Клинический разбор в общей медицине №3 2024

Review

Drug safety: focus on long-term therapy with proton pump inhibitors. Possible cardiovascular risk and rare side effects

Dmitry I. Trukhan

Omsk State Medical University, Omsk, Russia
dmitry_trukhan@mail.ru

Abstract
Proton pump inhibitors are the most effective drugs for the treatment of acid-related diseases. In recent decades, the use of PPIs has increased exponentially. For a long time, PPIs were considered completely safe drugs for both short-term and long-term use. However, modern clinical guidelines note that when prescribing PPIs in large doses for a long period, the possibility of side effects should be taken into account. There are no reviews in the domestic literature on the safety of PPIs during long-term use. In this regard, a search was conducted in the PubMed and Scopus information databases for publications on the safety of PPI use, including sources up to November 15, 2023, which showed that long-term use of PPIs is associated with the possible development of numerous side effects. The first publications examined the likely side effects of long-term use of PPIs: the development of infections, increased risk of fractures and kidney pathology, and possible side effects: the risk of cancer and electrolyte disturbances. This review examines the possible cardiovascular risk of long-term PPI use and a number of rare side effects, many of which have been described in recent years. The key to mitigating side effects is judicious use of PPIs at the lowest effective dose and as quickly as possible. If there are clear indications for long-term PPI use, monitoring should be carried out to identify side effects.
Keywords: proton pump inhibitors, drug safety, side effects, cardiovascular risk, adverse cardiovascular events, myocardial infarction, stroke, dementia, erectile dysfunction, diabetes mellitus, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease.
For citation: Trukhan D.I. Drug safety: focus on long-term therapy with proton pump inhibitors. Possible cardiovascular risk and rare side effects. Clinical review for general practice. 2024; 5 (3): 111–118. (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2023.5.3.00380

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются наиболее эффективными препаратами для лечения кислотозависимых заболеваний [1, 2]. В последние десятилетия использование ИПП растет в геометрической прогрессии [3].
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают ведущее место в структуре неинфекционной патологии взрослых, являются основной причиной преждевременной смерти и ранней инвалидизации в большинстве экономически развитых стран [4, 5]. 
В отечественной литературе обзоры, посвященные вопросам безопасности ИПП при длительном применении, отсутствуют. В этой связи проведен поиск в информационных базах PubMed и Scopus публикаций, посвященных безопасности применения ИПП, включавший источники до 15.11.2023, показавший, что длительное применение ИПП связано с возможным развитием многочисленных побочных эффектов. В первых публикациях были рассмотрены вероятные побочные эффекты при долгосрочном применении ИПП: развитие инфекций, повышенный риск переломов и патология почек [6] и возможные побочные эффекты: риск онкологических заболеваний и электролитные нарушения [7]. Рассмотрим теперь сердечно-сосудистый риск и ряд редких побочных эффектов, связанных с долгосрочной терапией ИПП.

