 1,79 (p<0,001), 1,41 (p=0,039) и 1,82 (p<0,001).
Ряд экспериментальных работ посвящен отдельным препаратам из группы ИПП. Так, результаты индийского исследования [58] доказали негативное влияние применения пантопразола на уровни Ca2+ и Mg2+, что может влиять на TRPM7 (канал меластатиноподобного переходного рецепторного потенциала 7) – опосредованное ремоделирование кости, оно является возможным механизмом развития остеопороза при использовании пантопразола. В экспериментальной работе китайских ученых длительное введение лансопразола вызывало симптомы остеопороза у мышей. Лансопразол вызывал повышение уровня кальция в остеобластах в зависимости от концентрации. Внутриклеточный кальций Ca2+ сохранялся в высокой концентрации, тем самым вызывая стресс эндоплазматического ретикулума, и индуцировал апоптоз остеобластов [59].
Необходимо отметить, что еще в мае 2010 г. FDA выпустило предупреждение о связи между использованием ИПП и повышенным риском переломов бедра, запястья и позвоночника [60, 61].

Патология почек

В ряде исследований была обнаружена связь между ИПП и возникновением заболеваний почек, таких как острый интерстициальный нефрит (ОИН), острое повреждение почек (ОПП), хроническая болезнь почек (ХБП) и терминальная стадия почечной недостаточности (ТПН) [62]. В метаанализе ученых из Таиланда, в который были включены 4 когортных исследования и 5 исследований «случай-контроль» с участием около 2,6 млн пациентов [63], 534 003 (20,2%) из них принимали ИПП. По сравнению с теми, кто не принимал ИПП, у принимавших ИПП наблюдался значительно более высокий риск ОПП (ОР 1,44, 95% ДИ 1,08–1,91; p=0,013) и ХБП (ОР 1,36, 95% ДИ 1,07–1,72; p=0,012). Более того, ИПП увеличивали риск ОИН (ОР 3,61, 95% ДИ 2,37–5,51; p<0,001) и ТПН (ОР 1,42, 95% ДИ 1,28–1,58; p<0,001). 
Накопление ИПП или их метаболитов в интерстиции канальцев может вызвать клеточно-опосредованный иммунный ответ, приводящий к воспалительному инфильтрату и ОИН, которые могут вызвать ОПП, интерстициальный фиброз или атрофию канальцев, приводящие к ХБП и ТПН. Более того, длительное применение ИПП связано с гипомагниемией, которая может привести к дисфункции эндотелиальных клеток, ускорению эндотелиального старения, усилению окислительного стресса, гипервоспалению и старению сосудов и последующему прогрессированию заболевания почек [63]. В экспериментальном исследовании китайских ученых показано, что ИПП индуцируют синтез уремического токсина кишечного происхождения индоксилсульфата за счет повышения уровня белка CYP2E1 в печени, что представляет собой вероятный биологический механизм, объясняющий связь использования ИПП с повышенным риском ХБП [64].
Острый интерстициальный нефрит. В исследовании «случай-контроль», проведенном в Новой Зеландии [65], пациенты, принимающие ИПП, имели значительно более высокий риск развития ОИН (ОШ 5,16, 95% ДИ 2,21–12,05). Связь между ИПП и развитием ОИН подтверждена в ряде ретроспективных анализов [66–69]. 
Острое повреждение почек. Риск развития ОПП у пациентов, принимающих ИПП, подтвержден в исследованиях «случай-контроль» [70, 71]. В канадском популяционном исследовании [72] пациентов в возрасте 66 лет и старше (n=290 592), принимавших ИПП, по сравнению контрольной группой были выше показатели ОПП (13,49 против 5,46 на 1 тыс. человеко-лет соответственно; ОР 2,52, 95% ДИ 2,27–2,79) и ОИН (0,32 против 0,11 на 1 тыс. человеко-лет; ОР 3,00, 95% ДИ 1,47–6,14).
В датском проспективном когортном исследовании [73], включавшем пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 30–84 лет, частота возникновения ОПП составила 2,2 на 1 тыс. человеко-лет во время эпизодов применения ИПП и 0,9 – во время контрольных эпизодов. Использование ИПП было связано со значительно повышенным риском ОПП (ОР 2,30, 95% ДИ 1,26–4,20). 
В американском общенациональном когортном исследовании (21 643 пациента, из них 6 тыс., принимавших ИПП, и 15 643 – без ИПП) отмечено [74], что в когорте ИПП риск ОПП был в 2 раза выше, чем в контрольной группе (ОР 2,12, 95% ДИ 1,46–3,1). 
В китайском метаанализе (7 обсервационных исследований, в общей сложности 513 696 случаев применения ИПП среди 2 404 236 участников) скорректированный ОР развития ОПП у пациентов, принимавших ИПП, составил 1,61 (95% ДИ 1,16–2,22) [75]. 