Кардиоваскулярный риск

Повышенный риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, связанный с ИПП, может быть связан с рядом механизмов, включая повышение уровня асимметричного диметиларгинина в плазме (АДМА), вызывающего ингибирование выработки оксида азота в сосудах за счет ингибирования фермента синтазы оксида азота, эндотелиальную дисфункцию, гипомагниемию и гипокальциемию, снижение уровней витамина С и витамина В12 [8, 9].
В исследовании ученых из США у пользователей ИПП [10] чаще отмечалась гипомагниемия и в среднем за 5 лет наблюдения произошло 684 случая ССЗ. 
У пользователей ИПП был более высокий риск ССЗ (отношение рисков – ОР 1,31, 95% доверительный интервал – ДИ 1,10–1,57), чем у тех, кто не употреблял ИПП. 
По данным метаанализа 17 рандомизированных контролируемых клинических исследований (РККИ) (n=7540) у пациентов, принимавших ИПП при гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) [11], риск серьезных сердечно-сосудистых событий был на 70% выше (ОР 1,70, 95% ДИ 1,13–2,56, p=0,01). Кроме того, более высокий риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий отмечен в подгруппе омепразола (ОР 3,17, 95% ДИ 1,43–7,03, p=004) и в подгруппе длительного лечения ИПП (ОР 2,33, 95% ДИ 1,33–4,08, p=0,003).
В метаанализе 11 исследований (29 235 пациентов, принимавших ИПП в сравнении с 55 494 пациентами, не принимавшими ИПП) [12], риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) (ОШ 1,37; 95% ДИ 1,23–1,53, p<0,00001), инфаркта миокарда – ИМ (ОШ 1,41; 95% ДИ 1,26–1,57, p<0,00001), тромбоза стента (ОШ 1,38; 95% ДИ 1,13–1,70, p=0,002) и реваскуляризации целевых сосудов (ОШ 1,28; 95% ДИ 1,01–1,61, p=0,04) повышался у принимавших ИПП.
Метаанализ 7 обсервационных исследований [13] также выявил связь между применением ИПП и повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ОР 1,25, 95% ДИ 1,11–1,42, p<0,001). Другой метаанализ 15 РККИ (50 366 пациентов) показал [14], что у пациентов, не принимавших ИПП, был значительно меньший риск MACE (ОР 0,82, 95% ДИ 0,77–0,88), рецидива ИМ (ОР 0,72, 95% ДИ 0,57–0,90) тромбоза стента (ОР 0,71, 95% ДИ 0,56–0,92), реваскуляризации целевого сосуда (ОР 0,77, 95% ДИ 0,63–0,93) и инсульта (ОР 0,72, 95 % ДИ 0,67–0,76).

Инфаркт миокарда

Американские ученые предполагают [15], что повышенный уровень АДМА, вызванный применением ИПП, увеличивает риск ИМ за счет блокирования фермента диметиларгининдимериламиногидролазы (ДДАГ). Синтаза оксида азота блокируется АДМА, что приводит к снижению продукции NO, усилению сокращения сосудов и снижению расслабления сосудов [15].
По данным британского исследования «случай–контроль» [16], у пациентов в возрасте от 25 до 65 лет, начавших лечение ИПП, наблюдался повышенный риск инфаркта миокарда (скорректированное отношение шансов – ОШ 2,8; 95% ДИ 2,6–3,0). В гнездовом исследовании «случай–контроль», проведенном в Тайване, приняли участие 27 624 пациента [17]. Было показано, что длительное применение ИПП или высоких доз ИПП повышало риск впервые возникшего острого ИМ у пациентов (ОШ 1,56; 95% ДИ 1,45–1,69), у которых в анамнезе не было ишемической болезни сердца. Исследователи отметили, что повышают риск ИМ все принимаемые ИПП (омепразол, эзомепразол, пантопразол, лансопразол и рабепразол).