На основе базы данных FAERS китайские ученые выявили 19 522 ИПП-ассоциированных ОПП, которые, по-видимому, поражали больше пациентов среднего возраста, чем пожилых (53,04% против 33,94%). Женщины пострадали больше, чем мужчины (55,42% против 44,58%). Лансопразол показал более сильную связь с ОПП, чем другие ИПП (ОШ 20,8, 95% ДИ 20,16–21,46) [76]. Среднее время от применения ИПП до возникновения ОПП составило 23 дня [77].
В ретроспективном когортном исследовании в США [78] (всего 93 335 пациентов в когорте ОПП, из них 16 593 принимали ИПП) уровень заболеваемости ОПП был выше в группе принимавших ИПП по сравнению с не принимавшими ИПП (36,4 против 3,54 на 1 тыс. человеко-лет; p<0,0001), ОШ 4,35 (95% ДИ 3,14–6,04; p<0,0001). 
В недавнем метаанализе (12 обсервационных исследований, которые включали 2 492 125 человек) объединенный скорректированный ОР продемонстрировал значительную положительную связь между терапией ИПП и риском ОПП (ОР 1,75, 95% ДИ 1,40–2,19; p<0,001) [79]. 
Хроническая болезнь почек. Американские ученые исследовали связь между приемом ИПП, развитием ХБП и смертностью [80]. ХБП развилась у 19 311 из 76 462 пациентов. Из тех, у кого развилась ХБП, 24,4% принимали ИПП. Проспективный логистический анализ данных «случай-контроль» показал более высокие шансы развития ХБП (ОШ 1,10, 95% ДИ 1,05–1,16) и смертности (ОШ 1,76, 95% ДИ 1,67–1,84) среди пациентов, принимавших ИПП, по сравнению с теми, кто не принимал ИПП.
Длительное популяционное когортное исследование (исследование риска атеросклероза – ARIC) показало [81], что принимавшие ИПП имели больший риск развития ХБП. Использование ИПП связано с возникновением ХБП с поправкой на демографические, социально-экономические и клинические переменные (ОР 1,50, 95% ДИ 1,14–1,96). Прием ИПП два раза в день (скорректированный ОР 1,46, 95% ДИ 1,28–1,67) был связан с более высоким риском, чем прием один раз в день (скорректированный ОР 1,15, 95% ДИ 1,09–1,21). 
Американские ученые использовали национальные базы данных Департамента по делам ветеранов США [82] и сформировали когорту пациентов из 144 032 человек (125 596 пациентов, принимавших ИПП, и 18 436 – принимавших H2-гистаминоблокаторы). Ученые установили, что использование ИПП было связано с повышенным риском развития ХБП (1,26, 1,20–1,33) и снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 60 мл/мин/1,73 м2 (ОР 1,26, 95% ДИ 1,20–1,33) по сравнению с H2-гистаминоблокаторами. 
В ретроспективном анализе с использованием Стокгольмской базы данных измерений креатинина [83] сформированы группы принимавших ИПП (n=105 305) и Н2-гистаминоблокаторы (n=9578). В группе ИПП отмечены повышенный риск удвоения уровня креатинина (ОР 1,26, 95% ДИ 1,05–1,51) и снижения СКФ (ОР 1,26, 95% ДИ 1,16–1,36). Применение ИПП также ассоциировалось с развитием терминальной стадии заболевания почек (ОР 2,40, 95% ДИ 0,76–7,58) и ОПП (ОР 1,30, 95% ДИ 1,00–1,69) по сравнению с группой принимавших Н2-гистаминоблокаторы. 
В популяционном когортном исследовании, проведенном в Тайване [84], использование ИПП было связано с увеличением риска ХБП у пациентов с сахарным диабетом в 1,52 раза (95% ДИ 1,40–1,65).
В ретроспективном когортном исследовании в США [78] у 84 600 пациентов в когорте ХБП, 14 514 из которых подвергались воздействию ИПП, уровень заболеваемости ХБП был выше в группе, принимавшей ИПП, чем в группе, не принимавшей ИПП (соответственно 34,3 против 8,75 на 1 тыс. человеко-лет; p<0,0001). 
В скорректированных моделях ИПП были связаны с более высоким риском ХБП по сравнению с контрольной группой (ОШ 1,20, 95% ДИ 1,12–1,28; р<0,0001). 
В испанском ретроспективном когортном исследовании [85] риск возникновения ХБП был наиболее высоким через 3 мес приема ИПП (ОР 1,78, 95% ДИ 1,39–2,25), высокие дозы ИПП повышали риск возникновения ХБП (ОР 1,92, 95% ДИ 1,00–6,19). В бразильском ретроспективном исследовании [86] выявлена связь между применением омепразола и прогрессированием стадии ХБП (ОР 7,34, 95% ДИ 3,94–13,71). 
Китайские ученые провели [87] проспективный анализ 462 421 участника британского биобанка. Авторы зарегистрировали 7031 случай ХБП за средний период наблюдения 8,1 года. Пациенты, регулярно принимавшие ИПП, имели на 37% более высокий риск развития ХБП, чем те, кто их не принимал (ОР 1,37, 95% ДИ 1,28–1,47). Прямое сравнение показало, что у принимавших ИПП риск ХБП был на 19% выше, чем у принимавших Н2-гистаминоблокаторы (ОР 1,19, 95% ДИ 1,02–1,39). 