Инсульт

Использование ИПП повышает риск инсульта за счет повышения уровня АДМА в плазме и снижения уровня NO [18]. Ученые из Южной Кореи провели многомерный регрессионный анализ Кокса, который показал связь длительного использования ИПП с развитием заболеваний мелких сосудов головного мозга и глубокой гиперинтенсивности белого вещества, что может быть причиной развития инсульта или снижения когнитивных функций [19].
По данным ретроспективного датского общенационального когортного исследования, в котором приняли участие 214 998 человек [20], риск впервые возникшего ишемического инсульта (ОР 1,13; 95% ДИ 1,08–1,19) и ИМ (ОР 1,31, ДИ 1,23–1,39) был повышен у пациентов, принимавших ИПП. Высокие дозы ИПП были связаны с увеличением частоты ишемического инсульта (ОР 1,31, ДИ 1,21–1,42) и ИМ (ОР 1,43, ДИ 1,30–1,57). Применение H2-гистаминоблокаторов не было значимо связано с ишемическим инсультом (ОР 1,02, ДИ 0,84–1,24) или ИМ (ОР 1,15, ДИ 0,92–1,43). Длительный прием ИПП, по сравнению с теми, кто их не принимал, на 29% (ДИ 5–59%) повышал риск ишемического инсульта и на 36% (ДИ 7–73%) риск ИМ в течение 6 мес.
В ретроспективном общенациональном когортном исследовании [21], проведенном на Тайване (198 148 курсов лечения ИПП и контрольные периоды без использования ИПП), было обнаружено, что использование ИПП положительно связано с повышенным риском госпитализации по поводу ишемического инсульта (ОР 1,36 95% ДИ 1,14–1,620, p=0,001). В ходе гнездового анализа «случай–контроль» было выявлено 15 378 пациентов, госпитализированных по поводу ишемического инсульта, и их сравнили с 15 378 соответствующими контрольными группами. Была выявлена связь между применением ИПП и повышенным цереброваскулярным риском, а скорректированные отношения шансов для применения ИПП составили 1,77 (95% ДИ 1,45–2,18, p<0,001) в течение 30 дней, 1,65 (95% ДИ 1,31–2,08, p<0,001) между 31 и 90 днями и 1,28 (95% ДИ 1,03–1,59, p=0,025) между 91 и 180 днями до начала первого ишемического инсульта.
Проспективный анализ участников из Британского биобанка (492 479) показал [22], что регулярное использование ИПП было связано с увеличением риска инсульта на 16% по сравнению с теми, кто не принимал ИПП (ОР 1,16, 95% ДИ 1,06–1,27).
Согласно метаанализу 14 обсервационных исследований (13 когортных исследований и 1 исследование «случай–контроль») [23] у пациентов, принимавших ИПП, наблюдался более высокий риск инсульта (ОШ 1,22, 95% ДИ 1,08–1,36), ИМ (ОШ 1,23, 95% ДИ 1,14–1,32), сердечно-сосудистой смерти (ОШ 1,83, 95% ДИ 1,69–1,98) и серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ОШ 1,22, 95% ДИ 1,05–1,40).
Однако ряд метаанализов и обзоров не выявил повышения кардиоваскулярного риска при приеме пациентами ИПП [24–28].

Деменция

Сведения о риске развития деменции также неоднозначны. Несколько доклинических отчетов показывают, что ИПП могут повышать уровни β-амилоидного пептида (Аβ), взаимодействовать с тау-белком и влиять на микроокружение нейронов посредством нескольких механизмов [29]. 
В немецком проспективном когортном исследовании [30] проанализированы данные 73 679 участников в возрасте 75 лет и старше, не страдавших деменцией на исходном уровне. Пациенты, регулярно получавшие лечение ИПП (n=2950; средний возраст 83,8 года; 77,9% женщины), имели значительно повышенный риск развития деменции (ОР 1,44, 95% ДИ 1,36–1,52; p<0,001) по сравнению с пациентами, не получавшими лечение ИПП (n=70 729; средний возраст 83,0 года; 73,6% женщины).
В метаанализ китайских ученых было включено 6 исследований [31], в которых приняли участие в общей сложности 166 146 человек. Общий результат продемонстрировал значительное увеличение риска деменции при использовании ИПП (ОР 1,29, 95% ДИ 1,12–1,49). При анализе подгрупп обнаружена значительная связь между применением ИПП и риском деменции в Европе (ОР 1,46, 95% ДИ 1,23–1,73) и среди участников в возрасте ≥ 65 лет (ОР 1,39, 95% ДИ 1,17–1,65). Для периода наблюдения за фактором ≥ 5 лет объединенный ОР составил 1,28 (95% ДИ 1,12–1,46), демонстрируя 1,28-кратное увеличение риска деменции среди пользователей ИПП. 
В систематическом обзоре и метаанализе 9 обсервационных исследований с 204 108 случаями деменции [32] отмечено повышение риска развития деменции (ОР 1,16, 95% ДИ 1,00–1,35) между применением/неприменением ИПП. 
Китайские ученые на основе проспективного анализа [33] данных британского биобанка в 501 002 человека (женщины 54,4%, в возрасте от 40 до 70 лет), у которых не было деменции на исходном уровне, сравнили показатели заболеваемости деменцией всех причин, болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией между принимавшими/не принимавшими ИПП (медиана продолжительности наблюдения 9,0 лет). Частота случаев деменции всех причин среди пользователей ИПП составила 1,06 событий на 1 тыс. человеко-лет по сравнению с 0,51 событий на 1 тыс. человеко-лет среди тех, кто не употреблял ИПП. После корректировки на несколько факторов и показаний, ОР у пользователей ИПП составил 1,20 (95% ДИ 1,07–1,35) для случаев деменции по любой причине, 1,23 (95% ДИ 1,02–1,49) для болезни Альцгеймера и 1,32 (95% ДИ 1,05–1,67) для сосудистой деменции. 
Датские ученые провели оценку связи между совокупным использованием ИПП и деменцией в разном возрасте в общенациональной датской когорте из 1 983 785 человек в возрасте от 60 до 75 лет в период с 2000 по 2018 г. [34]. За время наблюдения было зарегистрировано 99 384 случая деменции по всем причинам. Коэффициент заболеваемости деменцией у пациентов, когда-либо принимавших ИПП, по сравнению с никогда не принимавшими ИПП, составил 1,36 (95% ДИ 1,29–1,43) для возраста от 60 до 69 лет на момент постановки диагноза, 1,12 (1,09–1,15) – для возраста от 70 до 79 лет, 1,06 (1,03–1,09) – для 80–89 лет и 1,03 (0,91–1,17) для 90+ лет. 
Португальские ученые выявили 393 статьи, в которых рассматривалась связь приема ИПП и развития деменции, из которых 28 были включены в обзор, из них 8 систематических обзоров, 1 клиническое исследование, 15 обсервационных исследований, 3 исследования типа «случай–контроль» и 1 перекрестное обсервационное исследование. Авторы отметили, что большинство исследований, классифицированных с самым высоким уровнем доказательности, не выявили статистически значимой связи между применением ИПП и развитием когнитивных нарушений или деменции [35]. Также не выявлено значимой связи между применением ИПП и деменцией и в ряде метаанализов [36–38].

Эректильная дисфункция

ИПП могут способствовать нарушению выработки оксида азота и эндотелиальной дисфункции [39], поэтому их следует рассматривать как потенциальную причину эректильной дисфункции у здоровых молодых пациентов и как причину или фактор, способствующий эректильной дисфункции у пожилых пациентов, у которых эректильная дисфункция часто связана с возрастом или сопутствующими заболеваниями [39]. Обсуждается связь ИПП с гиперпролактинемией, которая может привести к множеству сексуальных и репродуктивных проблем [40].
Шведские ученые провели подробный фармакодинамический анализ [41], объединив исследования in silico и in vitro, чтобы определить нецелевой эффект одного из наиболее часто используемых ИПП, эзомепразола, на ключевой фермент биосинтеза ацетилхолина человека – холин-ацетилтрансфераза, который является ключевым ферментом холинергической системы сперматозоидов, регулирующей подвижность, концентрацию и качество сперматозоидов. Эзомепразол существенно снижал как общее количество подвижных сперматозоидов (на 36%, p<0,001; и на 21% p<0,0001, при 10 и 100 нМ соответственно), так и общее количество сперматозоидов с прогрессивной подвижностью (на 42%, p<0,0016 и на 26%, p<0,0001 соответственно) через 60 мин по сравнению с 20-минутной инкубацией в функциональном анализе ex vivo, проведенном на 
эякулированной человеческой сперме. 
В пакистанское исследование [42] были включены пациенты мужского пола, которые регулярно принимали ИПП в течение ≥3 мес. Среди 65 включенных участников пациенты с жалобами сексуального характера имели значительные различия в средних уровнях сыворотки пролактина (p<0,001), глобулинов, связывающих половые гормоны (p=0,043), общего тестостерона (p<0,001) и прогестерона (p=0,001) по сравнению с другими пациентами без сексуальных жалоб. Выявлены статистически значимые корреляции сывороточных уровней глобулинов, связывающих половые гормоны (p=0,003), общего тестостерона (p=0,008) и прогестерона (p<0,001) с уровнем сывороточного пролактина. Аналогично, статистически значимые различия наблюдались в отношении снижения либидо (p=0,001), эректильной дисфункции (p=0,001) и снижения массы спермы (p<0,001) между нормальными и гиперпролактинемическими потребителями ИПП. Авторы считают, что длительное применение ИПП может вызывать нарушения гормональной системы с последующими сексуальными осложнениями.