В недавно опубликованном метаанализе [88] тайваньских ученых (6 829 905 участников из 10 обсервационных исследований) показано, что использование ИПП было значимо связано с повышенным риском ХБП (ОР 1,72, 95% ДИ 1,02–2,87; р=0,03).
В метаанализ ученых из США [89] включены 5 исследований с участием 536 902 пациентов. По сравнению с теми, кто не принимал ИПП, объединенный коэффициент риска (ОР) ХБП или ТПН у пациентов, принимавших ИПП, составил 1,33 (95% ДИ 1,18–1,51). Анализ заранее определенных подгрупп (стратифицированный по статусу ХБП или терминальной стадии заболевания почек) продемонстрировал совокупный ОР 1,22 (95% ДИ 1,14–1,30) для связи между использованием ИПП и ХБП и 1,88 (95% ДИ 1,71–2,06) – для связи между использованием ИПП и ТПН соответственно. Однако не было выявлено связи между использованием Н2-гистаминоблокаторов и ХБП с совокупным ОР 1,02 (95% ДИ 0,83–1,25). По сравнению с применением Н2-гистаминоблокаторов совокупный ОР ХБП у пациентов, принимавших ИПП, составил 1,29 (95% ДИ 1,22–1,36).
В исследовании «случай-контроль» с использованием Тайваньской национальной базы данных исследований медицинского страхования [90] использование ИПП увеличивало частоту возникновения ТПН (ОШ 1,88, 95% ДИ 1,71–2,06) у пациентов с заболеваниями почек. В американском когортном исследовании [91] пациенты, получавшие ИПП, имели значительно повышенный риск удвоения уровня креатинина в сыворотке (ОР 1,53, 95% ДИ 1,42–1,65), снижения СКФ>30% (ОР 1,32, 95% ДИ 1,28–1,37) и развития ТПН (ОР 1,96, 95% ДИ 1,21–3,18). 
Нефролитиаз. Гипомагниемия и гипоцитратурия, связанные с воздействием ИПП, могут способствовать риску образования камней в почках [92].
В ретроспективном когортном американском исследовании (465 891 пациент) отмечено [93], что применение ИПП было связано с образованием камней в почках в нескорректированном анализе (ОР 1,74, 95% ДИ 1,67–1,82) и сохранялось в скорректированном анализе (ОР 1,46, ДИ 1,38–1,55). Международная группа ученых провела поиск когортных исследований или исследований «случай-контроль», оценивающих связь между лечением ИПП и риском образования камней, которые были опубликованы до 31 октября 2022 г. Всего было найдено 550 исследований [94]. Вероятность образования камней в моче была выше у пациентов, принимавших ИПП, по сравнению с контрольной группой (ОШ 2,10, 95% ДИ 1,74–2,52; p<0,00001). 
Исследование, проведенное китайскими учеными [95], было направлено на изучение связи между применением ИПП и образованием камней в почках у взрослых в США. Авторы провели анализ данных о 27 075 пациентах, имеющих полную информацию об использовании ИПП и наличии камней в почках в анамнезе. Многовариантный логистический регрессионный анализ выявил значительную связь между применением ИПП и образованием камней в почках (ОШ 1,31, 95% ДИ 1,07–1,60) с увеличением распространенности камней в почках на 4% за каждый дополнительный год применения ИПП (p<0,001). Аналогичным образом использование ИПП было значимо связано с рецидивированием камней в почках (ОШ 1,49, 95% ДИ 1,04–2,13), при этом частота рецидивов камней в почках увеличивалась на 7% за каждый дополнительный год применения ИПП (р<0,001). 
Сотрудники университета штата Калифорния (США) получили данные, свидетельствующие о повышенном риске развития различных нарушений функции почек при использовании ИПП по сравнению с Н2-гистаминоблокаторами: увеличение риска развития ХБП в 28,4 раза (95% ДИ 12,7–63,5), ОПП – в 4,2 раза (95% ДИ 2,8–6,3), ТПН – в 35,5 раза (95% ДИ 5,0–250,0), ухудшения функции почек неустановленной этиологии в 8 раз (95% ДИ 5,0–13,0), нефролитиаза – в 2,8 раза (95% ДИ 1,3–6,0). Суммарная частота нежелательных реакций со стороны почек составила 5,6% от общего числа сообщений о нежелательных реакциях при «монотерапии» ИПП и 0,7% – от сообщений о «монотерапии» Н2-гистаминоблокаторами (ОШ 8,6, 95% ДИ 6,6–11) [96]. Исследователи отмечают, что Н2-гистаминоблокаторы менее эффективны в лечении кислотозависимых заболеваний, чем ИПП, но их можно рассматривать как альтернативу для пациентов с высоким риском развития почечного и электролитного дисбаланса [96].