Сахарный диабет

Группой ученых из США и Китая был проведен проспективный анализ трех крупных проспективных когортных исследований, включивших 204 689 участников, не страдающих диабетом. В ходе исследования установлено, что риск развития сахарного диабета (СД) 2-го типа увеличивался с увеличением продолжительности приема ИПП. Полностью скорректированные относительные риски (ОР) составили 1,05 (95% ДИ от 0,93 до 1,19) для участников, которые использовали ИПП в течение до двух лет, и 1,26 (95% ДИ от 1,18 до 1,35) – для участников, которые использовали ИПП в течение более двух лет по сравнению с лицами, не принимавшими ИПП [43].
Итальянские ученые провели исследование «случай–контроль» среди 777 420 пациентов, впервые получавших ИПП в период с 2010 по 2015 г. в Ломбардии, Италия [44]. В общей сложности 50 535 человек с диагнозом СД до 2020 г. были сопоставлены с равным количеством контрольной группы, случайно выбранной из членов когорты в соответствии с возрастом, полом и клиническим статусом. По сравнению с пациентами, принимавшими ИПП менее 8 нед, у пациентов, которые принимали ИПП в течение от 8 нед до 6 мес, от 6 мес и до 2 лет и более 2 лет, наблюдались более высокие шансы развития СД: 19% (95% ДИ 15–24), 43% (95% ДИ 38–49) и 56% (95% ДИ 49–64) соответственно. Анализ чувствительности показал, что связь была последовательной и устойчивой.
В метаанализ китайских ученых вошли 9 исследований с общим числом участников 867 185 человек [45]. Результаты показали, что применение ИПП увеличивает риск развития СД (ОШ 1,23, 95% ДИ 1,05–1,43). Анализ чувствительности также подтвердил стабильность результатов.
В роттердамском исследовании [46] в проспективную популяционную группу из 14 926 человек в возрасте 45 лет и старше был включен в общей сложности 9531 человек, не имевший СД 2-го типа на исходном уровне. 
Авторы установили, что текущее использование ИПП было связано с повышенным риском возникновения СД (ОР 1,69, 95% ДИ 1,36–2,10). Эффект зависел от дозы, причем самый высокий риск (ОР 1,88, 95% ДИ 1,29–2,75) наблюдался у лиц, принимавших более одной определенной суточной дозы.

Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких

Несколько исследований, результаты которых опубликованы в текущем десятилетии, предполагают наличие связи приема ИПП с развитием бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
В общенациональном исследовании «случай–контроль», проведенном в Тайване [47], пациенты, которые использовали ИПП и у которых впервые возникла БА (n=20 344), были отнесены к когорте случаев и сопоставлены в соотношении 1:1 с контрольной группой, у которой впоследствии БА не развилась. Установлена значительная и дозозависимая связь между применением ИПП и риском развития БА. Скорректированные ОШ составили 1,24 (95% ДИ 1,15–1,33), 1,39 (95% ДИ, 1,28–1,50) и 1,61 (95% ДИ, 1,43–1,81) для мужчин, получивших 31–120 кумулятивные суточные дозы, 120–365 и >365 суточных доз соответственно по сравнению с теми, кто не принимал ИПП. Мужчины подвергались более высокому риску развития БА при длительном использовании ИПП по сравнению с женщинами. Стратифицированный анализ, основанный на конкретном препарате ИПП, показал, что воздействие лансопразола, пантопразола, омепразола и эзомепразола было связано с последующим риском развития БА. Эта связь оставалась постоянной для разных возрастных групп, полов, демографических факторов, показаний к использованию ИПП, показателей индекса коморбидности Чарльсона и других атопических заболеваний. 
В рамках общенационального когортного исследования были собраны данные реестров в Швеции с 1 января 2007 г. по 31 декабря 2016 г. Дети и подростки 17 лет и младше были сопоставлены по возрасту и баллу склонности к 80 870 парам тех, кто принимал ИПП и тех, кто не принимал [48]. Среди 80 870 пар (63% девочек; средний возраст 12,9 года) у тех, кто принимал ИПП, наблюдался более высокий уровень заболеваемости БА (21,8 событий на 1 тыс. человеко-лет) по сравнению с теми, кто не принимал (14,0 событий на 1 тыс. человеко-лет) с ОР 1,57 (95% ДИ 1,49–1,64). Риск БА был значительно повышен во всех возрастных группах. ОР для отдельных ИПП составил 1,64 (95% ДИ 1,50–1,79) для эзомепразола, 1,49 (95% ДИ 1,25–1,78) для лансопразола, 1,43 (95% ДИ 1,35–1,51) для омепразола и 2,33 (95% ДИ 1,30–4,18) для пантопразола. При анализе времени начала БА после начала приема ИПП ОР составил 1,62 (95% ДИ 1,42–1,85) в течение 0–90 дней, 1,73 (95% ДИ 1,52–1,98) в течение 91–180 дней и 1,53 (95% ДИ 1,52–1,98) в течение 91–180 дней (95% ДИ 1,45–1,62) в течение 181 дня до конца наблюдения. Связь была последовательной во всех анализах чувствительности, включая сопоставление оценок склонности высокого измерения (ОР 1,48; 95% ДИ 1,41–1,55).
Ученые из Австралии указывают на наличие связи между ГЭРБ и ХОБЛ, которая была подтверждена применением подхода, основанного на симметрии последовательностей, который продемонстрировал, что начало лечения ИПП потенциально связано с прогрессированием или обострением ХОБЛ [49]. Начало приема омепразола было связано с повышением риска начала ХОБЛ на 29% (ОШ 1,29, 95% ДИ 1,22–1,36). Начало применения эзомепразола, рабепразола, пантопразола или лансопразола было связано с увеличением риска на 25%, 15%, 8% и 8% соответственно.
Для выяснения причинно-следственных механизмов связи ИПП с брохообструктивными заболеваниями необходимы дополнительные проспективные исследования.
Дерматологические побочные реакции ИПП многочисленны и разнообразны [50]. К редким кожным побочным реакциям относится синдром бабуина (SDRIFE-синдром – симметричная интертригинальная и изгибная экзантема, связанная с лекарственными средствами) [51]. Описано развитие SDRIFE-синдрома в результате применения омепразола [52], пантопразола [53], итальянские дерматологи опубликовали 3 случая развития SDRIFE после применения ИПП [54].
К редким побочным эффектам эзомепразола, который в настоящее время является наиболее широко назначаемым ИПП [55], относятся галакторея [55], рабдомиолиз [56–58], агранулоцитоз [59], DRESS синдром [60–62], лекарственно-индуцированная красная волчанка [63–65]. Все упомянутые побочные эффекты (за исключением агранулоцитоза) отсутствуют в разделе «побочное действие» описания активного вещества эзомепразол в справочнике Видаль*.
К наиболее распространенным побочным эффектам ИПП относятся гастроэнтерологические (диарея, запор, боль в животе, тошнота, рвота, метеоризм) и головная боль [66]. В дифференциальной диагностике одним из основополагающих является тезис Роберта Хэгллина о том, что «частые болезни встречаются часто, а редкие – редко», экстраполируя его на побочные эффекты, можно сказать, что частые побочные эффекты встречаются часто, а редкие – редко. Однако, в отдельном конкретном случае, теория вероятности не имеет никакого значения. Является ли побочный эффект редким или распространенным, не меняет шансов у одного конкретного пациента. 