Заключение

В рамках обзора рассмотрены вероятные побочные эффекты при долгосрочном применении ИПП: развитие инфекций, повышенный риск переломов и патология почек. Связь с развитием данных эффектов не отрицается и не подвергается сомнению в последних обзорах [7–10, 12]. В сравнительных исследованиях отмечается, что риск этих же побочных эффектов при использовании Н2-гистаминоблокаторов существенно ниже или отсутствует [22, 32, 43, 47, 56, 82, 83, 87, 89, 96].
При наличии показаний к длительному назначению ИПП в соответствии с клиническими рекомендациями (пищевод Барретта, эрозивный эзофагит C/D и ряд других) следует проводить мониторинг, направленный на выявление побочных эффектов.
Статью о возможных побочных эффектах долгосрочной терапии ИПП читайте в следующем номере (№2, 2024).

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declares that there is not conflict of interests.

Информация об авторе
Information about the author

Трухан Дмитрий Иванович – д-р мед. наук, доц., проф. каф. поликлинической терапии и внутренних болезней, ФГБОУ ВО ОмГМУ. E-mail: dmitry_trukhan@mail.ru; 
ORCID: 0000-0002-1597-1876
Dmitry I. Trukhan – Dr. Sci. (Med.), Prof., Omsk State Medical University. E-mail: dmitry_trukhan@mail.ru; 
ORCID: 0000-0002-1597-1876
Поступила в редакцию: 30.11.2023
Поступила после рецензирования: 11.12.2023
Принята к публикации: 21.12.2023

Received: 30.11.2023
Revised: 11.12.2023
Accepted: 21.12.2023