Обсуждение

Из текущего обзора, а также предшествующих публикаций, посвященным вероятным [6] и возможным [7] побочным эффектам ИПП видно, что длительное применение ИПП может сопровождаться развитием разнообразных побочных эффектов. 
Следует помнить, что важными составляющими рациональной фармакотерапии являются мультиморбидность/коморбидность и лекарственная безопасность [67, 68]. К базисным причинам мультиморбидности/ коморбидности относится непосредственно связанная с вопросами лекарственной безопасности причина – «болезнь как осложнение лекарственной терапии другой болезни» [68, 69].
Анализ назначений ИПП в Европе [70] и США [3] показал, что примерно половина рецептов на ИПП оказались с несоответствующими показаниями. Основными причинами неправильного применения ИПП являются профилактика гастродуоденальных язв у пациентов без факторов риска, профилактика стрессовых язв у пациентов, не госпитализированных в отделения интенсивной терапии, сопровождение монотерапии глюкокортикостероидами и антитромбоцитарная/антикоагулянтная терапия у пациентов без риска повреждение желудка, излишнее лечение функциональной диспепсии [71]. В условиях стационара, а также в амбулаторной практике преобладает значительное чрезмерное и неправильное использование ИПП [72–74]. Наиболее важными последствиями излишнего назначения ИПП являются увеличение медицинских расходов и риск долгосрочных побочных эффектов [74]. 
Четких определений долгосрочной терапии ИПП нет. В клиническом контексте использование ИПП в течение более 8 нед может быть разумным определением длительного применения у пациентов с симптомами ГЭРБ и более 4 нед у пациентов с функциональной диспепсией или язвенной болезнью [75].
В канадских рекомендациях предлагается отменить назначение ИПП (снижение дозы, прекращение или использование дозировки «по требованию») у взрослых, которые завершили как минимум 4 нед лечения ИПП по поводу ГЭРБ или эзофагита легкой/средней степени тяжести, при отсутствии клинической симптоматики [76]. 
Рекомендации не распространяются на пациентов, у кого есть или были пищевод Барретта, эрозивный эзофагит C/D, документально подтвержденные кровоточащие язвы желудочно-кишечного тракта в анамнезе [76]. Следовательно, таких пациентов следует контролировать на предмет побочных эффектов, связанных с использованием долгосрочной терапии ИПП. Риск побочных эффектов, связанных с применением ИПП, выше у пациентов пожилого возраста, при наличии коморбидных заболеваний, сопутствующего приема лекарственных препаратов [77].
Приведем ключевые положения из рекомендаций экспертов Американской гастроэнтерологической ассоциации (AGA, 2022), посвященных вопросу отмены ИПП: 1) следует ограничить ненадлежащее использование ИПП, такое как чрезмерное употребление, неправильное применение, высокие дозы ИПП без четких показаний и назначение препаратов не по назначению; 2) ИПП всегда следует применять в течение как можно более короткой продолжительности и в минимальной эффективной дозе для купирования симптомов легкой и средней степени тяжести; 3) пациентам с четкими показаниями следует продолжать длительное применение ИПП под регулярным контролем; 4) большинству пациентов с показаниями к хроническому использованию ИПП, которые принимают дозу 2 раза в день, следует рассмотреть возможность перехода на ИПП один раз в день [78]. 
Следует отметить, что в сравнительных исследованиях отмечается, что риск побочных эффектов при использовании Н2-гистаминоблокаторов существенно ниже или отсутствует [20, 79–91].

Заключение

Ключом к смягчению побочных эффектов является рациональное применение ИПП в минимально эффективной дозе и в кратчайшие сроки. При наличии четких показаний к длительному назначению ИПП следует проводить мониторинг, направленный на выявление побочных эффектов.

Статья о вероятных побочных эффектах долгосрочной терапии ингибиторами протонной помпы была опубликована в №1, 2024, статья о возможных побочных эффектах – в №2, 2024.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declares that there is not conflict of interests.

Информация об авторе
Information about the author

Трухан Дмитрий Иванович – д-р мед. наук, доц., проф. каф. поликлинической терапии и внутренних болезней, ФГБОУ ВО ОмГМУ. E-mail: dmitry_trukhan@mail.ru; 
ORCID: 0000-0002-1597-1876
Dmitry I. Trukhan – Dr. Sci. (Med.), Prof., Omsk State Medical University. E-mail: dmitry_trukhan@mail.ru; 
ORCID: 0000-0002-1597-1876

Поступила в редакцию: 30.11.2023
Поступила после рецензирования: 15.12.2023
Принята к публикации: 21.12.2023

Received: 30.11.2023
Revised: 15.12.2023
Accepted: 21.12.2023